Doc. MUDr. Jiří Nevoral, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, 1. dětská klinika
Klíčová slova
nekonjugovaná hyperbilirubinémie • konjugovaná hyperbilirubinémie • Gilbertův syndrom • infekční hepatitida • autoimunitní hepatitida • Wilsonova nemoc • deficit a1-antitrypsinu • Reyeův snydrom
Žloutenka v kojeneckém období
Nekonjugovaná hyperbilirubinémie
Fyziologická žloutenka
Ikterus se neobjeví dříve než za 36 hodin života. Maximální hodnota bilirubinu nepřevýší u donošeného dítěte hodnotu 220 mmol/l, u nedonošeného 255 mmol/l. Žloutenka netrvá déle než 8 dní u donošeného dítěte a 14 dní u nedonošeného dítěte. Hodnota konjugovaného bilirubinu nepřevýší 20 % celkové hodnoty bilirubinu.
Patologické nekonjugované hyperbilirubinémie
Nekonjugovaná hyperbilirubinémie bývá způsobena zvýšenou hemolýzou, zvýšeným počtem erytrocytů, bakteriální infekcí a některými metabolickými onemocněními, defektním vychytáváním bilirubinu nebo jeho porušenou konjugací, zvýšenou střevní resorpcí a neúplně objasněnými mechanismy.
Žloutenka z mateřského mléka
Časná forma žloutenky je u kojených novorozenců v prvních třech dnech života velmi častá, až u 12 % kojených dětí. Příčin může být několik – nižší energetický příjem a dehydratace, zvýšená enterální resorpce bilirubinu způsobená pozdním začátkem kojení, jeho nedostatečnou četností a opožděným vyprazdňováním mekonia.
Pozdní forma žloutenky postihuje asi 0,5–3 % zdravých kojenců. Hodnoty bilirubinu stoupají po 4. dnu života a dosahují maxima většinou za dva týdny. Hodnoty bilirubinu se mohou pohybovat v rozmezí 250–350 mmol/l. Příčinou může být vysoká aktivita lipoproteinové lipázy v mateřském mléce, která uvolňuje z tri acylglycerolů neesterifikované mastné kyseliny s dlouhými řetězci. Ty mohou zvyšovat enterohepatální cirkulaci bilirubinu, inhibovat konjugaci bilirubinu s kyselinou glukuronovou, interferovat s receptory na membránách hepatocytů, a tím omezovat vychytávání bilirubinu játry. Nejčastěji je však vysvětlení hledáno ve zvýšené enterohepatální cirkulaci bilirubinu. Zvýšená b-glukuronidázová aktivita (střevní epitel, mateřské mléko, střevní baktérie) vede k rozštěpení bilirubinglukuronidu a reabsorpci bilirubinu. K tomu může přispívat omezená střevní pasáž při menším objemu stolic.
K diagnóze se doporučuje přerušit kojení na 48 hodin. Mateřské mléko je možno po tuto dobu nahradit vlastním mateřským mlékem ohřátým na 56 °C po dobu 15 min, podáváním cizího mateřského mléka a konečně umělou výživou. Po této přestávce ikterus zřetelně zeslábne a po obnovení kojení, které není kontraindikováno, znovu mírně zesílí. Hodnota bilirubinu již zpravidla nedostoupí předchozí výše. Jádrový ikterus nebyl nikdy pozorován. Pokud je hodnota bilirubinu 290 mmol/l, bývá rovněž doporučováno kojení na jeden až dva dny přerušit a potom znovu pokračovat. Ikterus může trvat několik týdnů, ale i měsíců.
Smíšená forma žloutenky, při které má novorozenec hyperbilirubinémii již v prvním týdnu života a která jen pomalu ustupuje během dalších týdnů.
Konjugovaná hyperbilirubinémie
Podíl konjugovaného bilirubinu je vyšší než 20 % celkového množství bilirubinu. Konjugovaná hyperbilirubinémie je vždy patologický stav, který vyžaduje podrobné vyšetření.
Příčinou intrahepatálního onemocnění mohou být infekční onemocnění, toxické vlivy, metabolická a endokrinní onemocnění, genetické příčiny, některé syndromy, anatomické změny a nakonec idiopatické příčiny.
U extrahepatálních onemocnění je to hlavně atrézie žlučových cest, která bývá příčinou konjugované hyperbilirubinémie. Je nutné, aby u každého novorozence vyšetřovaného pro ikterus po 14. dnu života byla zjištěna i hodnota konjugovaného (přímého) bilirubinu v séru. Dítě, které má konjugovaného bilirubinu více než 20 % celkového, je nutné bez otálení odeslat na pracoviště dětské gastroenterologie. Jen tak lze včas diagnostikovat případné atrézie žlučových cest. Portoenteroanastomóza (Kasaiova operace) má nejlepší výsledky, pokud je prováděna do 8. týdne věku.
