V tomto souhrnném sdělení jsou uvedeny starší i nové definice akutní exacerbace CHOPN, diagnostické postupy a léčebné možnosti akutních exacerbací (AE). Podrobně jsou popsány výsledky klinických studií posuzující efektivitu a indikaci léků pro nemocné s AE, popsány jsou i možnosti nefarmakologické prevence AE. V článku nalezne čtenář výběr z doporučení španělských autorů, z doporučení NICE a zevrubně jsou popsána poslední doporučení American College of Chest Physicians a Canadian Thoracic Society.
Klíčová slova
akutní exacerbace CHOPN • prevence • léčba
Podle současně platného doporučení pro diagnostiku a léčbu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) v České republice je exacerbace CHOPN akutní událost charakterizovaná zhoršením obtíží nemocného, které přesahuje denní kolísání a vede ke změně léčby. Výhodou této definice je její stručnost, nicméně v současnosti, kdy stanovení počtu exacerbací má pro zařazení nemocného do kategorií A až D velký význam, může její „volnější“ výklad vést k nad- či podhodnocení jejich počtu. Je tedy na místě se zamyslet, jak definují akutní exacerbace (AE) jiní autoři v různých částech světa i jak se vyvíjejí doporučení pro jejich prevenci, diagnostiku i léčbu.
CHOPN si kvůli svému rozšíření ve světě (prevalence ve světě se udává od 6 % do 15 %) i zdravotním důsledkům a ekonomické zátěži získává stále větší pozornost. V současnosti se udává, že je 3. nejčastější příčinou úmrtí v USA a 4. nejčastější v Kanadě.(1) Podle Nathaniela Marchettiho a spol.(2) lze celosvětově odhadovat, že cca 10 % lidí starších 40 let má CHOPN stadium 2 nebo horší (FEV1/FVC < 0,7, FEV1 < 80 % náležitých hodnot, n. h.) a až 25 % může mít CHOPN stadium 1 (FEV1 ? 80 % n. h., FEV1/ FVC < 0,7) podle Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Dalším známým faktorem je poddiagnostikování CHOPN. Lze předpokládat, že 60–85 % nemocných s CHOPN (nejčastěji mírné či střední intenzity) není diagnostikováno. Kromě kouření se na vzniku této nemoci podílí i expozice kouři ze spalování biomasy, pasivní kouření, znečištění ovzduší a pracovní expozice parám a prachu. CHOPN je v současnosti 4. nejčastější příčinou úmrtí na celém světě; její mortalita stoupá, zatímco mortalita na kardiovaskulární onemocnění klesá. V České republice je pro ni jen na pneumologických pracovištích dispenzarizováno 214 978 nemocných, pro chronickou bronchitidu pak 48 775 nemocných. Na „jinou CHOPN“ zemře 2157 nemocných, na chronickou bronchitidu 174 a na emfyzém 98, tedy celkem dle statistiky roku 2013 2429 osob.(3)
Definice akutní exacerbace
Klasická Anthonisenova kritéria byla publikovaná v roce 1987.(4) Podle nich za AE CHOPN lze považovat zhoršení příznaků pacienta, které je nad rámec běžné denní variability symptomů ve stabilizovaném stavu a je akutní v počátku. Nemocný udává zhoršující se dušnost, zhoršení kašle a zvýšenou produkci sputa spojenou se změnou jeho barvy. Změna těchto příznaků často vyžaduje změnu medikace.
Takto charakterizuje AE i doporučení National Institute for health and Care Excelence (NICE) z roku 2010.(5) V doporučení jsou dále uvedeny symptomy, které mají vést lékaře k odeslání nemocného v AE do nemocnice. Kromě nám dobře známých jsou pozornosti hodny i příznaky, jako jsou schopnost se o sebe doma postarat, úroveň aktivity (dobrá nebo špatná – upoutání na lůžko), zhoršení periferních edémů, snížená úroveň vědomí, zda má či nemá domácí oxygenoterapii, přičemž v minulosti zahájená DDOT je faktor přispívající k odeslání do nemocnice, stejně jako velmi rychlý nástup zhoršení stavu, komorbidity, z nichž jsou jmenovány kardiopatie a diabetes mellitus na SaO2 < 90 %, nová změna na skiagramu hrudníku, pH pod 7,35 a PaO2 pod 7 kPa.
Dále se v tomto doporučení uvádí, že diagnostika AE je založena na klinickém vyšetření (s výjimkou speciálních situací a v nemocnici při těžké AE). Při ambulantní péči není odběr sputa rutinním vyšetřením, vyšetření pulzním oxymetrem je vhodné, po přijetí do nemocnice kromě běžných vyšetření (rtg plic, EKG, Astrup aj.) je doporučeno odeslat purulentní sputum na kultivaci, stanovit hladinu teofylinů a provést hemokulturu u febrilních nemocných. Od roku 2004 NICE doporučují jako alternativu hospitalizace i domácí („hospital-at-home„) péči o nemocné s AE, event. lze doporučit i „early discharge“ (brzké propuštění) nemocného za předpokladu kvalifikované péče doma. Soudíme, že tyto způsoby péče budou i v ČR velmi potřebné v kontextu se snižováním pneumologických lůžek a přibýváním nemocných s AE CHOPN. V léčbě jsou doporučeny zvýšené dávky krátkodobých betamimetik, podané jak nebulizátorem, tak obvyklými pomůckami (hand-held inhalers). U nemocných s hyperkapnií je doporučeno, aby nebulizátor používal stlačený vzduch a ne kyslík, „hnací plyn“ by měl být indikován a zaznamenán v preskripci. Kortikosteroidy (perorální, 30 mg prednisolonu 7–14 dní) by měly být indikovány (pokud nejsou závažné kontraindikace) u všech hospitalizovaných a i u ambulantních nemocných s AE s těžkou dušností. V případě antibiotik se uvádí, že by je neměli dostat nemocní bez purulence sputa a bez změn na skiagramu hrudníku. Pokud tyto známky existují, pak je doporučeno empirické podání amoxicilinu, makrolidů nebo tetracyklinů, po obdržení výsledků kultivace sputa je ATB léčba modifikovaná. K podávání teofylinů se toto doporučení staví více rezervovaně, doporučují je pouze při nedostatečné odpovědi na bronchodilatancia. Podávání kyslíku se řídí nám dobře známým doporučením včetně nutných kontrol tenze krevních plynů po zahájení léčby. Neinvazívní ventilační podpora je vhodná, pokud hyperkapnie přetrvává i po optimální léčbě AE. V odstavci doporučení invazívní ventilační podpory (UPV) NICE doporučuje zaznamenat všechny okolnosti týkající se nemocného (jako jsou počty předchozích přijetí na JIP, potřeba DDOT, hodnoty FEV1, věk a komorbidity) proto, aby se indikace posoudila co možná nejkomplexněji. Samotný věk a hodnoty FEV1 by neměly o vhodnosti UPV rozhodovat izolovaně. Za zajímavé považujeme doporučení, aby byla všem nemocným před propuštěním provedena spirometrie. Nemocní by měli být před dimisí převedeni na optimální léčbu stabilní CHOPN. Za důležité NICE považují informování jak nemocných, tak osob o ně pečujících, včetně ambulantních lékařů, o doporučené léčbě, způsobu aplikace i o nastavení DDOT.