Ve farmakoterapii nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě z důvodů prevence a léčby žilní trombózy a v profylaxi tromboembolických příhod u fibrilace síní jsou zaváděny hned dvě nové skupiny perorálně účinných antikoagulancií - gatrany a xabany. První skupina, reprezentována dabigatranem, inhibuje přímo katalytické místo trombinu. Druhá, z níž pro klinické užití vzešly dva přípravky, rivaroxaban a apixaban, inhibuje katalytické místo faktoru Xa. Vedle již zmíněného perorálního účinku je velkou předností těchto přímých inhibitorů rychlý nástup účinku v řádu desítek minut, dostatečně dlouhé působení umožňující podávání v jedné až dvou denních dávkách a prediktabilní účinek s malou interindividuální variabilitou, což umožňuje léčbu bez nutnosti monitorování. Společnou nevýhodou je neznalost účinného specifického antidota.
V nejvýznamnější indikaci - v profylaxi tromboembolického iktu u nemocných s fibrilací síní - jsou schváleny k léčbě dabigatran a rivaroxaban, v registračním řízení je apixaban. Ve srovnání s dosud užívaným warfarinem je, vedle absence nutnosti monitorovat léčbu, zásadním přínosem větší účinnost a větší bezpečnost. V druhé významné indikaci, v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických náhrad kloubů, jsou užívány všechny tři molekuly. V poslední nejrozšířenější indikaci, v léčbě akutní žilní trombózy, plicní embolie a v sekundární profylaxi těchto příhod, se schválení rivaroxabanu a dabigatranu očekává. Vedle těchto již zavedených molekul jsou ve stadiu klinického hodnocení i další: edoxaban, otamixaban, betrixaban a další.
Klíčová slova prevence a léčba tromboembolické nemoci * dabigatran etexilát * rivaroxaban * apixaban Summary
Karetova, D., Bultas, J. Peroral anti-thrombotic therapy in 2012 - new medications, new treatment modalities There are two new groups of anticoagulants being introduced into pharmacotherapy of patients indicated for anticoagulation therapy for the purpose of prevention and treatment of venous thrombosis and prophylaxis of thromboembolic events - gatrans and xabans. The former group, represented by dabigatran directly inhibits thrombin. The latter group includes two medications developed for clinical use - rivaroxaban and apixaban - inhibit the Xa factor. Apart from the above mentioned peroral effects as such, other benefits of these medications include a quick onset of action (counted in tens of minutes), sufficiently long duration of their effect enabling them to be administered in one or two doses per day, and predictability of their effects, with little individual variation, which makes constant monitoring during the course of treatment unnecessary. Their shared disadvantage is the lack of knowledge of a specific antidote.
For prophylaxis of thromboembolic events in patients suffering from atrial fibrillation, i.e. their most important indication, dabigatran and rivaroxaban have been approved for therapeutic use, apixaban is currently going through the registration proceedings. In comparison to the hitherto used warfarin, there are clear advantages on the side of the new medications, both in terms of the lack of necessity to monitor the therapy, but also in terms of improved safety and efficacy. For another of the important indications - prevention of thromboembolic diseases in patients with prosthetic joints - all three substances are being used. For the remaining widespread indication - treatment of venous thrombosis, pulmonary embolism and secondary prophylaxis of such events - approvals for rivaroxaban and dabigatran are being expected. Apart from these established medications, another three are in the stage of clinical evaluation: edoxaban, otamixaban, betrixaban, etc.
Keywords
prevention and treatment of thromboembolic diseases * dabigatran etexilate * rivaroxaban * apixaban
Prevence a léčba žilní i arteriální trombózy jsou jedním z klíčových postupů v kardiovaskulární medicíně, s přesahem do mnoha jiných oborů. Zatímco v tepenném řečišti usilujeme o zábranu dějů spojených s aterotrombózou, tedy inhibujeme zejména primární hemostázu, v žilním řečišti jde o zábranu jednotlivých komponent triády, pojmenované již v roce 1856 R. Virchowem. V profylaxi aterotrombotických procesů dominuje protidestičková léčba, v žilním řečišti jsou základem prevence i léčby antikoagulancia.