Žloutenka starších dětí
Nekonjugovaná hyperbilirubinémie
Gilbertův syndrom(intermitentní juvenilní žloutenka, idiopatická nekonjugovaná hyperbilirubinémie)
Jedná se o benigní stav charakterizovaný mírnou, kolísající nekonjugovanou hyperbilirubinémií s hodnotami bilirubinu, které se pohybují nejčastěji mezi 30–90 mmol/l. Všechny ostatní jaterní testy musejí být v mezích normy, nekonjugovaná hyperbilirubinémie je izolovaným nálezem. Jedná se o heterogenní stav, u kterého byl v poslední době identifikován defekt v genu pro bilirubin-UDP glukuronosyltransferázu. Asi jedna třetina pacientů mívá období, kdy je bilirubin zcela v mezích normy. Přechodné vzestupy bilirubinu bývají spojeny s interkurentními infekcemi, s tučnou stravou, hladověním, požitím alkoholu, fyzickou námahou či premenstruační tenzí. Část pacientů trpí trávicími potížemi a stěžuje si na nespecifické symptomy, jako je slabost, zvýšená unavitelnost či bolest břicha. Gilbertův syndrom je nejčastěji diagnostikován u dospívající mládeže s převahou chlapců. Jeho výskyt se v populaci odhaduje na 5 %. Homozygotní kojenci pro tuto genetickou abnormalitu mívají intenzívnější novorozeneckou žloutenku než heterozygoti nebo novorozenci bez tohoto nálezu.
Diagnóza vychází z pečlivé anamnézy, fyzikálního vyšetření a ze skutečnosti, že jedinci jsou v podstatě asymptomatičtí. Laboratorní vyšetření musí prokázat opakovaně kolísavou, izolovanou, nekonjugovanou hyperbilirubinémii, vyloučit hemolytickou anémii (normální krevní obraz včetně retikulocytů), normální jaterní testy, negativní HBsAg a protilátky anti-HCV. Provedení jaterní biopsie není vše obecně považováno za nutné. Po dobu sledování, která má být alespoň 12–18 měsíců, se mění pouze hodnoty bilirubinu a žádný jiný laboratorní nález. U pacientů, kteří si stěžují na občasné bolesti břicha, je třeba vyšetření ještě doplnit o ultrasonografické vyšetření.
Terapie není nutná. Pacienta je potřeba především ujistit, že se jedná o benigní stav s výbornou prognózou, který nevyžaduje žádné dietní ani pracovní omezení. Pouze velká fyzická námaha může způsobit vzestup bilirubinu.
Criglerův-Najjarův syndrom
Vrozené onemocnění projevující se nekonjugovanou hyperbilirubinémií. Typ I je provázen těžkou nekonjugovanou hyperbilirubinémií s nebezpečím jádrového ikteru, hyperbilirubinémie nereaguje na terapii fenobarbitalem. U typu II bývají hodnoty bilirubinu nižší. a jsou fenobarbitalem ovlivnitelné.
Konjugovaná hyperbilirubinémie
Podíl konjugovaného bilirubinu je vyšší než 20 % celkového bilirubinu.
Dědičné poruchy transportu žlučových barviv
Dubinův-Johnsonův syndrom a Rotorův syndrom jsou velmi vzácné.
Hepatocelulární onemocnění
Akutní hepatitida, chronická hepatitida, metabolické onemocnění (Wilsonova nemoc, deficit a1-antitrypsinu), poléková hepatitida, dekompenzovaná cirhóza.
Infekční jaterní onemocnění
Hepatitida A
Virus hepatitidy A (HAV) tradičně vyvolává malé epidemie zvláště v oblastech se špatnou hygienou a velkou koncentrací obyvatelstva. Děti jsou rezervoárem infekce pro dospělé. Přenos se uskutečňuje fekálně-orální cestou kontaminovanými potravinami, vodou a kontaktem v domácnosti. Popsány byly nákazy zdravotnického personálu od dětí, mezi vojáky, v plaveckých bazénech, školách a mateřských školách.
Infekce HAV je u dětí na rozdíl od dospělých častěji asymptomatická. Asymptomatický průběh je zvláště častý u dětí do 3 let. Poměr anikterických onemocnění k onemocněním ikterickým se v této věkové skupině odhaduje na 17 : 1. Z těchto důvodů je pravděpodobnost chybné diagnózy velká. Vzácně může mít však onemocnění fulminantní průběh.
Infekce HAV u chronického jaterního onemocnění.Superinfekce HAV u pacientů s chronickou hepatitidou B a hepatitidou C vyvolává exacerbaci základního onemocnění. Důležité je proto provádět u chronických jaterních onemocnění očkování proti hepatitidě A.Hepatitida A do chronického onemocnění sama nepřechází.