(5) Definice AE v současně platném doporučení pro USA je „událost v přirozeném průběhu onemocnění vyznačující se zhoršením stavu pacienta, charakterizovaná zhoršením dušnosti, kašle a/nebo změnou množství a kvality sputa, které přesahuje běžné každodenní kolísání. Má obvykle akutní nástup a může vyžadovat změnu pravidelné léčby u pacientů s CHOPN“.(1) V protokolech klinických studií je AE definována obvykle jako zhoršení stavu nemocných vyžadující změnu či zintenzívnění léčby nebo jako nutnost urgentní návštěvy „pohotovosti“ či akutního přijetí do nemocnice. Někdy je AE definovaná podle změny léčby, a sice nutným nasazením antibiotik a/nebo kortikosteroidů.(6) V článku Update on the ATS Guidelines for COPD: Acute Exacerbations od Sidney S. Braman, MD, FACP, FCCP,(7) se praví, že neexistuje „univerzálně“ akceptovaná definice AE CHOPN. Ve společném doporučení Evropské respirační společnosti a Americké hrudní společnosti (8) je AE definována podle klasických Anthonisenových kritérií, tedy zhoršením dušnosti, kašle a zvýšenou produkcí změněného sputa přesahující obvyklou denní variabilitu. Tíže AE je pak hodnocena podle toho, kde se nemocný může léčit, tedy buď doma, nebo v nemocnici, nebo pro respirační insufienci na jednotce intenzívní péče. Dále se uvádí, že k léčbě AE se obvykle používají stejné léky jako k léčbě stabilní CHOPN s tím, že je na místě přidat i systémové kortikosteroidy. Během léčby musí být monitorovány krevní plyny, úroveň saturace kyslíkem by neměla klesnout pod Sa02 90 %, nutné je i sledovat CO2 a pH. V případě prohlubování acidózy, ať již pro nevhodné podání kyslíku či pro přetrvávající bronchospazmus, svalovou slabost, dynamickou hyperinflaci, retenci sekretu či plicní infekci, je třeba včas zvažovat neinvazívní či invazívní ventilační podporu.
Podle posledního doporučení GOLD(9) je AE CHOPN akutní příhoda charakterizovaná zhoršením respiračních symptomů nemocného, které přesahuje obvyklou denní variabilitu a vede ke změně léčby.
V aktualizovaném španělském doporučení pro CHOPN(10) autorů pod vedením Marca Miravitllese lze najít velmi zajímavé, nové pohledy na AE CHOPN. Jednak hodnotí jejich význam pro průběh CHOPN a náklady na zdravotní péči, jednak navrhují novou klasifikaci tíže AE a hodnotí přínos léčby antibiotiky a kortikosteroidy. Z výsledků mnoha studii je zřejmé, že vyšší počet AE zhoršuje kvalitu života, zvyšuje náklady na léčbu, akceleruje progresi nemoci a zvyšuje riziko úmrtí. Podle výsledků studie(11) se asi tři měsíce po ukončení hospitalizace pro těžkou AE dostavuje „peak“ mortality s následným poklesem rizika úmrtí. Autoři pozorovali, že riziko úmrtí prudce narůstá v případě opakovaných hospitalizací v krátké době, zejména pokud je odstup od další těžké exacerbace jen několika týdnů. Přesná příčina zvýšené mortality není známá, ale za zajímavé autoři považují, že významně kolísá mezi jednotlivými výzkumnými centry.
Podle studie AUDIPOC,(12) ve které prošlo auditem 129 nemocnic, byla průměrná mortalita do tří měsíců po propuštění po AE 11,6 % a kolísala mezi (neuvěřitelnými) 0 až 50 %. Počet rehospitalizací byl v průměru 37 %, rovněž s velkou variabilitou mezi 0–62 %.
Ve španělském doporučení lze také nalézt nově navrženou klasifikaci tíže AE. Důvodem bylo zjištění, že všeobecně známý skórovací systém CURB-65 (confusion, urea, respiratory rate, blood pressure, age > 65) se neosvědčil při klasifikaci nemocných s AE a současně existující plicní konzolidací, viz práce Steera a spol.,(13) kteří zhodnotili skóre CURB-65 pro tyto nemocné jako „suboptiinzulínu, mal“. Proto se přiklánějí k využití nového skórovacího systému DECAF.(14) Steer a spol. tento „index“ vyvinuli na základě hodnocení pěti predikátorů mortality: dušnosti, eozinopenie, konzolidace plicního parenchymu, acidémie a fibrilace síní (Tab. 1). Dušnost pro účely DECAF byla hodnocena podle rozšířené škály Medical Research Council (MRC). V tomto hodnocení stupeň
5 odpovídá stupni 4 nám dobře známé stupnice modifikované MRC, a navíc byl tento stupeň rozdělen na 5a a 5b. Nemocní spadající do 5a jsou ještě schopni se umýt a obléci sami, kdežto nemocní ve stupni 5b nejsou při těchto činnostech soběstační. Tento index prokázal výbornou predikci mortality, daleko přesnější než jiné skórovací systémy – prediktory mortality (C statistic of 0.86; 95% CI, from 0.82 to 0.89).
V podskupině nemocných s koexistující pneumonií byl index DECAF v určení prognózy lepší než CURB 65. Tab. 2 ukazuje mortalitu během hospitalizace a do 30 dnů po propuštění podle hodnocení DECAF. Ačkoliv si tyto první výsledky vyžadují další valorizaci, autoři španělského doporučení je již nyní považují za velmi užitečnou pomůcku v predikci rizika úmrtí nemocných hospitalizovaných pro AE CHOPN.
Ve španělském doporučení pro AE jsou i nová doporučení pro léčbu AE. Nejprve uvádí výsledky Cochrane analýzy(15) hodnotící přínos antibiotik při léčbě AE. Autoři prokázali, že ATB skýtají profit nemocným s AE léčeným na jednotkách intenzívní péče. Pokud však hodnotili přínos pro ostatní nemocné (hospitalizované na standardním lůžku nebo léčené ambulantně), signifikantní efekt ve snížení mortality nebo na zkrácení léčby neprokázali. Sami však přiznávají, že soubor hodnocených nemocných byl velmi různorodý, a doporučují proto pokračovat v hledání dalších klinických symptomů a biomarkerů k určení, kdy má ATB smysl nasadit.
