Prof. MUDr. Miloslav Kršiak, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
Klíčová slova
analgetika opioidní • bolest • opiofobie • morfin • tramadol • paracetamol
Každý rok přináší tisíce nových poznatků o léčivech: časopisy, kongresy, reklamy, internet na nás chrlí spousty informací. Které z nich jsou opravdu aktuální? Které z nich bychom opravdu mohli a měli uplatnit v léčení? V tomto článku se pokusím z té záplavy vybrat některé aktuální poznatky o opioidních analgetikách, které považuji za důležité pro léčení bolesti. Přitom se vynasnažím upozornit nejen na zahraniční, ale i na tuzemské autory a zdroje aktuálních informací.
Analgetická účinnost
opioidů
Představa většiny laiků i zdravotníků o silném opioidním analgetiku (např. morfinu) je obvykle následující: zabere u každého, ale raději ho nedávat, protože nejspíš vyvolá závislost. Obojí je mylné. Nemusí zabrat (ztlumit bolest) u každého a při léčení bolesti nejspíš nevyvolá závislost. Meta-analýzy četných randomizovaných kontrolovaných klinických studií ukázaly, že např. morfin nebo pethidin v obvyklých dávkách, rutinně aplikovaných u silných bolestí, ztlumí pooperační bolest alespoň o 50 % asi jen u 1 ze 3 pacientů (nereagujících na placebo)(1, 2). Takže správně by se mělo zjišťovat („monitorovat“), zda podaný opioid zabral a při neúspěchu podat jiný (tzv. rotace opioidů). To se ovšem u akutních bolestí děje málokdy. Důležitý poznatek, že ani nejsilnější analgetikum nemusí zabrat u každého, zdůrazňuje tzv NNT hodnota. NNT hodnota (The Number Needed to Treat) udává počet pacientů (nereagujících na placebo), který musí být léčen určitým analgetikem, aby alespoň u jednoho z nich došlo nejméně k 50% poklesu bolesti. Např. NNT 2 udává, že analgetikum má tento efekt u 1 ze 2 pacientů (nereagujících na placebo). Čím nižší je hodnota NNT, tím vyšší je pravděpodobnost, že léčivo bude tlumit bolest(2).
===== Oxfordská liga analgetik =====
Domnívám se, že jednou z nejvýznamnějších událostí poslední doby ve světě analgetik je sestavení tzv. ligy analgetik skupinou pracovníků z Oxford Pain Relief Unit (prof. McQuay, dr. Moore a další)(2)). Jde o žebříček analgetik sestavený podle jejich NNT hodnot určených na základě výsledků nezávislých meta-analýz četných klinických studií (randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě slepých) působení analgetik u akutních bolestí u dospělých. Tyto meta-analýzy, prováděné z hledisek medicíny založené na důkazech, jsou komerčně nezávislé. Podle oxfordské ligy analgetik (Tab.) mají u akutní bolesti nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku (nejnižší NNT) nejen silné opioidy jako morfin nebo pethidin, ale i nesteroidní antiflogistika/antirevmatika (např. ibuprofen, diklofenak), kombinace paracetamolu s opioidy podané ve vysokých (ale ještě přípustných) dávkách a představitel nekyselých pyrazolonů metamizol(2). I když má Oxfordská liga analgetik určité meze (měří pravděpodobnost spíše než vlastní intenzitu analgetického účinku, vychází z akutní bolesti, jednorázové aplikace), získala si rychle velkou autoritu i známost (zatím hlavně mezi odborníky), je průběžně aktualizována podle posledních výsledků klinického zkoušení a je přístupná na internetu v lékovém buletinu „Bandolier“ (http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/booth/ painpag/Acutrev/Analgesics/Leagtab.html).
Vedle výše uvedeného poznatku jen pravděpodobnostního analgetického účinku i u silných opioidů přinesla oxfordská liga analgetik ještě další důležité poznatky.