Prevence hepatitidy A.Účinnou prevencí hepatitidy A je vakcína, která vyvolává dlouhodobou imunitu. Inaktivované HAV vakcíny jsou vysoce účinné, bezpečné, s malými vedlejšími účinky u dětí i dospělých. Vakcinace je účinná i u malých dětí ve věku 15 měsíců. Dříve se doporučovalo u dětí do 2 let podávat gama-globulin jako preventivní opatření, protože reziduální anti-HAV protilátky pasívně přijaté od matky mohou interferovat s imunogenicitou vakcíny.
Jelikož HAV nevyvolává chronickou hepatitidu a cena vakcíny je poměrně vysoká, nepovažuje se v současné době univerzální očkovací program za vhodný a očkovány jsou především jedinci s vysokým rizikem infekce, jako jsou děti ve společných zařízeních, děti cestující do endemických oblastí, pacienti s chronickými jaterními onemocněními a pracovníci v potravinářství.
Hepatitida B
Přechod do chronického onemocnění je u dospělých udáván asi u 10 % pacientů s tím, že u malých dětí je tento počet značně vyšší. Nejohroženější skupinou ohledně perspektivy rozvoje chronického onemocnění jsou novorozenci, kteří jsou infikováni vertikálně (perinatálně) od matky.
Novorozenci matek HBsAg pozitivních a HBeAg pozitivních mají riziko infekce vyšší než 90–95 %, novorozenci matek HBsAg pozitivních, HBeAg negativních a anti-HBe pozitivních mají riziko vyšší než 20–25 %. HBsAg antigen má být vyšetřen na počátku a na konci těhotenství.
Nitroděložní infekce je vzácná, novorozenec se infikuje během porodu nebo krátce po něm. Kvůli nezralému imunitnímu systému nejsou novorozenci schopni infekci virem hepatitidy B zcela potlačit a stávají se ve více než 90 % chronickými nosiči HBV infekce. Odhaduje se, že až 25 % dětí infikovaných v kojeneckém věku zemře v dospělosti na cirhózu nebo hepatocelulární karcinom.
Všichni novorozenci HBsAg pozitivních matek musejí být do 12 ho din po porodu, nejlépe však co nejdříve, ještě na porodním sále, pasívně imunizováni hyperimunním gama-globulinem. Nejpozději do jednoho týdne po porodu musí být zahájena aktivní imunizace očkováním. Při očkování proti hepatitidě B se odkládá očkování proti tbc. Při současném ohrožení tbc jsou použita jiná očkovací schémata. Pokud ohrožené dítě nelze očkovat, musí být opakovaně podáván hyperimunní gama-globulin do té doby, než lze očkovat. Pasívní a aktivní imunizace chrání novorozence ve více než 90 %. Zcela zavádějící je vyšetřování pupečníkové krve na přítomnost HBsAg, pozitivní výsledek je nejčastěji důsledkem kontaminace mateřskou krví, a je potom hrubou chybou, není-li dítě imunizováno. Neúspěšná je imunizace při vzácném intrauterinním přenosu infekce HBV, nebo je-li infekční dávka HBV-DNA tak veliká, že imunizace není schopna infekci zabránit. Dítě řádně imunizované je možno kojit.
Je třeba mít na paměti možnost horizontálního přenosu infekce v rodině zejména mezi sourozenci. Neinfikovaní sourozenci dítěte s chronickou hepatitidou B musejí být očkováni!
Imunitní odpověď po vakcinaci může přetrvávat více než 10 let, dokonce i tehdy, kdy anti-HBs protilátky se stanou nedetekovatelnými. Booster dávka není doporučována během 10 let po primárním očkování. Současná strategie prevence hepatitidy B pro oblasti s nízkou endemicitou doporučuje univerzální očkování všech kojenců třemi dávkami vakcíny.
Z výše uvedených údajů vyplývá, že infekce HBV získaná v dětství má závažné důsledky v dospělosti. Při současně omezených léčebných možnostech hepatitidy B je potřeba klást velký důraz na možnosti prevence, která účinně brání infekci právě v dětském věku.
V terapii chronické hepatitidy B je jediným efektivním lékem interferon-a (IFN-a). Pomocí IFN-a lze dosáhnout vymizení HBV-DNA a HBeAg u 30–50 % léčených dětí, u 15 % dochází k recidivě po přerušení léčby. U pacientů infikovaných v časném dětství jsou výsledky horší. Potřeba efektivnější terapie s větší schopností eradikovat HBV je zřejmá. Zkouší se používat lamivudin, famcyklovir, pegylovaný interferon, lobukavir a adefovir. Ke zhodnocení terapeutických výsledků jsou potřeba rozsáhlé, kontrolované multicentrické studie.