GesEPOC nedoporučuje paušální nasazení ATB nemocným s AE CHOPN, ale pouze těm, u nichž dojde ke změně barvy sputa (bakteriální infekce). Správnost této strategie byla potvrzena studií, ve které byl zaznamenán stejný počet léčebného selhání u nemocných vykašlávajících purulentní (ATB, 10 % selhání) a nepurulentní – mukoidní sputum (bez ATB, 9 % selhání), p = 0,51.(16) Podobně byl znovu hodnocen přínos nasazení systémových kortikosteroidů (KS). KS urychlují zlepšení symptomů, plicních funkcí a snižují počty léčebných selhání. Proto je GesEPOC doporučuje podávat rutinně u všech středně závažných AE v délce 7–10 dní. Za novinku lze považovat výsledky tzv. REDUCE study.(17) Autoři potvrdili non-inferioritu podání systémových KS po dobu pouhých pěti dnů vs. 14denní podávání ambulantně léčeným s AE v počtech léčebných selhání. Navíc mezi skupinami s kratší či delší dobou užívání KS nebyl rozdíl ani ve výskytu nové AE či úmrtí v následujících 6 měsících.
Souhrnně o problematice AE pojednává článek Nathaniela Marchettiho v CHEST.(2) Kromě výše uvedených epidemiologických dat uvádí i počet osob, které v USA na CHOPN zemřely v roce 2009 – bylo to 140 000 nemocných. Uvádí znovu již dříve publikovanou prognózu, že CHOPN bude během příštích 20 let 3. nejčastější příčinou úmrtí na světě. Nemocní s exacerbací mají dny trvající zhoršení dušnosti, kašle a zvýšenou produkci sputa. AE začínají většinou doma, jsou provázeny zvýšenou spotřebou bronchodilatačních léků, zhoršením plicních funkcí a zhoršenou kvalitou života. Při těžším průběhu se obvykle podávají systémově steroidy a/nebo ATB, někdy je nutná hospitalizace. Nemocní s těžkou formou CHOPN (III. stadium dle starší klasifikace) mají v průměru 1,34 exacerbace ročně, nemocní s velmi těžkou CHOPN (IV. stadium) mají průměrně 2 AE/rok. Tyto „průměrné hodnoty“ ale neznamenají, že neexistují nemocní téměř bez exacerbací nebo naopak nemocní s exacerbacemi opakujícími se téměř každý měsíc. Nemocní s více AE mají rychlejší „decline“ FEV1,(18) nižší kvalitu života(19) a vyšší riziko úmrtí, které roste úměrně počtu exacerbací za rok. Mortalita nemocných, kteří musí být pro AE CHOPN hospitalizováni, je do dvou let 26 % a do pěti let 55 %.(20) Cena péče o nemocné s CHOPN dle výsledků studie provedené v USA v roce 1996 byla 53,7 miliardy USD,(21) přičemž 35–84 % nákladů připadá na AE CHOPN. Proto v posledních letech stoupá význam prevence AE i počtu nutných hospitalizací. Existuje nespočet studií prokazujících účinnost intervencí v zabránění AE, ale jen málo z nich mělo takovou „sílu“, aby prokázaly i snížení nutných hospitalizací.
Farmakologické ovlivnění počtu AE CHOPN INHALAČNÍ KORTIKOSTEROIDY
Studium efektivity inhalačních kortikosteroidů (ICS) bylo zdůvodněno jejich schopností ovlivnit zánětlivou podstatu CHOPN i pozitivním příkladem jejich efektivity u nemocných s asthma bronchiale. Ačkoli velké studie, jako byly ISOLDE a TORCH,(22, 23) neprokázaly schopnost zabránit declinu plicních funkcí či významně snížit úmrtnost, postupně přibývaly informace o jejich schopnosti snížit počet AE CHOPN. Některé studie potvrdily, že ICS snížily počty AE CHOPN, avšak neovlivinily počet hospitalizací (ISOLDE).(22) Výsledky jiných studií nebyly reprezentativní, neboť v nich byli zařazeni i nemocní s lehkou CHOPN (FEV1 ? 90 %), tedy nemocní s nízkým rizikem AE.(24) Ve studii TRISTAN(25) byl posuzován efekt ICS a dlouhodobě působících beta-mimetik (LABA). Ač to nebyl primární cíl, v závěru autoři uvádějí, že došlo ke snížení AE při užívání ICS vs. placebo o 19 % (p = 0,0033), avšak bez ovlivnění počtu hospitalizací. Již dříve Calverley prokázal,(26) že ICS neprodloužily čas do první AE, ani jejich celkový počet, ale pouze snížily počty AE s nutnou léčbou systémovými kortikoidy. V této studii byly porovnávány monokomponenty ICS a LABA vs. jejich fixní kombinace a vs. placebo. Ze studie v jejím průběhu vystoupilo 38 % účastníků. Szafranski(27) podobně neprokázal schopnost ICS snížit celkové počty AE vs. placebo, ICS však snížily počty AE s nutnou systémovou kortikoterapií. I tuto studii opustilo předčasně hodně nemocných, 34 %. Naopak v rozsáhlé studii TORCH ICS vs. placebo snížily ICS počty středně těžkých a těžkých exacerbací, ale neovlivnily počty nutných hospitalizací.(23) Pouze v jedné studii byli zařazeni i nemocní, kteří již dříve užívali ICS,(26) a studie tedy spíše posuzovala, jaký efekt přinese jejich vysazení. Navíc nikdy nebyly provedeny studie, ve kterých by se ICS (nebo placebo) přidaly k zavedené léčbě s LABA či s dlouhodobě účinnými anticholinergiky (LAMA) u nemocných s těžkými formami CHOPN, jež by nejlépe objasnily skutečný efekt ICS ve snížení AE CHOPN.
Závěrem Marchetti(2) shrnuje, že z dosavadních výsledků studií lze soudit, že ICS nesníží počty hospitalizací, mohou však snížit počty AE s nutnou systémovou kortikoterapií a jsou účinnější u osob s nižší FEV1. Nicméně vzhledem k mnohým kontroverzním metodikám studií trvají otázky, do jaké míry jsou skutečně AE při léčbě ICS redukovány.(28)
DLOUHODOBĚ ÚČINNÁ BETAMIMETIKA (LABA)
Calverley a spol.(26) i Szafranski a spol.(27) prokázali, že formoterol vs. placebo nezkracuje čas do první exacerbace ani celkový počet AE CHOPN (event. těžkých AE CHOPN) nebo počet AE léčených systémovými kortikoidy.
Naopak ve studii TRISTAN(25) i ve studii TORCH(23) byla prokázána schopnost salmeterolu snížit počty AE CHOPN o 20 %, resp. o 15 % vs. placebo (p = 0,003) i snížit počty AE vyžadujících systémové kortikoidy. Studie TORCH navíc prokázala i snížení počtu nutných hospitalizací pro AE při salmeterolu vs. placebo (RR, 0,82; 95% CI, 0,69–0,96; p = 0,02).