Kombinace opioidů
s paracetamolem
Oxfordská liga analgetik přinesla přesvědčivý doklad toho, že kombinace slabých opioidních analgetik (kodeinu, tramadolu) s paracetamolem má výhodný aditivní až synergický efekt a významně vyšší analgetickou účinnost, než když jsou tyto látky podány samotné(2, 3) (Obr. 1). Pro velmi dobrou analgetickou účinnost kombinací paracetamolu s opioidy svědčí nejen výsledky řady kontrolovaných klinických studií, ale i další skutečnosti: např. mezi 12 nejčastěji předepisovanými léčivy v USA byly v r. 2001 i 2002 tři kombinace paracetamolu s opioidy! Poslední rok jsem navštívil tři velké kongresy o bolesti (světový, americký a evropský), na všech se mluvilo o oprávněnosti a výhodnosti racionálních kombinací analgetik s různými a doplňujícími se mechanismy účinku, což platí zejména pro kombinace paracetamolu s opioidy. U nás však zatím převládá falešná představa (zejména u řídících orgánů), že každá analgetická kombinace je iracionální a že podporu (příspěvek) z prostředků zdravotního pojištění si zaslouží pouze jednosložková analgetika. Důsledek: starší lidé (nad 75 let) s bolestmi jsou u nás podstatně častěji léčeni plně hrazenými jednosložkovými nesteroidními antiflogistiky(4), ačkoliv jsou v tomto věku podstatně více ohroženi jejich závažnými nežádoucími účinky (krvácením do trávicího ústrojí, poškozením ledvin, srdce), než mnohem šetrnějšími, ale zatím zásadně zcela nehrazenými kombinacemi opioidů s paracetamolem. V USA je tomu s užíváním opioidů a nesteroidních antirevmatik u seniorů právě naopak (podle výsledků průzkumu preskripce analgetik u více než 18 tisíc obyvatel domovů důchodců ve 13 státech USA prezentovaných r. 2003 na výroční konferenci American Pain Society v Chicagu). U nás máme již dlouhou dobu k dispozici kombinaci paracetamolu s kodeinem v přípravku Korylan. Ten však obsahuje pouze 325 mg paracetamolu a 20 mg kodeinu v 1 tabletě (což je podle současných poznatků poměrně nízké množství účinných látek – viz Obr. 1). Proto je racionální předepisovat v jedné dávce raději rovnou 2 tablety Korylanu, čímž se dostaneme do středního pásma účinnosti (Tab., Obr. 1). Brzy bude i u nás k dispozici moderní kombinace slabého opioidu tramadolu s paracetamolem (Zaldiar), kterou považuji za perspektivní. Na 4. kongresu EFIC (Evropské federace společností pro studium bolesti) v září 2003 v Praze referoval prof. McQuay (algeziolog z Centra pro léčbu bolesti v Oxfordu, známá a celosvětově uznávaná autorita) o výsledcích meta-analýzy sedmi randomizovaných dvojitě slepých studií srovnávajících účinek kombinace paracetamol + tramadol (odpovídající 2 nebo 3 tabletám Zaldiaru) s placebem u pooperační bolesti. Tato meta-analýza ukázala, že uvedené kombinace paracetamolu s tramadolem měly významně vyšší analgetickou účinnost než tytéž dávky samotného paracetamolu nebo tramadolu, přičemž nedošlo ke zvýšení toxicity (výskytu nežádoucích účinků). NNT hodnota 2 tablet Zaldiaru byla podobná jako u 400 mg ibuprofenu(2, 3). McQuay zdůraznil, že kombinace paracetamolu s tramadolem je zvláště důležitá pro pacienty, u nichž jsou kontraindikována nebo nevhodná nesteroidní antiflogistika/antirevmatika (včetně koxibů), např. pro starší pacienty.
===== Analgetická účinnost =====
===== slabých opioidů, WHO =====
===== žebříček =====
Oxfordská liga dále ukázala, že slabé opioidy (tramadol, kodein) samotné jsou obvykle analgetickydost slabé, pouze v kombinaci s neopioidními analgetiky lze očekávat vyšší/častější efekt(1, 5) (Obr. 1). Tento poznatek je důležitý pro to, abychom reálněji viděli druhý stupeň trojstupňového žebříčku WHO navrženého r. 1986 pro postup při léčení nádorové bolesti(6).