V léčbě bývají tradičně používána zbytečná dietní omezení. Rozhodující je, jak pacient stravu toleruje. Dítěti má být umožněno vybrat si jídlo podle chuti. Tuky mohou zhoršovat nauzeu v počátečním období nemoci provázeném nechutenstvím, ale jiné potíže nepůsobí. Po odeznění nauzey mohou být nepřepalované tuky normální součástí jídelníčku a mohou přispívat k rychlejší úzdravě. Dítě s chronickým jaterním onemocněním má jíst pestrou stravu a jeho chuť k jídlu nemá být omezována zcela zbytečnými dietními opatřeními, která se často dlouhodobě udržují.
Hepatitida C
Hepatitida C virus (HCV) byl identifikován jako hlavní příčina post transfúzních non-A, non-B hepatitid. Je odhadováno, že ve světě je infikováno 170 miliónů lidí. Mnohem méně je však známo o HCV infekci u dětí. Epidemiologické studie ukazují, že asi 7 % infikovaných matek přenáší infekci na své novorozence. Statistiky z USA ukazují, že prevalence ve věkové skupině 6–11 let je 0,2 %, a ve věku 12–14 let 0,4 %. Tato prevalence může být vyšší mezi bezdomovci (5,6 %) a některými skupinami pacientů (např. hemofilici).
Frekvence přenosů matka-dítě je naštěstí u infekce HCV podstatně menší než u infekce HBV. Ve srovnání s HBV infekcí množství viru v oběhu je mnohem menší, kvantita HCV-RNA v krevním oběhu matky je rozhodujícím rizikovým faktorem pro novorozence. Matka HCVRNA a anti-HCV pozitivní přináší riziko dítěti asi 0–15 %, v průměru asi 7 %. Matka anti-HCV pozitivní a HCV-RNA negativní není pro své dítě rizikem. Současná infekce HCV a HIV riziko zvyšuje.
Kojení hraje malou roli v přenosu HCV. HCV-RNA může být nalezena v mateřském mléce, ale v množství podstatně menším než v krvi.
Parenterální přenos byl nejdůležitější cestou infekce v době, kdy nebylo prováděno screeningové vyšetření krevních derivátů. Sporadických případů bez zjevného rizika přenosu je však 35–40 %. Za nejčastější cestu přenosu se považuje používání nesterilních stříkaček a jehel pro intramuskulární aplikaci, piercing a tetování.
Po infikování HCV se u dětí v 60–80 % vyvine chronické onemocnění. HCV-RNA je zjistitelná v séru 2 týdny po infekci a anti-HCV za 4–8 týdnů. Většina chronicky infikovaných dětí je asymptomatická. Přechodné nebo trvalé zvýšení aminotransferáz je časté. Většina dětí v současnosti je infikována přenosem matka – dítě. Chronická perzistující hepatitida a minimální změny jsou nejčastějším histologickým nálezem. Byly popsány případy, kdy HCV-RNA spontánně vymizela.
Prevence HCV je omezena chybějící účinnou vakcínou a chybějícími prostředky, které by zabránily materno-fetální transfúzi. Screeningová vyšetření krevních derivátů na HCV prakticky eliminovala infekci touto cestou, a tak materno-fetální transfúze je nejdůležitějším způsobem přenosu v pediatrii. Pozorování, že předčasná ruptura plodových blan a invazívní monitorování plodu může být příčinou přenosu HCV na plod, vede k úvaze o efektivnosti císařského řezu a o nepoužívání monitorování plodu in utero jakožto prevenci materno-fetální transfúze.
Ačkoliv se soudilo, že děti v porovnání s dospělými reagují lépe na terapii IFN-a, velké studie chybějí. V současné době probíhají studie kombinace IFN a ribavirinu stejně jako s dlouhodobě působícím IFN (pegylovaným), který je podáván jedenkrát týdně na rozdíl od podávání 3krát týdně u původního IFN.
Dítě s HCV infekcí by nemělo být vylučováno ze školního kolektivu. Děti mají být poučeny o možnostech sexuálního přenosu a škodlivosti alkoholu. Dítě s HCV infekcí by mělo být očkováno proti hepatitidě A.
Neinfekční chronické jaterní onemocnění
Autoimunitní hepatitida
Autoimunitní hepatitida (AIH) se může projevovat jako akutní virová hepatitida, která neustupuje (až polovina pacientů). Hepatitida může začít jako infekční onemocnění a pokračovat jako autoimunitní proces. Jindy je začátek onemocnění plíživý s projevy letargie, ztrátou na váze, vzedmutím břicha aj. U části pacientů je přítomno ještě jiné autoimunitní onemocnění, nejčastěji diabetes mellitus, onemocnění štítné žlázy a vitiligo.