ULTRADLOUZE PŮSOBÍCÍ LABA VS. ICS/LABA
V prosinci 2014 byly publikovány výsledky studie INSTEAD.(29) Všichni nemocní se středně těžkou CHOPN, kteří užívali minimálně tři měsíce kombinaci ICS/LABA a rok před zařazením do studie neměli AE CHOPN, byli po zařazení do studie randomizováni na pokračování léčby ICS/LABA (50 µg salmeterol, 500 µg flutikazon proprionát) nebo na léčbu ultradlouze působícím LABA (indakaterolem 150 µg). Randomizováno bylo 581 nemocných. Během 26 týdnů byla prokázána non-inferiorita indakaterolu v hodnotě through FEV1 i v užívání zachranné medikace, kvalitě života a výskytu AE. Tato studie prokázala, že nemocní se středně těžkou CHOPN bez exacerbace v uplynulém roce mohou být bezpečně převedeni z fixní kombinace ICS/LABA na léčbu ultradlouze účinným beta2-mimetikem (indakaterol), aniž by došlo ke zhoršení výše uvedených ukazatelů.
LABA V KOMBINACI S ICS
Calverley a spol.(26) prokázali, že fixní kombinace ICS (budesonid)/LABA (formoterol) prodlouží čas do první AE vs. placebo a sníží i počet AE ve srovnání jak se samotnými léky (ICS, LABA), tak v porovnání s placebem. Podobně ve studii TRISTAN(25) byla prokázana schopnost kombinace ICS (flutikazon)/LABA (salmeterol) snížit počty AE o 25 % vs. placebo (0,97/y vs. 1,30/y; p < 0,0001) a redukovat počet těžkých AE vyžadujících systémové kortikosteroidy o 39 %. Překvapivě nebyly nalezeny rozdíly v počtu nutných hospitalizací pro AE (málo studovaných subjektů?, málo AE CHOPN?). Prakticky stejné výsledky přinesla studie TORCH,(23) kde kombinace výše uvedených léků (salmeterol/flutikazon) dokázala snížit počty AE jak vs. placebo o 25 % (RR 0,75; 95% CI, 0,69–0,81; p < 0,01), tak vs. salmeterol nebo flutikazon samotný. V této tříleté studii již ale byl prokázán pozitivní efekt fixní kombinace i na počty hosptalizací pro AE – jak vs. placebo, kdy jich bylo o 17 % méně (RR, 0,83; 95% CI, 0,71–0,98; p = 0,03), tak vs. flutikazon nebo salmeterol samotný. Z těchto dat lze vyvodit, že kombinace ICS/LABA je v ovlivnění AE (i ve snížení nutných hospitalizací) lepší než monokomponenty samotné.
DLOUHODOBĚ PŮSOBÍCI ANTICHOLINERGIKA (LAMA)
O efektivitě tiotropia (TIO) na snížení počtu AE máme množství konzistentních dat z mnoha studií,(30) nicméně průkaz jeho schopnosti snížit i počty hospitalizací pro AE není jednoznačný. Například Vincken a spol.(31) prokázali snížení počtu AE i prodloužení času do první AE, ale již ne jeho efekt na snížení hospitalizací. Naopak redukci hospitalizací nutných pro AE prokázal Casaburi(32) v roční studii, vedle již dříve prokázeného efektu na snížení všech AE i oddálení jejich vzniku (5,5 % vs. 9,4 %, p < 0,05).
Niewoehner s kolegy provedl u 1829 nemocných s CHOPN studii, jejímž primárním cílem bylo zjistit schopnost tiotropia ovlivnit AE.(33) Ve srovnání s placebem tiotropium dokázalo snížit počet nemocných s AE (27,9 % vs 32,3 %; p = 0,037) a prodloužilo čas do jejího vzniku, nižší počet hospitalizací při užívání tiotropia však nedosáhl statistické významnosti (7,0 % vs. 9,4 %; p = 0,056). Pokud však byly počty AE a hospitalizací vyjádřeny jako množství/na pacienta/na jeden rok, byl rozdíl významný (Tab. 3). Největší studie prověřující efektivitu TIO vs. placebo byla i u nás dobře známá studie Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT) s 5993 nemocnými, která trvala čtyři roky.(34) Výsledky povrdily vysokou efektivitu TIO ve všech ohledech, tedy v celkovém snížení AE o 14 % (p < 0,001), v prodloužení času do první AE, ve snížení počtu AE/pacient/rok (0,73 ± 0,02 vs. 0,85 ± 0,02; p < 0,001) a i v prodloužení času do první hospitalizace a v počtu nutných hospitalizací (HR = 0,86; 95% CI, 0,78–0,95; p < 0,001). Výsledky následné analýzy studie UPLIFT svědčí pro vyšší efektivitu TIO u nemocných s méně závažnými formami CHOPN.(35)
TRIPLE TERAPIE S LABA + ICS + LAMA
Tento typ léčby je indikován obvykle u nejtěžších forem CHOPN. Ve studii(36) bylo 449 nemocných randomizováno na léčbu LAMA + LABA vs. TIO + fixní kombinace salmeterol/flutikazon. Během jednoho roku nebyl zjištěn rozdíl v počtu nemocných s alespoň jednou AE, nemocní na „triple terapii“ ale byli významně méně často hospitalizováni (p = 0,01), což by mohlo svědčit pro efektivitu této léčby ve smyslu snížení závažnosti exacerbací. V roce 2014 byly publikovány v NEJM výsledky studie WISDOM.(37) Cílem této studie bylo posoudit, jaký benefit skýtají ICS nemocným s CHOPN, kteří měli v uplynulém roce AE a jsou léčeni kombinací LABA/LAMA. Studie trvala 12 měsíců a 2485 nemocných bylo po šestitýdenní run-in periodě (všichni užívali trojkombinaci LABA – salmeterol 50 µg, LAMA – tiotropium 18 µg a ICS –flutikazon proprionát 500 µg) randomizováno na stejnou léčbu jako v run-in nebo na léčbu pouze LABA/LAMA. Hlavním výsledkem studie bylo, že vysazení ICS nevedlo k vyššímu výskytu AE. V 18. týdnu byla u nemocných bez ICS prokázána větší redukce plicních funkcí (FEV1), o 38 ml (p < 0,001),a v 52. týdnu byl rozdíl 43 ml (p = 0,001). Autoři uzavírají, že u nemocných s těžkou CHOPN, užívajících tiotropium a salmeterol, je riziko AE stejné, ať jim byl vysazen nebo ponechán ICS. Nicméně u nemocných s vysazeným ICS bylo během studie pozorováno větší snížení plicních funkcí než u nemocných na trojkombinaci LABA/LAMA/ICS.
FIXNÍ KOMBINACE LABA/LAMA VERSUS ICS/LABA
V roce 2014 byly zveřejněny výsledky studie LANTERN.(38) Jednalo se o randomizovanou studii trvající 26 týdnů, ve které bylo 744 nemocných
s CHOPN (s žádnou nebo jednou AE v uplynulém roce) randomizováno na léčbu kombinací LABA/LAMA jedenkrát denně (Ultibro Breezhaler 110/50) vs. fixní kombinace ICS/LABA dvakrát denně (Seretide 50/500). Nemocní na kombinaci LABA/ LAMA měli o 31 % méně středně těžkých a těžkých AE než na ICS/LABA a významně se jim zlepšily plicní funkce (FEV1 0,075 L, p < 0,001; AUC0-4h 0,122 L, p < 0,001)) ve srovnání s nemocnými na ICS/LABA po 26 týdnech léčby. Nežádoucí účinky v obou skupinách byly srovnatelné.