Podle tohoto žebříčku se u mírných nádorových bolestí doporučuje začínat neopioidními analgetiky (1. stupeň), pokud to nestačí, mají se přidat slabá opioidní analgetika (2. stupeň), a pokud ani to nestačí, mají se slabé opioidy nahradit silnými (3. stupeň) (Obr. 2). Tento postup WHO opakovaně potvrdila v r. 1990(7) i v textu aktualizovaného druhého vydání v r. 1996(8). Podle tohoto postupu bylo už v r. 1986 zřejmé, že slabší opioidy samotné nejsou silnější než neopioidní analgetika, ale až v kombinaci s nimi. U nás i v zahraničí však někdy došlo k určitému nepřesnému výkladu tohoto žebříčku ve smyslu, že na druhém stupni bývají z analgetik doporučovány pouze slabé opioidy (kodein, dihydrokodein, tramadol, propoxyfen). Vznikl tak mylný dojem, že samotné slabé opioidy jsou analgeticky silnější než neopioidní analgetika. Podle výsledků meta-analýz(1, 2) samotný kodein nebo tramadol (v dávce 50 mg) snížil akutní bolest o více než 50 % asi jen u necelých 20 % pacientů – podobně jako placebo (Obr. 1). V individuálních případech samozřejmě mohou někdy stačit samotné slabé opioidy. Mohou být také rozdíly mezi akutní a chronickou aplikací (např. u tramadolu se při opakované aplikaci per os může zvýšit biologická dostupnost, a tím i účinnost). Ale podle mého názoru je představa, že samotné slabé opioidy představují vyšší pravděpodobnost nebo sílu analgetického efektu než neopioidní analgetika, falešná.
===== Uplatnění opioidů =====
===== u nádorových bolestí =====
Uplatnění opioidů u nádorových bolestí velice prospěla uvedená doporučení WHO (Cancer Pain Relief(6–8)) a u nás i velmi vstřícná opatření v kategorizaci (plná úhrada mnohých opioidních přípravků bez preskripčních omezení). Doporučené postupy použití opioidů u nádorových bolestí se trvale aktualizují u nás i v zahraničí, základem zůstává WHO žebříček. Nedávno byl dokončen návrh aktualizovaného doporučeného postupu farmakoterapie onkologické bolesti skupinou brněnských algeziologů a onkologů(9). Této problematice je i v naší odborné literatuře věnovaná pozornost (např.(10, 11)), nyní jde hlavně o optimální využívání těchto informací a možností, které už máme.
Rozšíření indikací opioidů
Použití silných opioidů se rozšířilo i na chronické nenádorové bolesti při dodržování určitých podmínek(12, 14). Ač se nám to možná bude zdát přehnané a pohoršující, silná opioidní analgetika se v některých zemích někdy používají i u bolestí zad, při artróze nebo dokonce při bolesti zubů. Tyto indikace byly schváleny jinak velmi přísnou americkou FDA např. u oxykodonu. Riziko vzniku závislosti je totiž při krátkodobé aplikaci silných opiodních analgetik (opiátů) pacientům se silnou bolestí prakticky zanedbatelné.
Nadějnost některých nových poznatků – např. o úloze periferních opioidních receptorů v bolesti a možnosti tlumit bolest lokální aplikací opioidů(15) – byla oslabena nepříliš povzbudivými výsledky kontrolovaných studií(16).
Naopak počáteční skepse k uplatnění opioidů u neuropatické bolesti se zdá být revidována. Na kongresu EFIC v Praze v r. 2003 prof. Baron ve své sympoziální přednášce zdůraznil, že opioidy mohou být účinné i u neuropatické bolesti, ale jen u třetiny pacientů úplně, u třetiny částečně a u třetiny vůbec ne.