Jak v oblasti protidestičkové léčby, tak v antikoagulační medikaci se v poslední době objevila řada nových léků, která významně vylepšuje a v případě antikoagulancií dokonce mění dosavadní vžité postupy. Recentně byly zavedeny do léčby akutních koronárních stavů nové blokátory receptorů ADP typu P2Y12. Prvními jsou tikagrelor, reverzibilní inhibitor receptoru, působící bez nutnosti bioaktivace, a prasugrel, ireverzibilní blokátor s významně rychlejším nástupem účinku proti klopidogrelu a se stabilní a spolehlivou bioaktivací. Oba protidestičkové léky ve srovnání s klopidogrelem významně snižují výskyt aterotrombotických komplikací. V oblasti antikoagulancií je vývoj ještě převratnější, máme dostupné tři nové přímé inhibitory koagulační kaskády inhibující přímo katalytická místa: na úrovni trombinu - dabigatran, či na úrovni faktoru Xa - rivaroxaban a apixaban.
O zásadním přínosu gatranů (přímých inhibitorů trombinu) i xabanů (přímých inhibitorů f. Xa) svědčí skutečnost, jak rychle byly zabudovány do nových doporučených postupů. Letos vyšla nová, již 9. vydání tzv. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, publikovaná v časopisu CHEST. Nová antitrombotika jsou zde samozřejmě uvedena, nicméně některé důležité výsledky zcela recentně publikovaných studií se do inovace léčebných postupů ještě nedostaly.
Změny v perorální antikoagulační medikaci se potenciálně týkají velkého počtu nemocných, protože narůstá množství těch, kteří jsou indikováni jak k profylaxi tromboembolické nemoci (TEN) v užším slova smyslu, tedy žilní trombózy a plicní embo0 tak také k prevenci embolizace v tepenném řečišti, zejména při fibrilaci síní. V současné době jsou v ČR antikoagulancii léčena asi 2 % populace. U většiny nemocných jde o dlouhodobé podávání v ambulantním režimu, proto nová antikoagulancia s možností perorální aplikace jsou vítána jako náhrada jediného dosud registrovaného přípravku - warfarinu.
Warfarin je nepochybně účinný lék, avšak jen málo léků je tak problematických v rutinním používání. Nestandardní účinek s vysokou interindividuální i intraindividuální variabilitou a velmi úzké terapeutické okno z něj činí lék nespolehlivý - na jedné straně hrozí riziko poddávkování a trombotické komplikace, na straně druhé naopak krvácení. Z těchto důvodů nejméně polovina nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě není warfarinem léčena. Navíc účinné hladiny antikoagulace, vyjádřené pomocí času v terapeutickém rozmezí INR, je dosahováno v praxi v méně než polovině měření. Proto také vývoj nových antikoagulancií s cílenou inhibicí jednotlivých faktorů koagulační kaskády a současně perorálně účinných je v posledních 10 letech nejvýznamnější událostí v oblasti kardiovaskulární farmakoterapie.
Nová antikoagulancia
Nové molekuly jsou vyvíjeny jako přímé a selektivní inhibitory unikátního enzymu nebo fáze koagulační kaskády. Hlavním cílem působení je nejčastěji faktor X nebo faktor II (trombin). K ovlivnění trombinu byl vyvinut dabigatran etexilát, k inhibici faktoru Xa rivaroxaban a apixaban, které jsou již schváleny pro klinické užití v definovaných indikacích. Ve II. až III. fázi klinického hodnocení jsou i další „xabany“ - edoxaban, otamixaban, betrixaban či darexaban, další molekuly mají zatím označení kódové.
Těmto molekulám je společné to, že je lze podávat ve fixních dávkách bez nutnosti monitorace. Liší se farmakologicky zejména ve způsobu eliminace z organismu (renální či gastrointestinální), počtu denních dávek podání (jedna či dvě). Společné je jim také to, že není známo specifické antidotum při nutnosti reverze účinku.