EFEKTIVITA LABA/ICS VS. MONOTERAPIE S LAMA
Ve dvouleté studii INSPIRE (Investigating New Standards for Prophylaxis in Reducing Exacerbations) bylo randomizováno 1323 nemocných s AE v anamnéze a FEV1 < 50 % n. h. buď na léčbu flutikazon/salmeterol, nebo na TIO.(39) Nebyl zjištěn rozdíl v počtu všech AE CHOPN ani v počtu nutných hospitalizací. ATB byly častěji podány nemocným na fixní kombinaci (p = 0,028), zatímco systémové steroidy dostalo více nemocných na monoterapii TIO (p = 0,039).
LAMA VS. LABA
V roční studii se 7376 nemocnými se středně těžkou a těžkou formou CHOPN s názvem „Prevention of Exacerbations with Tiotropium – COPD (POET-COPD) study“ byl porovnán efekt TIO vs. salmeterol.(30) TIO vs. salmeterol dokázalo prodloužit dobu do první AE o 42 dní (187 vs. 145 dní), p < 0,001, i snížit počet všech AE/rok (0,64/rok vs. 0,72/rok, p = 0,002). Rovněž tak bylo prokázáno snížení těžkých AE vyžadujících hospitalizace u nemocných s TIO vs. salmeterol, p < 0,001. Limitací této studie však bylo, že méně než 50 % účastníků mělo během jednoho roku AE a fakt, že cca 50 % nemocných současně užívalo ICS.
FOSFODIESTERÁZA 4 INHIBITOR – ROFLUMILAST
Tento lék s prokázaným protizánětlivým účinkem dokázal v porovnání s placebem snížit počet AE v randomizované 24týdenní studii s 1411 nemocnými o 34 %, ponejvíce se jednalo o lehké AE (28 % vs. 35 %; p = 0,01). Počet těžkých AE s nutnou hospitalizací nebo s nutným nasazením systémových steroidů nebyl tímto lékem ovlivněn. (40) K podobným výsledkům (bez rozdílu ve výskytu středně těžkých a těžkých AE) dospěli Calverley a spol., kteří randomizovali 1514 nemocných s CHOPN na placebo vs. 500 µg roflumilastu po dobu jednoho roku. Roflumilast však dokázal snížit počet AE léčených systémovými steroidy o 18 % vs. placebo, a dále dokázal snížit počty závažných AE u nemocných ve 4. stadiu CHOPN o 36 % vs. placebo (p = 0,029).(41) Další studie, ve které bylo randomizováno 3091 nemocných s CHOPN III./IV. stupně, dle starší klasifikace GOLD s bronchitickým fenotypem a častými AE v anamnéze, na léčbu roflumilastem 500 µg nebo placebem, prokázala schopnost roflumilastu redukovat počet AE o 17 % (zejména středně těžkých) během jednoho roku (p = 0,0003) a prodloužit čas do první či druhé AE. Nebylo rozdílu v počtu nutných hospitalizací.(42) Shrnutí výsledků (n = 2686) těchto dvou jednoletých studií (pooled analysis) potvrdilo schopnost roflumilastu snížit počet středně těžkých AE vs. placebo o 14,3 % (0,52 vs. 0,61; p = 0,026), ale bez ovlivnění času do první AE. Největší efekt byl pozorován u nemocných s chronickou bronchitidou bez emfyzému, s předchozími AE.(43)
MAKROLIDY A AE
Z dalších možností ovlivnit počty AE zmíním ještě slibné studie s makrolidy. Zkoušel se klaritromycin, erytromycin i azitromycin. Ve studii se 109 účastníky byli nemocní s CHOPN randomizováni na užívání 250 mg erytromycinu 2krát denně vs. placebo po dobu jednoho roku. Ve srovnání s nemocnými na placebu měli významně nižší frekvenci AE (p = 0,003). Erytromycin rovněž zkrátil dobu AE (9 [6–14] dní vs. 13 [6–24] dní) i medián doby do první AE (271 dní vs. 89 dní; p = 0,02).(44) Největší randomizovaná jednoroční studie s 1142 účastníky podobně potvrdila schopnost azitromycinu podaného 1krát denně v dávce 250 mg vs. placebo, přidané k obvyklé terapii CHOPN, snížit riziko vzniku AE (Obr.) Azitromycin vs. obvyklá léčba CHOPN prokázal schopnost prodloužit medián doby do 1. AE (266 [227–313] dní vs. 174 [143–215] dní; p < 0,001). Zajímavé je, že u nemocných užívajících azitromycin byla méně často prokázána kolonizace nazofaryngu běžnými respiračními patogeny. Nicméně pokud ke kolonizaci došlo, jednalo se u nemocných s azitromycinem častěji o rezistentní mikroby, kteří však nezpůsobili častější AE nebo pneumonie. Ve skupině s azitromycinem bylo i méně hospitalizací pro všechny příčiny (0,74 vs. 0,95 hospitalizace/ pacient) i hospitalizací pro CHOPN (0,34 vs. 0,49 hospitalizace/ pacient).(45)
Nefarmakologické intervence LUNG VOLUME REDUCTION SURGERY (LVRS)
Studie The National Emphysema Treatment Trial (NETT) prokázala, že LVRS prodlouží přežití, zlepší kvalitu života a toleranci fyzické zátěže u selektovaných nemocných s těžkou formou CHOPN.(46) Nemocní po výkonu LVRS měli rovněž méně (o 30 %) neplánovaných návštěv lékaře než nemocní léčení standardní léčbou CHOPN (0,27 vs. 0,37 pacient/rok; p = 0,0005). Efekt LVRS v prodloužení času do první AE se projevil až po uplynutí 150 dní od výkonu.