Rozdíly mezi opioidy
Dnes už se všeobecně uznává, že mezi opioidy mohou být značné rozdíly, co se týče účinnosti a snášenlivosti u různých pacientů. Existují i rozdíly mezi silnými opioidy agonisty na m opioidních receptorech (morfin, fentanyl, oxykodon, hydromorfon, buprenorfin). Vysvětluje se to rozdílným individuálním zastoupením podtypů m receptorů, rozdíly v metabolismu apod. Pro praxi to znamená záměnu opioidů (tzv. rotace opioidů) při nedostatečné účinnosti nebo snášenlivosti. Na sympóziu o rotaci opioidů na výroční konferenci American Pain Society r. 2003 v Chicagu známá autorita K. Foleyová uvedla, že k záměně opioidu dochází až u 80 % pacientů s nádorovou bolestí, a to nejčastěji již v prvním týdnu léčby, většinou pro nežádoucí účinky nebo nedostatečnou účinnost. Někdy je třeba vystřídat i tři různé opioidy.
Rizika opioidů
Opioidy patří mezi nejbezpečnější analgetika. Zní to možná provokativně. Opioidy přece mohou způsobit mnoho nežádoucích účinků. Naprostá většina z nich (zácpa, nauzea, zvracení, svědění atd.) však nepředstavuje závažné ohrožení zdraví nebo života. Některé z nich odezní samy, některé se dají potlačit jinými farmaky, některé se nedostaví po jiném opioidu (problematika nežádoucích účinků opioidů a jejich zvládání byla nedávno podrobně probrána(17)).
Je ovšem možné namítnout: „A co útlum dechu, vznik závislosti?“ Útlum dechu je po perorální aplikaci silných opioidů pacientům se silnou bolestí malý, protože bolest antagonizuje tlumení respirace. A přehnaný strach z vyvolání závislosti na opioidech při jejich aplikaci lege artis u bolestí je asi to nejhorší, co způsobuje zbytečnou bolest a utrpení.
Opiofobie
Zakořeněné a přemrštěné obavy z vyvolání závislosti na opioidech při jejich aplikaci nemocným (tzv. opiofobie nebo opiátofobie) bývají spolu s dalšími mýty o opioidech nejčastějšími příčinami nedostatečné léčby nejen nádorové bolesti, ale i silných akutních bolestí. Je třeba si uvědomit, že k vyvolání závislosti nestačí samotná látka („droga“), ale jsou zapotřebí ještě další dva důležité faktory: individuální predispozice (jedinec) a vliv prostředí (tzv. „návykový trojúhelník“). Tyto dva faktory se u naprosté většiny pacientů neuplatňují (pacienti většinou nejsou toxikomané ani nejsou pod tlakem prostředí podněcujícího k abúzu drog). K vyvolání závislosti na opioidech je navíc zapotřebí jejich opakovaná dlouhodobější aplikace (ke které nedochází u akutních bolestí). Avšak i dlouhodobé pravidelné podávání silných opioidů (obvykle morfinu) po týdny až měsíce pacientům s nádorovou bolestí v hospicích vedlo k závislosti jen výjimečně (asi u promile pacientů). Ukazuje se, že nejde jen o délku podávání, ale i o intervaly a rychlost nástupu hladin. Dlouhodobější intermitentní aplikace nebo rychlý nástup hladin (jak to bývá u toxikomanů) vedou snadněji k závislosti (a k tzv. senzitizaci na opioidy, což je fenomén, o němž u nás zatím málokdo ví). Naproti tomu dlouhodobá kontinuální aplikace nebo relativně pomalý nástup hladin (jak to bývá většinou při terapii bolesti) představují malé riziko vzniku závislosti. Je proto nutné překonávat přemrštěnou opiátofobii při používání opioidů lege artis u nemocných (tak, jako je zapotřebí nepodceňovat rizika této závislosti při zneužívání opioidů). Přehnaná opiofobie je ukazatelem toho, že lékař nedrží krok s dobou v oblasti farmakoterapie bolesti. Na zbytečnou a neodůvodněnou opiátofobii doplácejí tisíce nemocných nedostatečnou léčbou své bolesti, a tedy zbytečným utrpením.
Problémy ovšem mohou vznikat při potřebě podávat opioidy u osob závislých nebo se sklonem k závislosti na drogách, zejména pokud jde o chronické nenádorové bolesti. Jsou vypracována doporučení, jak v takových případech postupovat (touto problematikou se u nás nedávno zabýval dr. Nešpor(18), v zahraničí dr. Weinstein(19).