Výsledky studií v prevenci embolizace u fibrilace síní jsou na Obr. Přehled antikolangulancií (účinky, dávkování, výhody) viz (Tab. 1, 2, 3).
Inhibice trombinu - dabigatran etexilát
Jediným v současnosti dostupným perorálním inhibitorem trombinu je dabigatran, u kterého jde o přímou a reverzibilní inhibici katalytického místa klíčové molekuly koagulační kaskády. Proléčivo dabigatran etexilát je metabolizováno na aktivní substanci již na úrovni enterocytu (bez účasti izoenzymů CYP), výhodou je rychlý nástup účinku (maximální efekt se objevuje za 1-2 h po podání), dlouhá doba působení (plazmatický poločas je 14-17 h) umožňuje podat lék v jedné či dvou denních dávkách, tj. v ortopedických indikacích v profylaxi TEN 1krát denně 220 mg a u fibrilace síní v profylaxi iktu dvakrát denně 150 mg, případně u nemocných nad 80 let nebo při vyšším riziku krvácení či při snížené funkci ledvin dvakrát denně 110 mg.
Dabigatran není substrátem izoenzymů CYP, je však substrátem efluxní pumpy - glykoproteinu P (P-gp), proto se můžeme setkat se zvýšením dostupnosti dabigatranu o 50-150 % při současném podávání inhibitorů tohoto transportéru (verapamil, azolová antimykotika, amiodaron, klaritromycin), induktory P-gp mohou koncentraci dabigatranu snížit (rifampicin, karbamazepin, fenytoin a látky obsažené v třezalce). Eliminace dabigatranu probíhá převážně cestou renální (80 % je vyloučeno ledvinami v nezměněné podobě). Při renální nedostatečnosti snižujeme například pofylaktickou dávku dabigatranu z 220 mg na 150 mg denně již při poklesu clearence kreatininu na 30-50 ml/min, při poklesu filtrace pod 30 ml/min je dabigatran kontraindikován. V řadě studií RE-MODEL, RE-NOVATE a RE-MOBILIZE byl porovnáván dabigatran s enoxaparinem v indikaci profylaxe tromboembolických komplikací u ortopedických operací velkých kloubů. Metaanalýza výše uvedených tří studií ukázala, že v jedné denní dávce 220 mg se léčba dabigatranem v žádném ze sledovaných ukazatelů účinnosti či bezpečnosti nelišila od efektu referenčního enoxaparinu. Non-inferiorita dabigatranu proti enoxaparinu v dávce 40 mg byla potvrzena u nemocných po elektivní náhradě kyčelního kloubu i ve studii RE-NOVATE-II; v poklesu velkých tromboembolických příhod a s tím spojené mortality byl dabigatran superiorní. V těchto ortopedických indikacích byl dabigatran již před lety registrován a je v praxi užíván. První dávka (redukovaná na polovinu) by měla být podána 1-4 hodiny po operaci, od dalšího dne pak dávka plná, 1krát denně. Léčba po totální endoprotéze kolene by měla trvat minimálně 10-14 dní, po náhradě kyčle 28-35 dní.(1, 2) V léčbě tromboembolické žilní nemoci byly publikovány výsledky studie RE-COVER (randomizováno 2539 nemocných s akutní žilní trombózou v poměru 1 : 1 k léčbě warfarinem nebo dabigatranem, v dávce 150 mg dvakrát denně, iniciálně byli všichni nemocní léčeni nízkomolekulárním heparinem po dobu 5-11 dnů). Na konci šestiměsíčního období léčby byly vyhodnoceny primární ukazatele účinku - rekurence tromboembolické události a úmrtí s tím souvisejících. Četnost recidivy TEN se statisticky nelišila a non-inferiorita dabigatranu byla potvrzena. Počty krvácejících byly obdobné nebo nižší ve skupině léčené dabigatranem a epizod malého krvácení bylo méně.