Osteoporóza a obezita jsou choroby hromadného výskytu, jejich prevalence v populaci setrvale stoupá. Původní zjednodušené názory, že obezita je ochranným faktorem proti osteoporóze a naopak astenický habitus je jednoznačným rizikovým faktorem, je třeba – především v prvním tvrzení – zásadně přepracovat. Obezita a nadměrné množství tukové tkáně pravděpodobně zlepšují kostní metabolismus místní produkcí estrogenů a mohou mít i mechanický ochranný efekt při pádech, novější studie však objasňují mnohé další vazby, jejichž intepretace zdaleka není tak jednoznačná. Tukové buňky a osteoblasty mají společné mezenchymální pluripotentní prekurzory a ovlivnění jejich diferenciace je nejen významným vědeckým pokrokem, ale i potenciální cestou léčebných zásahů. Výrazná produkce hormonů v tukové tkáni má na kostní metabolismus dramatický účinek, ať již přímým parakrinním efektem mezi kostními buňkami a tukovými buňkami kostní dřeně, či systémovými působky a ovlivněním hypotalamických jader.
I opačné extrémy (anorexia nervosa) potvrzují intimní vazbu mezi metabolismem kostní tkáně a stavem výživy. Nové poznatky, které začínají charakterizovat i kostní tkáň jako hormonálního producenta, přinesou mnohá překvapení.
Klíčová slova osteoporóza • obezita • adiponektiny • leptin • hormony
Summary
Palicka, V. Osteoporosis in women with nutrition disorders Osteoporosis and obesity are both high-incidence diseases and their prevalence in the population is on the rise. The earlier, simplified opinions that obesity is a protective factor against osteoporosis and that an asthenic habitus is a risk factor need to be fundamentally reworked, especially in the former case. Obesity and excessive fat tissue do probably improve bone metabolism and local oestrogen production and it can also have purely mechanical protective effects in the case of a fall, but newer studies show many further relations and links whose interpretation is however far from being clear. Fat cells and osteoblasts have common mesenchymal pluripotent precursors and influencing their differentiation not only represents significant scientific progress, but also a potential avenue for therapeutic interventions. The significant rate of hormone production in fat tissue has a dramatic influence on bone metabolism, both by direct paracrine effect among the bone tissue cells and fat cells in bone marrow and by systemic effects including influences on hypothalamic cores.
Opposite extremes (anorexia nervosa) also confirm an intimate link between the bone tissue metabolism and overall nutrition level. New findings that are starting to characterise the bone tissue as a producer of hormones are certain to bring many surprises.
Key words osteoporosis • obesity • adinoponectin • leptin • hormones
Metabolická onemocnění kostní tkáně obvykle reprezentuje postmenopauzální osteoporóza. Jde o onemocnění velmi časté, prevalence je přibližně 7,5 % populace. Jen malá část nemocných si je onemocnění vědoma (v prvních fázích obvykle nemá subjektivní příznaky), v České republice není nijak etablován ani podporován aktivní screening a kapacita osteologických pracovišť je limitována. Odhaduje se, že z celkového počtu nemocných je léčeno jen asi 10–20 % a zanedbávána je především prevence.
Osteoporóza postihuje pacientky obvykle v prvním decenniu po přechodu a mnohdy je detekována až první frakturou, nejčastěji frakturou předloktí po pádu ze stoje. Je smutnou skutečností, že naprostá většina žen, které takovouto frakturu utrpí (a která může signalizovat přítomnost osteoporózy), není osteologicky vyšetřena a uniká pozornosti a především odpovídající péči, která by mohla zamezit rozvoji choroby a zajistit adekvátní léčbu. Chybějící screeningové programy se podílejí na tom, že ani osoby se zvýšenými rizikovými faktory nejsou aktivně vyhledávány a vyšetřeny. Přitom rodinná zátěž se pravděpodobně podílí na vzniku choroby až dvěma třetinami a mnoho dalších rizikových faktorů je dobře popsáno a identifikováno. Mimo zmíněnou genetickou vazbu, která je prozatím definována jen nepřesně – osteoporóza je multigenní onemocnění s interakcí desítek, možná stovek genů a významnou rolí fenotypu, jsou další rizikové faktory definovány poměrně dobře a jsou velmi snadno zjistitelné. Patří mezi ně například věk, příslušnost ke kavkazské populaci, poruchy výživy, malabsorpce a mnohá onemocnění gastrointestinálního traktu, chronická onemocnění jater a především ledvin, hypogonadismus jakéhokoli původu či důvodu, diabetes mellitus 1. typu, kouření a nadměrný příjem alkoholu, některá chronická onemocnění (především revmatoidní artritida a další chronické zánětlivé choroby), dlouhodobě neléčená hyperparatyreóza a především již prodělaná zlomenina po neadekvátním úrazovém ději.