PLICNÍ REHABILITACE
Efekt plicní rehabilitace byl potvrzen randomizovanou studií s 200 účastníky rozdělenými na skupinu s šestitýdenní rehabilitací a se standardní léčbou. Během jednoho roku sledování měli nemocní s rehabilitací méně hospitalizací pro respirační obtíže (1,9 ± 1,4 vs. 1,4 ± 1,3; p = 0,044), a pokud již museli být hospitalizováni, byl jejich pobyt v nemocnici ve srovnání s kontrolní skupinouo 50 % kratší.(47) Výsledky Cochran analýzy(48) shrnují, že plicní rehabilitace zahájená ihned po skončení AE (nebo již v jejím průběhu) významně snižuje riziko rehospitalizace (OR, 0,22; 95% CI, 0,08–0,58). Existují však i studie, které efekt plicní rehabilitace na snížení počtu rehospitalizací neprokázaly.(49)
EDUKACE NEMOCNÝCH, MONITORING A „SELF MANAGEMENT“
V mnoha studiích byl prověřován i efekt výše zmíněných způsobů zlepšení péče o nemocné. Tak např. 119 nemocných s těžkou CHOPN bylo randomizováno na skupinu nemocných, která prošla edukací a častou kontrolou léčebných opatření vs. nemocní se standardní péčí. Edukace neměla přímý vliv na frekvenci AE během 12měsíčního sledování, dokázala však ve srovnání s kontrolní skupinou snížit počet nutných hospitalizací pro CHOPN o 39,8 % i počet neplánovaných návštěv lékaře o 41 %.(50) V jiné studii Casas et al.(51) randomizoval 155 pacientů do tzv. „integrovaného programu péče“ nebo na standardní péči. Integrovaná péče spočívala v důkladném vyšetření nemocných, edukaci, neomezených konzultacích specializovaných zdravotníků a vypracování individuálních léčebných plánů stabilní CHOPN i AE. U nemocných s touto „integrovanou“ péčí bylo méně hospitalizací i rehospitalizací pro AE oproti nemocným se standardní péčí (0,47 ± 2,4 vs. 1,84 ± 3,95; p = 0,03). Podobné výsledky (41% redukci hospitalizací) přinesla i studie provedená ve Veterans Affairs.(52) Tzv. disease management program spočíval v edukaci nemocných, vhodné preskripci steroidů i antibiotik, v poskytnutí léčebného plánu v písemné podobě a nepřetržité možnosti telefonních konzultací. Naopak studie provedena Fan et al. neprokázala pozitivní ovlivnění hospitalizací u nemocných s podobným speciálním programem péče. Navíc během studie umíralo více nemocných zařazených do tohoto programu než nemocných na standardní péči (HR, 3,00; 95% CI, 1,46–6,17; p = 0,003), proto musela být tato studie předčasně ukončena.(53)
Možné prostředky snížení AE CHOPN, které jsou v současnosti podrobovány výzkumu INHIBITORY 3-HYDROXY-3-METYLGLUTARYL-KOENZYM A (HMG-COA) REDUKTÁZY (STATINY)
O statinech je dobře známo jejich protizánětlivé působení i to, že snižují riziko kardiovaskulárních příhod snížením hladin tuků, a proto byly prověřovány i ve schopnosti ovlivnit AE CHOPN. Čtyři retrospektivní studie naznačily jejich schopnost snížit AE, hospitalizace pro CHOPN i mortalitu.(54) Tyto vlastnosti jsou v současnosti prověřovány prospektivní randomizovanou studií na 1200 nemocných s CHOPN organizovanou „The COPD Clinical Research Network“ s názvem STATCOPE (STATins in COPD Exacerbations).
INHIBITORY TUMOR NECROSIS FACTOR-?
Prověřuje se i možnost ovlivnění AE pomocí TNF-? antagonistů, neboť bylo prokázáno, že tento faktor hraje významnou roli i v patogenezi zánětu u pacientů s CHOPN. Výsledky randomizované studie s infliximabem neprokázaly snížení AE u osob, které jej užívaly. Výsledky však nutno brát s rezervou, neboť tato studie nesplnila předpoklady k průkazu snížení AE (underpowered), a proto je třeba vyčkat výsledků studií dalších.(55) V roce 2014 byla publikována společná doporučení American College of Chest Physicians (ACCP) a Canadian Thoracic Society (CTS) pro prevenci AE CHOPN.(1) Panel expertů (USA, Kanada) vypracoval 33 doporučení, jejichž významnost („váhu“, „nezpochybnitelnost“) ohodnotil podle dříve vypracovaného schématu, které užívá ACCP,(56) od nejsilněji doporučovaných zásad obvykle podložených randomizovanými studiemi 1A, 1B, 1C ke slaběji podloženým doporučením 2 A, 2B a nejslabším 2 C. Vzhledem k rozsahu článku vybíráme jen ta doporučení, která považujeme za skutečně nová a pro nás užitečná: 1. Vakcinaci 23polyvalentní pneumokokovou vakcínou považují za součást managementu CHOPN, přičemž není dostatek důkazů, že sama o sobě může zabránit AE (2C).
2. Vakcinaci proti chřipce doporučují 1krát ročně a považují
ji za dobrou prevenci AE (1B).
3. Léčba závislosti na tabáku je součást péče o nemocné
s CHOPN, která může omezit vznik AE (2C).
4. Nemocným s těžkými formami CHOPN, kteří prodělali AE před méně než čtyřmi týdny, doporučují rehabilitaci k omezení její recidivy (1C), naopak u nemocných s AE před delší dobou nepovažují plicní rehabilitaci za účinný nástroj prevence AE (2B).
5. Samotná edukace nemocných s CHOPN neprokázala preventivní schopnost na AE (2B).
6. Nemocným s častými AE v minulosti doporučují edukaci, písemný plán léčby a vyšší frekvenci kontrol u specialisty (1krát měsíčně) jako účinné opatření k prevenci AE vedoucí ke snížení hospitalizací (1C).
7. Nebyl prokázán vliv telemonitoringu na snížení počtu AE (2C). 8. U nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN užívání LABA vs. placebo prokázalo schopnost zabránit středně těžkým a těžkým AE (1B). Podobně tuto schopnost prokázaly i LAMA, jejichž doporučení však má větší „váhu“ (1A). 9. U nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN k prevenci AE preferují podání LAMA před podáním LABA s výjimkou ultradlouze působích (1C).
10. U nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN k prevenci lehkých až středně těžkých AE preferují krátkodobě působící anticholinergika (SAMA) před krátkodobě působícími beta2-mimetiky (SABA) (2C).
11. Kombinace SAMA + SABA je v prevenci AE lepší než SAMA (2B), podobně jsou LABA lepší než SAMA (2C), LAMA než SAMA (1A) a SAMA + LABA jsou v prevenci AE lepší než LABA samotná (2C).
12. U nemocných se stabilní středně těžkou až velmi těžkou CHOPN dokázala fixní kombinace ICS/LABA vs. placebo snížit počet AE (1B), stejně jako ICS/LABA vs. monoterapie LABA (1C) a ICS/LABA vs. ICS samotné (1B).
13. K prevenci AE u nemocných se stabilní CHOPN doporučují jak kombinaci LABA/LAMA, tak LAMA v monoterapii pro jejich srovnatelný účinek (1C), obdobně má srovnatelný efekt v prevenci AE ICS/LABA a LAMA.
14. U nemocných se stabilizovanou CHOPN lze použít se stejným efektem na prevenci AE trojkombinaci LAMA/ICS/LABA i monoterapii LAMA (2C).
15. U nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN s jednou či více AE v uplynulém roce (přestože měli optimální udržovací léčbu) doporučují dlouhodobé podávání makrolidů jako prevenci AE (2A). Indikující lékař musí vzít do úvahy možné kardiální komplikace (prolongaci QT intervalu), poruchy sluchu i vznik bakteriální rezistence. Autoři tohoto doporučení dále uvádějí, že není známa ani optimální dávka ani délka této léčby.