Dostupnost opioidů
pro léčbu bolesti
Pro přehnanou opiofobii u nás a nepochopení změn v zahraničí by mohlo svědčit i nedávné opatření, kdy byl buprenorfin přeřazen z přílohy 6 do přílohy 5 (Psychotropní látky seznam II) zákona o návykových látkách (Zákon 223/2003 Sb, kterým se mění zákon č. 167/1998 Sb.). Buprenorfin se od 30. srpna 2003 musí předepisovat na recepty s modrým pruhem. V zahraničí sice také došlo k přeřazení buprenorfinu do nižšího seznamu (ze „Schedule“ V. do III.), nikoliv však mezi látky typu amfetaminu nebo silných opioidů (morfin, fentanyl apod.), které jsou v nižším seznamu (Schedule II). V důsledku toho bude u nás na rozdíl od jiných zemí ztížena dostupnost buprenorfinu pro léčbu bolesti. Postihne to zejména nový buprenorfinový přípravek v náplasťové formě Transtec s trváním účinku 3 dny.
Je to v rozporu s doporučením WHO neztěžovat, ale naopak usnadňovat dostupnost opioidních analgetik pro léčení bolesti (vyjádřeného již v dokumentu „Cancer Pain Relief“ v r. 1986). Ve spotřebě morfinu pro terapeutické účely jsou obrovské rozdíly mezi různými státy. Je vysoká např. v anglosaských a skandinávských zemích, nízká v zemích bývalého východního bloku, zanedbatelná v rozvojových zemích(20). Souvisí to asi také s dostupností opioidů pro terapeutické účely, která bývá v zemích s malým využitím opioidů v terapii bolesti úředně mnohem více omezována. Legislativním problémům s omezováním preskripce a opiofobii byla věnována značná pozornost i na nedávném 4. kongresu EFIC v září 2003 v Praze. Například přednášející (M. J. Brennan) v jednom z hlavních sympózií poukázal na nedostatečné léčení bolesti opioidy i v USA jednak pro obavy lékařů z postihu pro jejich častější preskripci, jednak pro všeobecnou opiofobii (u zdravotníků i laiků). Upozornil na potřebu vyvážené legislativy v oblasti preskripce opioidních analgetik (aby nemocní nedopláceli svou bolestí na toxikomany) a na zarážející skutečnost, že opiofobií trpí asi 40 % mediků na začátku studia medicíny a 60 % na jeho konci! Předsedající dalšího sympózia (W. Ilias) z Rakouska ve své úvodní přednášce zdůrazňoval potřebu kampaně proti opiofobii, která by byla zaměřena na veřejnost i na lékaře (např. film o bolesti). A to je přitom v Rakousku mnohokrát vyšší spotřeba morfinu pro terapeutické účely než u nás! Připomněl také, že opioidy jsou jedny z nejbezpečnějších analgetik.
Nedostatečné léčení bolesti
Na kongresu EFIC v září 2003 v Praze uvedl její předseda prof. Breivik výsledky nedávného rozsáhlého průzkumu o stavu bolesti a jejím léčení v Evropě. Výsledky byly neradostné: asi pětina lidí trpí chronickou bolestí, která je omezuje v životě i v zaměstnání, přitom asi 40 % z nich má pocit, že si s jejich bolestí lékař neví rady. Bohužel stále platí prohlášení zakladatele algeziologie prof. Bonicy z r.1990, totiž, že hlavní příčinou nedostatečné léčby bolesti je nedostatečné využívání známých informací.
Aktuální doporučené
postupy a zdroje
přehledných informací
Na přelomu r. 2003 a 2004 proběhly intenzívní práce na aktualizaci doporučených postupů pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti(13) a pro farmakoterapii onkologické bolesti(9), při kterých spolupracovali algeziologové, farmakologové, onkologové a praktičtí lékaři. Po projednání a schválení lékařskými odbornými společnostmi budou tyto aktualizované doporučené postupy zveřejněny tiskem i elektronicky.