Ve všech učebnicích a odborných sděleních jsou zmiňovány poruchy výživy, obvykle však bez bližší specifikace. Samostatné práce, které by kauzálně vysvětlovaly především vazbu mezi rizikem vzniku a rozvojem osteoporózy a poruchou nutrice, především ve smyslu obezity, prakticky chybí. Obvykle je uváděno, že obézní ženy mají nižší riziko vzniku a rozvoje osteoporózy a také menší riziko zlomenin. Daleko více údajů – byť také zdaleka ne úplných – je mezi deficitem ve výživě a vznikem a rozvojem osteoporózy.
Obezita jako rizikový faktor osteoporózy
Obrovská většina literárních dat uvádí, že existuje pozitivní korelace mezi množstvím tukové tkáně a kostní minerální denzitou (BMD) a že obezita chrání proti osteoporóze. Počet fraktur má inverzní korelaci s BMI u žen i u mužů, BMI je považováno za jeden z velmi silných prediktivních faktorů rizika zlomenin a je součástí výpočetního algoritmu FRAX.(1) Vlastní efekt tukové tkáně na kostní metabolismus však stále není dostatečně prozkoumán. Soudí se, že tuková tkáň chrání skelet jak hormonálně (například produkcí estrogenů tukovou tkání), tak mechanicky. Přesto jsou ale práce prokazující obrácené korelace a dokonce i vysokou prevalenci nízkoenergetických fraktur u obézních osob. I v české literatuře(2) se objevují práce popisující překvapivě nízkou BMD o osob s nadváhou, především morbidní obezitou.
Jak obezita, tak osteoporóza jsou chronické choroby se stoupající prevalencí. I když každá z nich je samostatnou chorobou s rozdílnými mechanismy a příčinami vzniku a byly a dosud většinou jsou považovány za nezávislá onemocnění, množí se oblasti společného zájmu a hledání společných příčin. Prozatím nejsou žádné důkazy, že by osteoporóza přispívala ke vzniku obezity. Občasné úvahy o poklesu pohybové aktivity u senzitivnějších osob, vystrašených skutečností, že trpí chorobou se zvýšenou fragilitou kostí, nejsou podloženy žádnou seriózní prací či vědeckým zkoumáním. O potenciální roli kostní tkáně a kostních buněk v metabolických a endokrinních procesech organismu se údaje teprve shromažďují.
Již v samotném počátku tvorby a vývoje osteoblastů stojí pluripotentní mezenchymální kmenová buňka, která může diferencovat (přinejmenším) čtyřmi cestami: na adipocyt, prechondrocyt a chondrocyt, myocyt a nebo na osteoblast.(3) Směr diferenciace ovlivňují především růstové faktory, v případě adipocytů PPAR-?, v případě osteoblastů pak především Runx2 a Osterix. Intenzita signalizace tím či oním směrem pak vede k častějšímu vzniku adipocytů nebo osteoblastů. I fyziologicky s postupujícím věkem se rovnováha přetáčí ke vzniku adipocytů a menší tvorbě osteoblastů, pravděpodobně právě pro vzestup produkce PPAR-?.
V posledních studiích se ukazuje, že velmi významnou roli v diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk mají malé, endogenní, nekódující RNA, označované jako mikroRNA (miRNA). MiRNA obvykle potlačují genovou expresi blokádou translace a o některých se začíná v experimentech uvažovat jako o potenciálních místech léčebného zásahu. Tak například miR-100 má výrazný inhibiční efekt na diferenciaci pluripotentních mezenchymálních kmenových buněk směrem k osteoblastům.(4) Nadprodukce miR-100 inhibuje osteogenní diferenciaci; naopak tvorby miR-100 zvyšuje osteogenezi. Místem účinku miR-100 je jeden z receptorů pro kostní morfogenetický protein. Některé tumory prokazují aberantní syntézu miR-100 a mohou tak zasahovat do metabolismu kostní tkáně.