(3) Dvě další studie prověřovaly efekt prodlouženého podávání dabigatranu v profylaxi recidivy TEN v dávce 150 mg 2krát denně, po ukončení alespoň 6měsíční antikoagulační léčby. Ve studii RE-SONATE, kde byl dabigatran porovnáván s placebem, bylo pozorováno snížení rizika rekurence TEN o 92 %, aniž by došlo k nárůstu velkého krvácení.(4) V noninferiorní studii RE-MEDY, porovnávající prodloužení léčby dabigatranem proti warfarinu, byl dabigatran stejně účinný, riziko velkého krvácení však bylo nižší.(5) Nejdůležitější byla studie RE-LY v indikaci profylaxe mozkové a systémové embolizace u nemocných s fibrilací síní. Na základě této studie byl dabigatran registrován jako první přímý inhibitor v indikaci prevence tromboembolismu při nevalvulární fibrilaci síní. V otevřeném podávání byla prokázána lepší účinnost vyšší dávky, tj. 150 mg dabigatranu 2krát denně při srovnatelném riziku krvácení proti warfarinu a u nižší dávky - 110 mg 2krát denně - zjištěna srovnatelná účinnost s nižší četností krvácení na dabigatranu. Snížení celkové mortality bylo na hranici statistické významnosti, ale vaskulární mortalita poklesla významně.(6-8)
Inhibitory faktoru Xa
Faktor Xa má výsadní postavení v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným uzlem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu není faktor Xa zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S, a tím zpětné inhibici koagulačních faktorů. Výhodou přímých inhibitorů faktoru Xa (xabanů), na rozdíl od inhibitorů nepřímých, je skutečnost, že ke svému působení nevyžadují „zprostředkovatelskou“ molekulu antitrombinu a mohou inhibovat jak volný faktor Xa, tak vázaný v protrombinázovém komplexu. Tato vlastnost je společná s přímými inhibitory trombinu (gatrany).
Rivaroxaban
Rivaroxaban je aktivní látka s vysokou perorální dostupností (80 %), rychlým nástupem účinku, maximální plazmatickou koncentrací 2-4 hodiny po podání a dostatečně dlouhým poločasem (7-11 h), umožňujícím aplikaci jedenkrát či dvakrát denně. Třetina podané látky je vyloučena nezměněna ledvinami, dvě třetiny jsou metabolizovány v játrech cestou cytochromů P450 CYP3A4 a CYP2J2 a dalšími necytochromovými mechanismy, z toho je část vyloučena stolicí a část ledvinami. Mírně prodloužená doba eliminace je u seniorů a u nemocných v pokročilé renální insuficienci. Kontraindikován je rivaroxaban až při poklesu renální clearence pod 15 ml/min, opatrnosti je třeba u těžších hepatopatií. Silné inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu (verapamil, azolová antimykotika - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, amiodaron, klaritromycin, ritonavir aj.) jsou jako komedikace kontraindikovány pro možnost přílišného zvýšení expozice rivaroxabanu.