16. Nemocným s AE CHOPN léčeným ambulantně nebo při hospitalizaci doporučují podat kortikoidy (p. o. nebo i. v) jako účinnou prevenci hospitalizace pro následující AE vzniklou do 30 dnů po inciální AE (2B).
17. Nemocným se středně těžkou až těžkou CHOPN s chronickou bronchitidou a alespoň jednou AE v uplynulém roce doporučují k prevenci AE podat roflumilast (2A).
18. Pro nemocné se stabilní CHOPN lze k prevenci AE doporučit
i 2krát denně podání pomalu se uvolňujícího teofylinu (2B). 19. Pro nemocné se středně těžkou až těžkou CHOPN se dvěma a více AE v uplynulém roce doporučují jako prevenci dalších AE přidat k udržovací bronchodilatační léčbě v kombinaci s ICS N-acetylcystein (2B). Podobně u nemocných na maximální terapii lze doporučit karbocystein, naopak jako prevenci AE nedoporučují podat statiny (1B ).
Závěr
Výše uvedený soubor doporučení má za cíl poskytnout zdravotníkům starajícím se o nemocné s CHOPN ověřené informace (evidence based medicine) o prevenci a léčbě AE CHOPN. Podkladem byly farmakologické i nefarmakologické klinické studie. Článek nemá za cíl určit jednoznačně, kdy jaký lék či jaké opatření použít, ale je na čtenáři samotném, aby si s množstvím dat vytvořil vlastní názor. Je zřejmé, že mnoho otázek není zodpovězeno s konečnou platností a je na nás, abychom naše dosavadní zkušenosti a znalosti porovnávali s novinkami, jak je přinese čas.
Podpořeno projektem (MZ ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN Motol).
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem nemají střet zájmů.
Literatura
1. CRINER, GJ., BOURBEAU, J., DIEKEMPER, RL., et al. Prevention of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Chest, 2014, doi:10.1378/ chest.14-1676.
2. MARCHETTI, N., CRINER, GJ., ALBERT, RK. Preventing Acute Exacerbations and Hospital Admissions in COPD. Chest, 2013, 143, p. 1444–1454.
3. Tuberkulóza a respirační nemoci 2012. UZIS 2013 4. ANTHONISEN, NR., MANFREDA, J., WARREN, CP., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med, 1987, 106, p. 196–204.
5. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care NICE Clinical Guidelines, No. 101, National Clinical Guideline Centre (UK). London : Royal College of Physicians (UK), 2010 Jun, http://www.nice. org.uk/guidance/CG101.
6. RODRIGUEZ-ROISIN, R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest, 2000, 117, p. 398S–401S.
7. BRAMAN, S. Update on the ATS Guidelines for COPD: Acute Exacerbations. Medscape Pulmonary Medicine. 2005, 9©2005 Medscape.
8. ERS/ATS Standards for the diagnosis and management of patiens with COPD. http://www.thoracic.org/clinical/copd-guidelines/resources/copddoc.pdf.
9. VESTBO, J., HURD, SS., AGUSTÍ, AG., et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187, p. 347–365.
10. Spanish Guideline for COPD (Guía espanola de la EPOC – GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol, 2014, 50(Supl. 1), p. 1–16.
11. SUISSA, S., DELLANIELLO, S., ERNST, P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax, 2012, 67, p. 957–963.
12. POZO-RODRÍGUEZ, F., LÓPEZ-CAMPOS, JL., ÁLVAREZ-MARTÍNEZ, CJ., CASTRO-ACOSTA, A., AGÜERO, R., HUETO, J., et al; AUDIPOC Study Group. Clinical Audit of COPD patients requiring hospital admissions in Spain: AUDIPOC study. PLoS One, 2012, 7, e42156. 13. STEER, J., NORMAN, EM., AFOLABI, OA., et al. Dyspnea severity and pneumonia as predictors of in-hospital mortality and early readmission in acute exacerbation of COPD. Thorax, 2012, 67, p. 117–121.
14. STEER, J., GIBSON, J., BOURKE, SC. The DECAF score: predicting hospital mortality in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2012, 67, p. 970–976.
15. VOLLENWEIDER, DJ., JARRETT, H., STEURER-STEY, CA., et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 12, CD010257.
16. SOLER, N., ESPERATTI, M., EWIG, S., et al. Sputum purulence-guided antibiotic use in hospitalised patient with exacerbations of COPD. Eur Respir J, 2012, 40, p. 1344–1353.
17. LEUPPI, JD., SCHUETZ, P., BINGISSER, R., et al. Short-term vs Conventional Glucocorticoid Therapy in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The REDUCE Randomized Clinical Trial. JAMA, 2013, 309, p. 2223–2231.
18. DONALDSON, GC., SEEMUNGAL, TA., BHOWMIK, A., WEDZICHA. JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2002, 57, p. 847–852.
19. SEEMUNGAL, TA., DONALDSON, GC., PAUL, EA., et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157(pt 1), p. 1418–1422.
20. SOLER-CATALUNA, JJ., MARTÍNEZ-GARCÍA, MA., ROMÁN SÁNCHEZ, P., et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2005, 60, p. 925–931.
21. DRUSS, BG., MARCUS, SC., OLFSON, M. The most expensive medical conditions in America. Health Aff (Millwood), 2002, 21, p. 105–111.
22. BURGE, PS., CALVERLEY, PM., JONES, PW., et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ, 2000, 320, p. 1297–1303. 23. CALVERLEY, PM., ANDERSON, JA., CELLI, B., et al; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2007, 356, p. 775–789.
24. PAGGIARO, PL., DAHLE, R., BAKRAN, I., FRITH, L., HOLLINGWORTH, K., EFTHIMIOU, J.; International COPD Study Group. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet, 1998, 351, p. 773–780.
25. CALVERLEY, P., PAUWELS, R., VESTBO, J., et al.; TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta2 agonists study group. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361, p. 449–456.
26. CALVERLEY, PM., BOONSAWAT, W., CSEKE, Z., et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2003, 22, p. 912–919.
27. SZAFRANSKI, W., CUKIER, A., RAMIREZ, A., et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2003, 21, p. 74–81.
28. JONES, PW., WILLITS, LR., BURGE, PS., CALVERLEY, PM.; Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe study investigators. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J, 2003, 21, p. 68–73.
29. ROSSI, A., van der MOLEN, T., OLMO, RD., et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur Respir J, 2014, 44, p. 1548–1556. doi: 10.1183/09031936.00126814. Epub 2014 Oct 30.
30. VOGELMEIER, C., HEDERER, B., GLAAB, T., et al; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1093–1103.
31. VINCKEN, W., VAN NOORD, JA., GREEFHORST, AP., et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J, 2002, 19, p. 209–216.
32. CASABURI, R., MAHLER, DA., JONES, PW., et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J, 2002, 19, p. 217–224.