Cesty, kterými obezita může ovlivňovat metabolismus kostní tkáně a přispívat ke vzniku obezity, jsou přinejmenším tyto:(5) a) adipocyty uvolňují cytokiny a růstové faktory, které ovlivňují kostní buňky, především osteoblasty a osteoklasty; b) adipokiny, především leptin a adiponektin, mohou ovlivňovat metabolismus kostní tkáně cestou centrálního nervového systému; c) parakrinní ovlivnění buněk kostní tkáně tukovými buňkami kostní dřeně.
Viscerální tuk samozřejmě není jen pasivním úložištěm zásobní energie ve formě tukových zásob. Je bohatým zdrojem nejrůznějších cytokinů, především prozánětlivých. Produkuje rezistin, cytokiny patřící do rodiny TNF-?, prozánětlivé interleukiny typu L-1 a IL-6. Mezibuněčná signalizace mezi osteoblasty a osteoklasty je vlivem takových působků zásadně narušena a ovlivněna, především ve smyslu zvýšené kostní resorpce.
V centrální regulaci vazeb mezi tukovou a kostní tkání hrají významnou roli adipokiny, sekreční peptidy, zasahující do celotělové metabolické rovnováhy. Jedním z nejznámějších hormonů tukové tkáně je leptin. Produkce leptinu odpovídá množství tukové tkáně a jeho mnohočetné účinky jsou zprostředkovány mnohočetnými isoformami leptinového receptoru, který po vazbě s leptinem aktivuje Janusovy kinázy (JAK) a STAT transkripční faktory. Leptin cestou hypotalamických regulací (ventromediální jádra v hypotalamu) ovlivňuje pocit hladu a sytosti, zasahuje však do mnoha dalších funkcí – ovlivňuje pohlavní dospívání a reprodukční funkce, tonus sympatiku a další.(6)Vliv na kostní tkáň je obtížné popsat jednoduše. Je to mimo jiné i tím, že většina experimentálních a objevných prací byla provedena na hlodavcích a jejich leptinová regulace je jiná než u člověka. In vitro leptin stimuluje tvorbu osteoblastů a chondrocytů a tlumí osteoresorpci. In vivo periferní podání leptinu leptin-deficitním pokusným zvířatům zvyšuje riziko fraktur; aplikace leptinu do cerebroventrikulárního systému má u různých pokusných zvířat různý efekt. U lidí s deficitem leptinu vede aplikace leptinu obvykle ke zlepšení kostního zdraví a zvýšení kostní novotvorby. Obecně je však jisté, že velmi záleží na výchozí koncentraci leptinu a na tom, zda má dotyčný jedinec funkční receptory nebo je leptin-rezistentní. Většina prací však popisuje pozitivní korelaci mezi koncentrací leptinu v séru a kostní minerální denzitou, mnohdy však chybí korelace mezi zvýšením hladiny leptinu a poklesem rizika fraktur.(7) Zdá se, že může být velmi výrazný rozdíl mezi akcí leptinu v periferii (včetně kostní tkáně) a v centrálním nervovém systému (který však do kostního metabolismu zasahuje také). Podání leptinu osobám s hmotnostní redukcí (která současně obvykle vede ke zvýšené kostní resorpci a snížené novotvorbě) však poklesu BMD u hubnoucích osob nezabránilo.(8) V úzké vazbě k účinkům leptinu je také aktivita neuropeptidu Y (NPY). Tento 36-aminokyselinový peptid je produkován nervovou tkání a v hypotalamu (nucleus arcuatus) úzce spolupracuje na pocitech hladu a sytosti s leptinem. Jeho podání do CNS vede k poklesu tvorby především kortikální, ale i trabekulární kosti a k poklesu aktivity osteoblastů. I v periferii působí pokles kostní novotvorby. Při změnách výživy je však jeho role komplikovanější: hladovění vyvolá zvýšenou produkci NPY v hypotalamu s následným poklesem kostní novotvorby a snahou o stimulaci tvorby adipocytů. Jakmile se zvýší kalorický příjem a BMI, kostní formace je stimulována.