Diagnóza autoimunitní hepatitidy je založena na následujících kritériích:
histologie – portální a periportální infiltrace lymfocyty a plazmatickými buňkami,
biochemie – zvýšené aktivity aminotransferáz, bez výrazného zvýšení aktivity alkalické fosfatázy,
imunologie – zvýšení sérového gama-globulinu nebo IgG 1,5krát nad horní hranici normálních hodnot. Pozitivní autoprotilátky – antinukleární protilátky (ANA) – provázené nebo neprovázené nálezem pozitivních protilátek proti hladkému svalu (SMA) – AIH typ I – nebo s pozitivními protilátkami anti-LKM1 (liver kidney microsomal antibodies) – AIH typ II.
Vyloučit je vždy třeba:
hepatitidu A, B nebo C,
Wilsonovu nemoc,
deficit a1-antitrypsinu,
sklerotizující cholangoitidu.
U dětských pacientů je akutní průběh AIH běžný (asi 50 %), 10 % má akutní jaterní selhání. Hodnoty aminotransferáz mohou být jen mírně zvýšené u dětí s nenápadným klinickým průběhem a velmi vysoké u dětí s akutním/fulminantním průběhem. Zatímco u dospělých pacientů je za pozitivní výsledek autoprotilátek považován titr rovný nebo vyšší než 1 : 80, u dětí jakýkoliv nález auto protilátek je pozitivní, jelikož zdravé dítě nemá nikdy autoprotilátky. Asi 20 % dětí s AIH má normální hodnoty IgG. Přibližně 40 % LKM1 pozitivních dětských pacientů má IgA deficit. Nutné je mít také na paměti, že zvýšené hodnoty IgG, pozitivní ANA nebo SMA mohou být nalezeny také u pacientů s Wilsonovou nemocí, chronickou hepatitidou B a C nebo u pacientů se sklerotizující cholangoitidou. LKM1 autoprotilátky mohou být pozitivní u pacientů s chronickou hepatitidou C (5–10 %) a sklerotizující cholangoitidou (5 %) Sklerotizující cholangoitida v dětském věku může být sérologicky a histologicky neodlišitelná od AIH a může být diagnostikována pouze pomocí ERCP. Liver cytosol protilátky typ 1 (LC1) jsou některými autory považovány za další marker AIH typ II.
Chybou bývá, že se na autoimunitní hepatitidu nemyslí v diferenciální diagnostice nejasných hepatopatií. Pomíjí se skutečnost, že onemocnění může zejména u dětí začínat jako akutní hepatitida. Vyšetření bývá neúplné pro omezenou možnost laboratorního stanovení autoprotilátek.
Léčba je indikována při závažném postupujícím zánětu zjištěném klinicky, biochemicky a/nebo histologicky. Efektivní terapie je dosažena v případě navození úplné klinické a biochemické remise a při jejím přetrvávání po ukončení medikamentózní léčby.
Nebylo dosaženo jednoty, co je optimální léčbou AIH u dětí. V principu existují dvě schémata. První používá samotný prednizon v dávce 2 mg/kg/den (maximum 60 mg/den) s postupnou redukcí dávky o 5–10 mg každé 2 týdny v závislosti na klinických příznacích a laboratorních hodnotách. Azathioprin se přidává, nezlepšují-li se projevy onemocnění během maximální dávky kortikosteroidů, nebo stoupají-li hodnoty aminotransferáz při zmenšování dávky.
Druhé schéma používá kombinované léčby kortikosteroidy 1–2 mg/kg/den a azathioprin 1–2 mg/kg/den. Dávka kortikosteroidů je postupně zmenšována na 2,5–5 mg denně k zachování klinických a laboratorních parametrů. Tomuto schématu se dává přednost, protože je provázeno menším výskytem závažných vedlejších příznaků v porovnání s monoterapií kortikoidy. Monoterapie kortikoidy je indikována u závažných cytopenií spojených i nespojených s hypersplenismem a u gravidních adolescentních děvčat.
Během léčby má být pacient monitorován pomocí biochemických testů každý 4.–6. týden, dokud není dosaženo klinické a biochemické remise, potom lze provádět kontroly v intervalu 3–6 měsíců. Bohužel normální laboratorní testy během léčby neznamenají vymizení histologických změn a klinické zlepšení neznamená vždy remisi onemocnění. Ačkoliv většina pacientů dosáhne remise během jednoho roku, u jiných to trvá až 1–3 roky. Doporučuje se provést cholangiografii u těch pacientů, kteří špatně odpovídají na terapii samotnými kortikosteroidy nebo v kombinaci s azathioprinem. Relaps onemocnění je obvykle léčen znovu podle původního schématu. Pacienti s AIH by měli být dlouhodobě nebo celoživotně léčeni udržovací léčbou pomocí nízké dávky kortikoidů samotných nebo v kombinaci s azathioprinem.
