Klíčová slova
opioidy * opioidní receptory * periferní zásah * analgezie
Analgetické působení opioidů je vázáno na stimulaci tří typů receptorů – mí, delta, kappa – molekulárně biologicky jsou označovány jako MOR, DOR a KOR. Analgeticky účinné opiody jsou agonisty těchto receptorů. Mezi agonisty mí receptorů patří morfin, oxykodon, fentanyl, metadon a další. Z tzv. semiopiodů je to kodein a tramadol.
Antagonisticky působí na úrovni receptorů naloxon. Mimo externí farmakologické ligandy – agonisty a antagonisty – byly objeveny i ligandy endogenní, které jsou označovány jako endogenní opioidy. Patří mezi ně endorfiny, enkefaliny a dynorfiny.(1) Opioidní receptory jsou nacházeny v celém centrálním nervovém systému. V poslední době byly tyto receptory objeveny i mimo CNS na periferních výběžcích senzorických neuronů.
Buněčná těla těchto neuronů jsou v gangliích dorzálních kořenů a je v nich přítomna mRNA pro syntézu všech typů opioidních receptorů.(2) Syntetizované opioidní receptory jsou intraaxonálně transportovány do neuronálních výběžků a jsou detekovány na periferních senzorických zakončeních u lidí i u zvířat. V osmdesátých letech poukázala řada autorů na to, že antinociceptivní působení celkového podání mí a kappa agonistů je zprostředkováno také periferním zásahem.(3)
Ukázalo se také, že periferně podané opioidy dokáží vyvolat silný analgetický efekt u bolesti působené pokusným zánětem zvířecí končetiny. Účinní byli agonisté vážící se na všechny tři typy receptorů – mí, delta a kappa. Jiné studie na pokusných zvířatech dokázaly, že k perifernímu analgetickému účinku opioidů přispívá skutečnost, že zánětlivá reakce je doprovázena zvýšením počtu opioidních receptorů v místě ložiska zánětu.
Zánětlivá reakce totiž zvyšuje syntézu těchto receptorů v dorzálních kořenových gangliích a jejich axonální transport směrem k ložisku zánětu je zrychlen.(4) V pokusně vyvolaném kloubním zánětu u králíků se ve tkáni kloubního pouzdra výrazně zvyšuje hustota opiodních receptorů.(5)
Dalším významným momentem v mechanismu aktivace periferní opioidní analgezie je zvýšení syntézy endogenních opioidních peptidů – beta-endorfinu a met-enkefalinu v buňkách, účastnících se na rozvoji zánětlivé reakce. Syntetizujícími buňkami jsou lymfocyty a makrofágy, endogenní opioidy obsahují i leukocyty. Na jejich hromadění se podílí celá plejáda tzv. adhezívních molekul (např. selektiny, ICAM-1).
Syntézu opioidů zvyšují dále viry, endotoxiny a cytokiny. Vytvořené endogenní ligandy pak intenzívně aktivují periferní opioidní receptory. Jejich úlohu v regulaci intenzity bolesti potvrzuje i nález zvýšené bolestivosti kloubu po intraartikulárním podání opioidního antagonisty naloxonu.
Zajímavé jsou studie přítomnosti endogenních opioidů – endorfinů a met-enkefalinu – v synoviální tkáni u lidí. Byly prokázány imunohistochemicky v makrofázích, granulocytech, Ta B-lymfocytech. Jejich množství závisí na intenzitě zánětlivé reakce v kloubu. Je jich více v synoviální tkáni nemocných s revmatoidní artritidou než v synoviu, odebraném od nemocných s traumatickou artritidou a osteoartrózou. Souběžně se zvyšuje v synoviální tkáni exprese mí a delta opioidních receptorů.(6)
Průkaz opioidních receptorů v kloubních tkáních a experimentální studie periferního analgetického zásahu opioidů vedly ke klinickým studiím ověřujícím tento periferní zásah opioidů. Jednou z prvních studií byla práce Steina spol., kteří zjistili, že 1 mg morfinu podaný intraartikulárně nemocným po artroskopickém zákroku na kolenním kloubu má jednoznačný analgetický efekt.(7)
Ten je intenzívnější než po podání morfinu celkově a je potlačen současnou intraartikulární aplikací naloxonu. Následně se objevily desítky studií analgetického působení intraartikulárně podaného morfinu do kolenního kloubu. Tyto studie byly rozdílné kvality a také výsledky nebyly uniformní. Provedená metaanalýza těchto studií – šlo převážně o intraartikulární podání morfinu do kolenního kloubu po provedeném artroskopickém zákroku – ukázala, že požadavky randomizovaného, dvojitě slepého klinického pokusu splnilo 13 studií z 25 nalezených publikací.(8)
Závěr celkového vyhodnocení vyzněl v analgetickou účinnost podaného morfinu. Optimální dávka morfinu činila 5 mg; byla jednoznačně efektnější než dávka 1 mg. Tato dávka zaručila analgezii trvající 24 hodin. Přesvědčivost výsledků byla poněkud oslabena současným podáváním „záchranných“ („rescue“) analgetik perorálně.