(9) Adiponektin, nejznámější adipokin, má nejvýraznější negativní korelaci k BMD, a to i nezávisle na dalších parametrech tukové tkáně.(1) Adiponektin je produkován adipocyty a jeho nízká sérová hladina je spojena s centrální formou obezity (a inzulínovou rezistencí). Receptory pro adiponektin lze nalézt v mnoha tkáních a buňkách, včetně osteoblastů a osteoklastů. Přídavek adiponektinu ke kultuře osteoblastů stimuluje osteoblastogenezi, ale při současné zvýšené produkci RANKL a snížené produkci osteoprotegerinu s následnou stimulací osteoklastů. Sérová hladina adiponektinu obvykle negativně koreluje s hodnotami BMD, vazba nebývá příliš silná, je však považována za rizikový faktor fraktur i u mužů.(10) Nejen tvorba viscerálního tuku, ale i tvorba a množství adipocytů kostní dřeně je silně ovlivněno nutričními faktory. Někdy je však množství tuku viscerálního a tuku v kostní dřeni regulováno v opačných směrech – například u pacientů HIV-pozitivních s lipodystrofií bývá množství tuku v kostní dřeni zvýšené, podobně jako u anorexia nervosa. V jiných případech bývá mezi množstvím tuku viscerálního a tuku v kostní dřeni lineární korelace. Intimní blízkost adipocytů kostní dřeně a buněk kostního metabolismu umožňuje četné mezibuněčné vazby. V oblasti parakrinních regulací tukové tkáně kostní dřeně a buněk kostní tkáně hrají velkou roli již zmíněné faktory, ovlivňující diferenciaci pluripotentních mezenchymálních buněk v adipocyty nebo osteoblasty, tedy především CCAAT-enhancer-binding protein (C/EBP-ß) a PPAR-?. Centrální roli hraje právě PPAR-?, který je transkripčním faktorem a nukleárním receptorem. Jeho (experimentální) ztráta u pokusných zvířat vede ke kompletní absenci adipogenní kapacity. Ukazuje se ale, že PPAR-? hraje roli i v diferenciaci osteoklastů. Aktivace PPAR-? zvyšuje kostní resorpci, ať již zásahem do diferenciace a dozrávání osteoklastů, tak i jejich aktivací cestou systému RANKL/RANK.
Osteoporóza u pacientů s anorexia nervosa
Anorexia nervosa je psychosomatické onemocnění, objevující se obvykle kolem puberty, a to daleko častěji u žen než u mužů. Je charakterizována extrémně nízkým kalorickým příjmem, indukovaným zvracením a používáním laxativ. Dramatický pokles hmotnosti vede k výrazným hormonálním disturbancím, výraznému hypogonadismu. Pacienti obvykle výrazně ztrácejí i kostní hmotu a incidence fraktur stoupá. Mnohé hormonální změny (hypogonadismus, sekundární amenorea, abnormální sekrece ghrelinu, leptinu a hormonů hypotalamo-pituitární osy) výrazně ovlivní kostní metabolismus. Zásadní změnou je zásah do mezibuněčných signálů mezi osteoblasty a osteoklasty (do osy RANKL/RANK/OPG) a rodiny cytokinů TNF-?. Zvýšená produkce RANKL nejen osteoblasty, ale i T-lymfocyty a dendritickými buňkami aktivuje osteoklasty i jejich prekurzory a vede ke stimulaci osteoresorpce. Pokles produkce estrogenů tuto situaci akcentuje sníženým poměrem osteoprotegerin/ RANKL.(11) Objevují se i jiné hormonální změny – stoupá hladina růstového hormonu, ale koncentrace IGF-1 klesá (což svědčí pro rezistenci na účinky růstového hormonu). IGF-1 je přitom výrazným trofickým faktorem pro kostní tkáň, stimulující tvorbu kolagenu a aktivitu osteoblastů. Hyperkortizolismus, který anorexii provází, má na kostní metabolismus velmi negativní vliv.(12) Samotná hyponutrice kost poškozuje a toto poškození se může projevit nejen v akutní fázi, ale i mnohem později, často období menopauzy. Nejvíce postižená bývá trabekulární kost v páteřních obratlích, poškozena je ale i kost kortikální.