Přerušit léčbu je možné při normálních jaterních testech nejméně po dobu 2 let v případě, že v histologickém nálezu nejsou nalezeny nekrózy nebo zánět. Přerušení terapie je však ve skutečnosti možné jen u mála pacientů s AIH I. typu a velmi vzácně u AIH II. typu, kde jsou relapsy časté.
V poslední době pilotní studie ukázaly úspěšné použití budenosidu, kortikoidu druhé generace v léčbě AIH. Ursodeoxycholová kyselina nezlepšuje ani klinický a histologický nález.
U dětí, které nereagují na imunosupresívní léčbu, zbývá jako jediné řešení transplantace jater.
Poznámka: Došlo již k mnoha omylům, kdy u dětí byly náhodně zjištěny zvýšené hodnoty aminotransferáz (zejména AST), a tyto děti byly mylně považovány za pacienty s chronickou hepatitidou a léta také tak léčeny. Teprve vyšetření kreatinkinázy v séru a její vysoká hodnota vede k diagnóze subklinické nebo i manifestní myopatie, případně myozitidy. U každého dítěte s neobjasněným zvýšením aminotransferáz musí být vyšetřena kreatinkináza!
Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace)
Wilsonova nemoc (WN) je vrozená porucha metabolismu mědi, při které se toxická množství mědi ukládají především v játrech, mozku, ledvinách, endokrinních žlázách a oční rohovce.Přebytečná měď se z organismu vylučuje játry biliární exkrecí pomocí specifického proteinu vázajícího měď. Při poruše jeho funkce se měď nejdříve k hromadí v játrech a později i v dalších tkáních.
Prevalence onemocnění je 1 : 30 000 a výskyt přenašečů 1 : 90. Dědičnost onemocnění je autosomálně recesívní, v genu ATP7B pro WN již bylo popsáno velké množství mutací, ale mutace His1069Gln je v české populaci nejčastější a vyskytuje se přibližně u 50–60 % nemocných.
Asi polovina pacientů onemocní v dětském věku, velká většina jaterním onemocněním, které může probíhat jako kterékoliv jiné a může se projevit hepatitidou, jaterní cirhózou nebo jaterním selháním. Při každém nejasném zvýšení hodnot jaterních testů v dětském věku je třeba myslet na nerozpoznanou WN. Každý nález steatofibrózy v histologickém vyšetření jater musí být podezřelý z WN.Vývoj onemocnění trvá určitou dobu, proto nejmladší dítě bylo diagnostikováno ve čtyřech letech. Neléčené onemocnění vede k progresívnímu poškození jater a mozku s následnou předčasnou smrtí. Postižení funkce CNS se nejčastěji projevuje poruchou řeči, neurologickými příznaky s poruchami hybnosti, změnami chování a psychiatrickými obtížemi. V pediatrii je však častější jaterní onemocnění.Časná diagnóza je nutná pro efektivní léčbu. Na možnost Wilsonovy nemoci je třeba myslet u každé nejasné hepatopatie. Stále se chybuje tím, že se u neobjasněných pacientů nevyšetřuje ceruloplazmin!
Vzácněji se projevuje WN jako akutní hemolýza. Projevy hemolytické anémie a současně produkční koagulopatie (patologický protrombinový čas) svědčí pro akutní jaterní selhání. Hodnoty cerulo plazminu u těchto pacientů mohou být v mezích normy, zatímco měď v moči je ve velkém množství. Pacient s takovýmto nálezem musí být neprodleně odeslán do transplantačního centra. Jaterní transplantace je jediným řešením, které může nemocného zachránit. Při jakémkoliv zdržení zaviněném diagnostickými rozpaky a složitým hematologickým vyšetřováním rychle klesá naděje pacienta na úspěšnou transplantaci jater, a tím také na přežití.
Diagnózu Wilsonovy nemoci lze stanovit na biochemické i molekulární úrovni. Pro diagnózu svědčí snížená hladina ceruloplazminu. Patologická hodnota je nižší než 0,20 g/l. Přibližně 5–10 % pacientů má však hodnoty ceruloplazminu vyšší než 0,20 g/l. Asi 15 % heterozygotů má hodnoty nižší než 20 g/l. U fyziologických kojenců v prvních třech měsících života, u dystrofických kojenců a především u pacientů s malabsorpcí, exsudativní enteropatií a nefrotickým syndromem mohou být hodnoty ceruloplazminu nižší bez vztahu k WN. Hladiny mědi v séru mohou být nižší i vyšší. Pro diagnózu svědčí rovněž zvýšené vylučování mědi močí (> 100 mg/den; norma 20 až 50 mg/den), i přítomnost Kayserova-Fleischerova prstence při vyšetření štěrbinovou lampou, jeho nepřítomnost však nevylučuje diagnózu WN. Diagnózu je třeba stanovit průkazem zvýšené koncentrace mědi v jaterní biopsii nad 250 mg/g suché tkáně (norma 20–50 mg/g). U části pacientů lze diagnózu potvrdit molekulárním vyšetřením genu ATP7B s průkazem patologických mutací.