33. NIEWOEHNER, DE., RICE, K., COTE, C., et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med, 2005, 143, p. 317–326. 34. TASHKIN, DP., CELLI, B., SENN, S., et al; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2008,359, p. 1543–1554.
35. DECRAMER, M., CELLI, B., KESTEN, S., LYSTIG, T., MEHRA, S., TASHKIN,
DP.; UPLIFT investigators. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 2009, 374, p. 1171–1178.
36. AARON, SD., VANDEMHEEN, KL., FERGUSSON, D., et al; Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146, p. 545–555.
37. MAGNUSSEN, H., DISSE, B., RODRIGUEZ-ROISIN, R., et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2014, 371, p. 1285–1294. doi: 10.1056/NEJM oa1407154´.
38. ZHONG, N., et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol/fluticasone combination (SFC) in patients with COPD: the LANTERN study. ERS abstract 700090; Session 281; Date: September 8, 2014 Time: 12:50-14:40. 39. WEDZICHA, JA., CALVERLEY, PM., SEEMUNGAL, TA., HAGAN, G., ANSARI, Z., STOCKLEY, RA.; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177, p. 19–26.
40. RABE, KF., BATEMAN, ED., O’DONNELL, D., et al. Roflumilast – an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p. 563–571.
41. CALVERLEY, PM., SANCHEZ-TORIL, F., McIVOR, A., et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176, p. 154–161.
42. CALVERLEY, PM., RABE, KF., GOEHRING, UM., KRISTIANSEN, S., FABBRI, LM., MARTINEZ, FJ. M2-124 and M2-125 study groups. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet, 2009, 374, p. 685–694.
43. RENNARD, SI., CALVERLEY, PM., GOEHRING, U., et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res, 2011, 12, p. 18.
44. SEEMUNGAL, TA., WILKINSON, TM., HURST, JR., et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178, p. 1139–1147 .
45. ALBERT, RK., CONNETT, J., BAILEY, WC., et al; COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2011, 365, p. 689–698.
46. FISHMAN, A., MARTINEZ, F., NAUNHEIM, K., et al.; National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2059–2073.
47. GRIFFITHS, TL., BURR, ML., CAMPBELL, IA., et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial. Lancet, 2000, 355, p. 362–368.
48. PUHAN, MA., GIMENO-SANTOS, E., SCHARPLATZ, M., et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database System Rev, 2011, CD005305.
49. KO, FW., DAI, DL., NGAI, J., et al. Effect of early pulmonary rehabilitation on health care utilization and health status in patients hospitalized with acute exacerbations of COPD. Respirology, 2011, 16, p. 617–624.
50. BOURBEAU, J., JULIEN, M., MALTAIS, F., et al.; Chronic Obstructive Pulmonary Disease axis of the Respiratory Network Fonds de la Recherche en Santé du Québec. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med, 2003, 163, p. 585–591.
51. CASAS, A., TROOSTERS, T., GARCIA-AYMERICH, J., et al. Integrated care prevents hospitalisations for exacerbations in COPD patients. Eur Respir J, 2006, 28, p. 123–130.
52. RICE, KL., DEWAN, N., BLOOMFIELD, HE., et al. Disease management program for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182, p. 890–896.
53. FAN, VS., GAZIANO, JM., LEW, R., et al. A comprehensive care management program to prevent chronic obstructive pulmonary disease hospitalizations: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 2012, 156, p. 673–683.
54. BLAMOUN, AI., BATTY, GN., DEBARI, VA., et al. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract, 2008, 62, p. 1373–1378.
55. RENNARD, SI., FOGARTY, C., KELSEN, S., et al.; COPD Investigators. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175, p. 926–934.
56. GUYATT, G., GUTTERMAN, D., BAUMANN, MH., et al. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an American college of chest physicians task force. Chest, 2006, 129, p. 174–181.
e-mail: miloslav.marel@fnmotol.cz
Tab. 1 DECAF index pro nemocné hospitalizované pro exacerbaci
CHOPN (eMRCD – rozšířená škála hodnocení dušnosti podle Medical
Research Council)
Příznak Skóre
dušnost
eMRCD 5a 1
eMRCD 5b 2
eozinopenie (< 0,05 x 109/l) 1
konzolidace 1
acidémie (pH < 7,3) 1
fibrilace síní 1
celková DECAf index 6
Podle Steer et al.(14)
Tab. 2 Mortalita během hospitalizace a do 30 dnů po propuštění podle hodnocení DECAF
Index DECAF n Mortalita během Senzitivita Specifita Mortalita do 30 dnů
hospitalizace (%) po propuštění (%)
0 201 0,5 1 0 1,5
1 291 2,1 0,99 0,24 3,8
2 226 11,4 0,93 0,59 11,9
3 125 24 0,73 0,84 27,2
4 57 45,6 0,42 0,95 45,6
5 20 70 0,15 0,99 70
6 0 NA NA NA NA
nízké riziko: DECAF skóre 0–1; střední riziko: DECAF skóre – 2; vysoké riziko: DECAF skóre – 3
Podle Steer et al.(14)
Tab. 3 Výsledky studií posuzujících schopnost tiotropia snížit počet AE a nutných hospitalizací pro ně
Studie AE, hospitalizace Placebo tiotropium p NNT
Casaburi et al. poměr exacerbací (událost/pacient/rok) 0,95 0,76 0,045 5
% pacientů s exacerbací 42 36 < 0,05 17
% hospitalizovaných pacientů 9,4 5,5 < 0,05 26
Niewoehner et al. % pacientů s exacerbací 32,3 27,9 0,037 23
% hospitalizovaných pacientů 9,5 7,0 0,056 N/A
Tashkin et al. výskyt exacerbací (událost/pacient/rok) 0,85 0,73 < 0,001 8
poměr hospitalizací (událost/pacient) 0,16 0,15 0,34 N/A
NNT – počet pacientů, které je nutno léčit, aby se zabránilo AE či hospitalizaci; N/A – údaj neznámý, AE – akutní exacerbace
Summary Marel, M., Fila, L., Sobotik, O., Cervena, M., Rakita, D., Kotrbova, J. News in prevention and treatment of acute exacerbations of COPD This overview article lists both older and current definitions of acute exacerbation of COPD, diagnostic procedures and therapeutic possibilities of acute exacerbations (AE). Results of clinical studies evaluating effectiveness and indications of drugs for patients with AE are described in detail, as well as possibilities of non-pharmacological AE prevention. In this article the reader can find a selection of recommendations from Spanish authors, NICE recommendations and the latest recommendations by the American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society are examined in great detail. Key words acute exacerbations of COPD • prevention • treatment
O autorovi| Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc., MUDr. Libor Fila, Ph. D., MUDr. Ondřej Sobotík, MUDr. Michaela Červená, MUDr. Dmitry Rakita, MUDr. Jana Kotrbová Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika
Obr. Nemocní na azitromycinu měli během jednoho roku studie významně méně AE než nemocní na placebu (Kaplan-Meier ) Podle(45)