Terapeutický i krvácivý potenciál v profylaxi tromboembolie u ortopedických operací byl porovnáván s enoxaparinem u celkem 12 730 nemocných ve čtyřech studiích (studie RECORD 1-4). Rivaroxaban byl podáván v jedné 10 mg dávce postoperačně (6-8 hodin po jejím ukončení), enoxaparin 40 mg rovněž jedenkrát denně (pouze ve studii RECORD 4 byla užita dávka enoxaparinu 30 mg 2krát denně). Ve všech studiích RECORD byl rivaroxaban u operací velkých kloubů významně účinnější - v primárním ukazateli sestávajícím z incidence všech prokázaných flebotrombóz, plicní embolizace a celkové mortality, stejně jako v ukazateli proximální trombózy, plicní embolizace a úmrtí na následky tromboembolické nemoci. Výskyt tromboembolických příhod celkem klesl u výkonů na kolenním kloubu o 49 % a při výkonech na kyčli o 70 %. Bezpečnostní profil rivaroxabanu se zásadně nelišil od enoxaparinu ve smyslu výskytu velkých a malých krvácení, nelišil se ani výskyt vzestupu jaterních enzymů.(9-12) Analýza všech čtyř výše uvedených studií posoudila souhrn symptomatických tromboembolických příhod a celkové mortality a potvrdila signifikantní snížení u léčených rivaroxabanem.(13) Studie MAGELLAN prověřovala efekt čtyř- až šestitýdenního podávání 10 mg rivaroxabanu denně u nemocných hospitalizovaných pro akutní interní chorobu (proti 40 mg enoxaparinu podávaného 6-14 dnů). Při hodnocení v 10. dni se výskyt tromboembolických příhod nelišil, nepoklesla ani incidence úmrtí ve vazbě na TEN. Celkově byl rivaroxaban hodnocen jako noniferiorní, negativem byl však vyšší výskyt krvácení.(14) Studie EINSTEIN (DVT, PE, EXT) prověřily noninferioritu rivaroxabanu oproti enoxaparinu v léčbě flebotrombóz a plicní embolie, a v sekundární profylaxi těchto příhod. Zajímavé je, že rivaroxaban byl podáván již v akutní fázi trombózy/ plicní embolie, a sice v režimu 2krát 15 mg denně po tři týdny, pak 20 mg 1krát denně - po 3, 6 nebo 12 měsíců. Superiorita rivaroxabanu oproti placebu byla sledována po dokončení 6- nebo 12měsíčního cyklu léčby. Jako primární ukazatel byla posuzována rekurence trombózy. Studie akutních žilních trombóz zahrnula 3449 nemocných a rivaroxaban z pohledu potvrdil noninferioritu. Frekvence krvácení se v obou skupinách nelišla (8,1 % v obou skupinách). V další fázi studie pokračovalo 602 nemocných na rivaroxabanu a 594 na placebu -účinnost rivaroxabanu byla jednoznačná (1,3 % vs. 7,1 %, snížení o absolutních 82 %), čtyři nemocní aktivně léčení významně krváceli, v placebové větvi se krvácení nevyskytlo.(15) Ve studii ROCKET AF byla v dvojitě slepém provedení porovnávána dávka 20 mg (či při snížení funkce ledvin 15 mg) rivaroxabanu jedenkrát denně s adjustovanou dávkou warfarinu v indikaci profylaxe mozkové a systémové embolizace u nemocných s fibrilací síní nevalvulárního typu. I v této studii u 14 000 nemocných se středním až výrazným embolizačním rizikem nebyla léčba rivaroxabanem horší oproti antikoagulační léčbě warfarinem (při hodnocení „intention to treat“). Při hodnocení podskupiny skutečně léčených byla incidence ischemických mozkových příhod a systémové embolizace o 21 % nižší. Výskyt fatálního a intrakraniálního krvácení byl u rivaroxabanu nižší.(16)
Apixaban
Apixaban je perorálně účinný přímý inhibitor faktoru Xa (stejně jako rivaroxaban blokuje volný i vázaný faktor Xa). Jeho biologická dostupnost je kolem 80 %, nástup účinku je rychlý, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po dvou hodinách, výhodou je dlouhá doba působení (plazmatický t1/2 je 8-14 h), podáván je 2krát denně. Apixaban je částečně metabolizován systémem CYP3A4 a je substrátem glykoproteinu P, proto i zde platí kontraindikace současného podání inhibitorů těchto dvou systémů (verapamilu, azolových antimykotik, amiodaronu, klaritromycinu a ritonaviru). Apixaban je převážně metabolizován v játrech a vylučován stolicí (cca 70 %), z menší části je eliminován i ledvinami (25 %). Díky tomu u nemocných s mírnou nebo středně těžkou poruchou renálních funkcí není nutná úprava dávkování. Vzhledem k chybějícím klinickým zkušenostem u pacientů s clearance kreatininu
<
15 ml/min nebo u hemodialyzovaných se apixaban u těchto nemocných nedoporučuje.