Při akutní léčbě Wilsonovy nemoci jsou největší zkušenosti s penicilaminem, možným lékem je také trientine. Zinek snižuje absorpci mědi ve střevě, nástup jeho účinku je však pomalý a užívá se proto spíše k udržovací terapii. Novým lékem je tetrahydromolybdenát amonný, který nejen snižuje absorpci mědi ve střevě, ale navíc se v krvi váže s mědí a albuminem, čímž snižuje transport mědi do buněk. V léčbě neurologických příznaků onemocnění se používá L-DOPA. Dietní léčba má jen pomocný charakter a spočívá ve výběru potravin, které neobsahují velké množství mědi.
Deficit a1-antitrypsinu
Alfa1-antitrypsin je hlavní proteinázový inhibitor (Pi) séra spolu s a2-makroglobulinem. Existuje více než 75 strukturálních variant a1-antitrypsinu, většina z nich není spojena s klinickým jaterním onemocněním. Nositelem normální alely M v homozygotním stavu je asi 90 % populace (Pi MM). Zbylých 10 % je nositelem variantních alel, které mohou mít ve větší nebo menší míře za následek deficienci a1-antitrypsinu. Jaterní onemocnění je ve většině případů spojeno s Pi ZZ, méně často s Pi SZ a Pi FZ. Deficit a1-anti trypsinu je autosomálně recesívní onemocnění a je nejčastější vrozenou příčinou syndromu neonatální hepatitidy.
Onemocnění se může projevovat jako neonatální hepatitida s cholestatickým ikterem, jako chronická hepatitida, a konečně zcela asymptomaticky. Incidence se udává 1 : 1600–2000 živě narozených dětí. Deficit a1-antitrypsinu je nejčastější metabolickou příčinou jaterního onemocnění u dětí a časného plicního emfyzému u dospělých pacientů. Normální hodnota a1-antitrypsinu v séru je > 1,0 g/l. Homozygotní pacienti mají 10–15 % této hodnoty, heterozygoti mají asi 60 % normální hodnoty. Protože a1-antitrypsin je reaktant akutní fáze zánětu, mohou být hodnoty u heterozygotů v mezích normy při zánětlivém onemocnění.
Diagnóza je založena na stanovení hodnoty a1-antitrypsinu v séru, při nízké hodnotě na určení fenotypu (Pi) izoelektrickou fokusací, jaterní biopsie s průkazem PAS pozitivních granulí v hepatocytech (PAS pozitivní granule nebývají průkazné v prvních dvou měsících života). Prenatální diagnostika je možná. Nejčastější chybou je, že se na onemocnění nemyslí. U každé nejasné hepatopatie musí být vyšetřena hodnota a1-antitrypsinu.
Účinná terapie neexistuje, léčba spočívá v nutriční podpoře, v podávání v tucích rozpustných vitamínů, v léčbě pruritu a cholestázy. U části pacientů je nutná jaterní transplantace. Deficit a1-antitrypsinu je nejčastější metabolická vada, pro kterou je v pediatrii prováděna jaterní transplantace.
Co se týká prognózy, asi polovině pacientů se daří dobře, polovina z nich má zcela normální nález, druhá polovina této skupiny má mírně abnormální nález aminotrasferáz, ale bez progrese jaterního onemocnění.
U druhé poloviny pacientů probíhá onemocnění nepříznivě. V této skupině se špatnou prognózou má polovina nemocných trvalou cholestázu s vyvíjející se jaterní dekompenzací a umírá nebo musí být transplantována v prvním roce života. U druhé poloviny této skupiny se špatnou prognózou žloutenka časem ustoupí, ale sérové aminotransferázy jsou abnormální a přítomna je hepatosplenomegalie s nálezem cirhózy a s eventuálním vývojem k jaterní insuficienci.
Malá skupina dětí s deficitem a1-antitrypsinu, která se projevuje až později v kojeneckém věku nebo ještě později v předškolním a školním věku hepatomegalií bez historie neonatální žloutenky, má obvykle časnou cirhózu a špatnou prognózu.