Obecně lze konstatovat, že vazba mezi nutričním stavem a metabolismem kostní tkáně je daleko užší, než se předpokládalo. Zjednodušený model: astenie = zvýšené riziko osteoporózy a fraktur versus obezita = lepší kostní minerální denzita a méně fraktur je třeba opustit a snažit se pochopit mnohdy velmi komplikované hormonální regulace a vazby. Terapeutické zásahy v léčbě obezity, ať již lékové či operační, mohou situaci kostní tkáně mnohdy ještě více zkomplikovat. Tak např. Grethenová(13) popisuje nižší hladiny sérového 25-hydroxyvitamínu D a vyšší hladiny PTH u žen po bariatrickém výkonu. Ani samotná změna stravy nemusí zůstat bez vlivu na některé parametry – strava bohatá na mononenasycené mastné kyseliny zlepšuje efekt suplementace vitamínem D3, zatímco strava bohatá na polysaturované mastné kyseliny efektivitu suplementace vitamínem D3 snižuje.(14) Vitamín D a jeho rozdílné hladiny u štíhlých a obézních (tuk zadržuje velké množství vitamínu D, který tak není dostupný pro metabolické pochody) a mnohé hormonální vlivy zasahují do metabolismu tukové tkáně i kostí. I kostní tkáň je dnes již opatrně zařazována mezi tkáně s endokrinním vlivem, především ovlivněním produkce inzulínu, ale i vlivy dalšími.
Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00179906.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. BIVER, E., SALLIOT, C., COMBESCURE, CH., et al. Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 2703–2713.
2. BUŽGA, M., ŠMAJSTRLA, V., BORTLÍK, L., et al. Překvapivě nízká kostní densita u obézních pacientů podstupujících bariatrický chirurgický výkon. Osteol Bull, 2012, 17, s. 43–49.
3. HARADA, S., RODAN, GA. Control of osteoblast function and regulation of bone mass. Nature, 2003, 423, p. 349–355.
4. ZENG, Y., QU, X., LI, H., et al. MicroRNA-100 regulates osteogenic differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cells by targeting BMPR2. FEBS Lett, 2012, 586, p. 2375–22381.
5. KAWAI, M., de PAULA, FJA., ROSEN, CJ. New insights into osteoporosis: the bone-fat connection. J Intern Med, 2012, 272, p. 317–329.
6. GORDON, CM. Leptin and the skeleton – where is the fat? Metabolism, 2011, 60, p. 1203–1206 7. GIMBLE, JM. Leptin’s balancing act between bone and fat. J Bone Miner Res, 2011, 26, p. 1694–1697.
8. CONROY, R., GIROTRA, M., SHANE, E., et al. Leptin administration does not prevent the bone mineral metabolism changes induced by weight loss. Metabolism, 2011, 60, p. 1222–1226.
9. SHI, YC., BALDOCK, PA. Central and peripheral mechanisms of the NPY system in regulation of bone and adipose tissue. Bone, 2012, 50, p. 430–436.
10. JOHANSSON, H., ODÉN, A., LERNER, UH., et al. Adiponectin predicts incident fractures in elderly men: osteoporotic fractures in men (mros) sweden. J Bone Miner Res, 2012, 27, p. 1390–1396.
11. OSTROWSKA, Z., ZIORA, K., OSWIECIMSKA, J., et al. RANKL/RANK/OPG system and bone status in females with anorexia nervosa. Bone, 2012, 50, p. 156–160.
12. FOO, JP., HAMNVIK, OPR., MANTZOROS, CS. Optimizing bone health in anorexia nervosa and hypothalamic amenorrhoea: new trials and tribulations. Metabolism, 2012, 61, p. 899–905.
13. GRETHEN, E., McCLINTOCK, R., GUPTA, CE., et al. Vitamin d and hyperparathyroidism in obesity. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 1320–1326.
14. NIRAMITMAHAPANYA, S., HARRIS, SS., DAWSON-HUGHES, B. Type of dietary fat is associated with the 25-hydroxyvitamin D3 increment in response to vitamin D supplementation. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 3170–3174.
O autorovi| Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Osteocentrum e-mail: palicka@lfhk.cuni.cz