Z mnoha knižních monografií týkajících se teorie i praxe bolesti a jejího léčení, které vyšly r. 2003, bych rád doporučil alespoň Bandolier’s Little Book of Pain(2) – knížku rozměry nevelkou, přitom však velice obsažnou, poučnou a levnou. Autorem je známá oxfordská skupina Moore, A., Edwards, J., Barden, J., a McQuay, HJ. Je jí možné objednat a zaplatit prostřednictvím internetu u vydavatele (Oxford University Press), do týdne je doručena.
Publikace s podporou IGA NL 7317–3 a VZ J13/98: MSM 111200005.
Literatura
1. McQUAY, Hj., MOORE, RA. An evidence-based resource for pain relief. Oxford : Oxford University Press, 1998, 264 p.
2. MOORE, RA., EDWARDS, JE., BARDEN, J., et al. Bandolier’s Little book of pain. Oxford : Oxford University Press, 2003, 453 p.
3. EDWARDS, JE., McQUAY, HJ., MOORE, RA. Combination analgesic efficacy: Individual patient data meta-analysis of single-dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. Journal of Pain and Symptom Management,2002, 23, p. 121–130.
4. KUBEŠOVÁ, H., HOLÍK, J., WEBER, P. Pohled na praktického lékaře-geriatra první linie. Lékařské listy, 2001, 50, s. 10–15.
5. MOORE, RA., McQUAY, HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative patients: Oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain,1997, 69, p. 287–294.
6. Cancer pain relief. Geneva : World Health Organization, 1986, 74 p.
7.Cancer pain relief and palliative care: report of a WHO Expert Committee. Geneva : World Health Organization, 1990, 75 p.
8. Cancer pain relief. Second edition, with a guide to opioid availability. Geneva : World Health Organization, 1996, 63 p.
9. Farmakoterapie onkologické bolesti. Doporučený postup. Remedia (v tisku), 2004.
10. VONDRÁČKOVÁ, D. Farmakoterapie nádorové bolesti. Zdrav Nov, příl. Trendy ve Farmakoterapii, 2002, 51, č. 50, s. 23–25.
11. BYSTŘICKÝ, Z., jr. Základy léčby bolestí u onkologicky nemocných. Bull Sdruž prakt Lék ČR , 2003, 13, s. 18–27.
12. ŠEVČÍK, P., LEJČKO, J. Použití opioidů v léčbě chronické neonkologické bolesti. Postgrad Med, 2003, 5, s. 60–65.
13. Farmakoterapie akutní a chronické nenádorové bolesti. Doporučený postup. Remedia (v tisku), 2004.
14. BREIVIK, H. Treatment protocols for opioids in chronic nonmalignant pain. In BREIVIK, H., CAMPBELL, W., ECCLESTON, C. (Eds), Practical Applications & Procedures. London : Arnold, 2003, p. 77–84.
15. STEIN, A., YASSOURIDIS, A., SZOPKO, C., et al. Intraarticular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis. Pain, 1999, 83, p. 525–532.
16. KALSO, E., SMITH, L., McQUAY, HJ., et al. No pain, no gain: clinical excellence and scientific rigour – lessons learned from IA morphine. Pain, 2002, 98, p. 269–275.
17. NÚNEZ OLARTE, JM. Management of side-effects. In SYKES, N., FALLON, MT., PATT, RB. (Eds), Cancer Pain. London : Arnold, 2003, p. 167–182.
18. NEŠPOR, K. Zvládání bolesti u závislých pacientů. Bull Sdruž prakt Lék, ČR, 2003, 13, s. 44–51.
19. WEINSTEIN, SM. Pain management in the context of substance abuse. In SYKES, N., FALLON, MT., PATT, RB. (Eds), Cancer Pain. London : Arnold, 2003, p. 395–402.
20. KOZÁK, J. Úvod – opioidy a současné trendy. In HOŘEJŠÍ, J. (Ed.), Opioidy a bolest. Praha : Galén, 2001, s. 9–12.
e-mail: miloslav.krsiak@lf3.cuni.cz