Časná individuální prognóza u kojence s deficitem a1-antitrypsi -nu je velmi obtížná a nejistá, na vývoj onemocnění lze soudit až podle průběhu onemocnění. Děvčata mívají horší prognózu. U kojenců, u kterých žloutenka a hepatomegalie ustoupí během prvních 6 měsíců života, bývá prognóza dobrá.
Reyeův syndrom
Reyeův syndrom je akutní onemocnění dětského věku, pro které je charakteristický především edém mozku a poškozená funkce jater. V játrech je nalézána drobně kapénková steatóza. Příčina není známa. Nalezena byla souvislost mezi virovými infekty a léčbou acylpyrinem. Z těchto důvodů se již acylpyrin dětem při horečnatých onemocněních nepodává.
U školních dětí je typický dvoufázový průběh. V první fázi jsou patrné projevy svědčící pro horečnatou virovou infekci dýchacích cest, spojenou eventuálně s dyspeptickými potížemi. Po krátkém období ústupu uvedených obtíží nastupuje s různou dynamikou porucha vědomí. Často je přítomno zvracení, bolesti břicha. Porucha vědomí může být zcela nenápadná nebo může přecházet od ztráty orientace k agitovanosti, agresivitě, halucinacím, k dekortikačním a decerebračním křečím, k hypotonii a areflexii. V somatickém nálezu bývá přítomna hepatomegalie. V laboratorním nálezu je patrné více než trojnásobné zvýšení hodnot amino transferáz při minimálním vzestupu hodnot bilirubinu, těžká produkční koagulopatie (výrazně patologický protrombinový čas) a výrazně zvýšené hodnoty amoniaku, častá je hypoglykémie. Vyloučena musí být intoxikace a zánětlivá encefalopatie. Od doby, kdy se u dětí při horečnatých, většinou virových onemocněních přestal užívat acylpyrin, došlo k dramatickému poklesu výskytu Reyeova syndromu.
U každého pacienta s Reyeovým syndromem je potřeba počítat s možností vrozené metabolické vady, např. dědičné poruchy b-oxidace mastných kyselin, dědičné poruchy cyklu močoviny a některých dalších. Klinicky se poruchy b-oxidace mastných kyselin projevují již u malých dětí opakovanými atakami Reyes’- -like syndromu s akutní poruchou vědomí, křečemi, hepatomegalií nebo syndromem náhlého úmrtí, ale mohou začít i později u starších dětí nebo v dospělosti chronickou svalovou slabostí nebo kardiomyopatií. Mezi nejčastější poruchy b-oxidace mastných kyselin v dětském věku patří porucha MCAD (Medium- -Chain-Acyl-CoA Dehydrogenasa) a porucha LCAD (Long- -Chain-3-OH-Acyl-CoA Dehydrogenasa), které jsou poměrně dobře ovlivnitelné dietou.
Hladiny volného i celkového karnitinu v krvi bývají snížené, také poměr mezi volným a acylovanými karnitiny je patologický. U dětí s poruchou MCAD je v akutním stadiu přítomna výrazná dikarboxylová acidurie, u dětí s poruchou LCHAD je přítomna 3-OH-dikarboxylová acidurie. Pokud je dítě v dobrém klinickém stavu, může být profil organických kyselin v moči zcela normální. Děti s poruchou LCHAD mají v krvi po větší fyzické zátěži nebo v průběhu horečnatých onemocnění výrazně zvýšené hladiny kreatinkinázy a myoglobinu. Diagnóza jednotlivých poruch b-oxidace mastných kyselin je založena na vyšetření parametrů b-oxidace mastných kyselin v izolovaných lymfocytech či kultivovaných fibroblastech v kombinaci s enzymatickými a molekulárně genetickými me todami.
BALISTRERI, W., CHANG, MH., CIOCCA, M., MORISHIMA T. Acute and chronic hepatitis. Report of the Working Groups, World Congress of Peadiatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Boston, August 5-9, 2000.
KELLY, DS. Diesease of the Liver and Biliary Systém in Children. Blackwell Science Ltd. 1999.
SUCHY, JF. Liver Disease in Children. Mosby, 1994.
Viral and nonviral liver infections. International Seminars in Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 10, 2001, no. 1.
NEVORAL, J. Onemocnění jater v dětském věku. Praha : Scientia Medica, 1994.
WALKER, WA., DURIE, PR., HAMILTON, JR., et al. Pediatric Gastrointestinal Disease. B. C. Decker Inc., 2000.
JARA, P., BORTOLOTTI, F. Interferon-a treatment of chronic hepatitis B in Childhood: A consensus advice based on experience in European Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 29, s. 163–169.
ZEMAN, J. Výživa u dědičných poruch metabolismu. In NEVORAL, J., a kol. Výživa v dětském věku, nakladatelství H&H, v tisku.
e-mail: jiri.nevoral@seznam.cz
Literatura