Zajímavá byla studie porovnávající intraartikulární podání 3 mg morfinu a 4 mg dexametazonu do kolenního kloubu nemocných s chronickou (pravděpodobně revmatoidní) artritidou a osteoartrózou. Oba léky vyvolaly signifikantní snížení indexu kloubní bolestivosti trvající 5 dnů. Překvapující bylo snížení počtu leukocytů v synoviální tekutině po podání morfinu, což by mohlo svědčit pro protizánětlivé působení morfinu.(9)
V uvedených poznatcích je uložen příslib pro vývoj nových typů analgetik.(10) Jednak se zde otevírá možnost zvýšit produkci endogenních opioidů a jejich transport do zánětlivého ložiska. Dále je to vývoj nových selektivně periferně působících opioidů. Výhodné by byly látky, které by nebylo třeba podávat lokálně, ale celkově – např. intravenózně.
Možný cílový proces, který hraje roli ve funkci nociceptorů, je transport kalciových a pravděpodobně i sodíkových iontů. Inhibice jejich transportu snižuje reaktivitu nociceptorů na plejádu podnětů přicházejících ze zánětlivého ložiska.
Periferně působící analgetika by mohla inhibovat tyto podněty simultánně a nemusela by být zaměřena pouze na blokádu jednoho izolovaného bolestivého stimulu. Spolu s možným objevem dalších endogenních opioidů v centrální nervové tkáni představují tyto směry slibné oblasti výzkumu bolesti a její terapie.
Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc. IPVZ, Praha Arthrocentrum, Praha e-mail: trnavsky@arthros.cz
*
Literatura
1. KRŠIAK, M., LEJČKO, J., DOLEŽEL, T. Opioidní analgetika. In ROKYTA, R., KRŠIAK, M., KOZÁK, J. Bolest. 1. vydání, Praha : Tigis, 2006, s. 121–136.
2. STEIN, C., MACHELSKA, H., SCHAEFER, M. Peripheral analgesic and antiinflammatory effects of opioids. Z Rheumatol, 2001, 60, p. 416–423.
3. FIELDS, HL., ENDOSN, PC., LEIGH, BK., et al. Multiple opiate receptor sites on primary afferent fibres. Nature, 1980, 284, p.351–353.
4. COGGESHALL, RE., ZHOU, C., CARLTON, JM. Opioid receptors on peripheral sensory axons. Brain Res, 1997, 764, p. S126-S132.
5. KEATES, HL., CRAMOND, T., SMITH, MT. Intraarticular and periarticular opioid binding in inflammed tissue in experimental canine arthritis. Anaesth Analg, 1999, 89, p. 409–415.
6. MOUSA, S., STRUB, RH., SCHAEFER, M., STEIN, C. Beta-endorfin, met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patiens with joint trauma. Osteoartrhritis and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 871–879.
7. STEIN, C., COMISEL, K., HAIMERL, E., et al. Analgesic effect of intraarticular morphine after arthroscopic knee surgery. New Engl J Med, 1991, 325, p. 1123–1126.
8. KALSO, E., SMITH, L., McQUAY, HJ., MOORE, AR. No pain, no gain: clinical excellence and scientific rigour – lessons learned from i. a. morphine. Pain, 2002, 98, p. 269–275.
9. STEIN, C., YASSOURIDIS, A., SZOPKO, CH., et al. Intraarticular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis. Pain, 1999, 83. p. 525–532.
** 10. STEIN, C., SCHAEFER, M., MACHELSKA, H. Attacking pain at its source: new perspective on opioids. Nature Medicine, 2003, 9, p.10031008.