S apixabanem probíhá celá řada studií v rámci programu EXPANSE (60 000 nemocných ve 45 zemích). Prvé studie v ortopedické profylaxi TEN byly provedeny v rámci programu ADVANCE-1 a ADVANCE-2 a ADVANCE-3 (dávka apixabanu 2,5 mg 2krát denně). Kromě výsledků první studie (kde byl enoxaparin podáván v dávce obvyklé ve Spojených státech, tedy 30 mg 2krát denně) prokázaly dvě další studie vyšší účinnost apixabanu oproti enoxaparinu (v dávce 40 mg denně) v ukazateli vzniku TEN a veškerých úmrtí, nebyl pozorován nárůst krvácení.(17, 18) Jeho výhodou je to, že první dávka po operaci může být na základě těchto studií podána odloženě, tj. až po 12-24 h. Počty velkých nebo klinicky významných krvácení se statisticky významně nelišily. V této indikaci byl apixaban již uvolněn ke klinickému užití.
Studie ADOPT sledující četnost TEN u interních rizikových pacientů (apixaban 2,5 mg 2krát denně po 30 dnů oproti enoxaparinu 40 mg po 6-14 dnů) neprokázala superioritu apixabanu a byla spojena s vyšším krvácením, tedy výsledek obdobný v této indikaci podávaného rivaroxabanu.
V indikaci léčby flebotrombózy proběhla studie BOTTICELLI-DVT, která porovnávala účinnost tří dávek apixabanu (5 a 10 mg 2krát denně, 20 mg jednou denně) oproti standardní léčbě nízkomolekulárním heparinem a antagonistou vitamínu K. Léčba trvala tři měsíce. Primární ukazatel účinnosti - rekurence symptomatické flebotrombózy nebo nárůst trombu u asymptomatických forem - byl v 4,7 % u léčených apixabanem a 4,2 % u konvenčně léčených, rozdíl tedy byl nevýznamný. Rovněž nebyla diference v parametrech bezpečnosti
léčby.(19)
Ve 3. fázi klinického hodnocení je dosud neukončená studie léčby flebotrombóz AMPLIFY (porovnávající apixaban v dávce 10 mg 2krát denně po dobu jednoho týdne a následně 5 mg 2krát denně oproti konven
ční léčbě heparinem a warfarinem). Po šestiměsíční antikoagulační léčbě z indikace TEN mohou být nemocní zařazeni do studie AMPLIFY-EXT, porovnávající efekt dvou dávek apixabanu (2,5mg nebo 5 mg) oproti placebu v sekundární profylaxi trombózy.
V indikaci prevence mozkové a systémové embolizace při fibrilaci síní je již ukončena studie ARISTOTLE, která porovnávala u více než 18 tisíc nemocných 5 mg apixabanu 2krát denně s warfarinem. Apixaban se ukázal jako účinnější v prevenci iktu a systémové embolizace, pokles rizika o pětinu při menším riziku krvácení. Jako u jediného přímého inhibitoru je doložen též pokles celkové mortality.(20) Obdobně studie AVERROES porovnávala efekt léčby apixabanem oproti acetylsalicylové kyselině (ASA) u nemocných, kteří netolerovali léčbu antagonistou vitamínu K. Antikoagulační léčba byla v prevenci iktů a systémových embolizací účinnější (3,6 % ve větvi léčené ASA a 1,6 % ve větvi apixabanové) při srovnatelném riziku krvácení (1,2 % při léčbě apixabanem vs. 1,2 % při léčbě ASA).(21)
Léčebná strategie u hluboké žilní trombózy (a plicní embolie) dle současných doporučení 9th ACCP Guidelines
Základem léčby hluboké žilní trombózy zůstává nízkomolekulární heparin - LMWH (alternativou je fondaparinux, event. nefrakcionovaný heparin). LMWH má být podán při vysoké pravděpodobnosti přítomnosti hluboké žilní trombózy (HŽT) ještě před úplným potvrzením této diagnózy, tedy již v ambulanci odesílajícího lékaře. Od prvého dne je nemocný současně léčen antagonistou vitamínu K, v dávce 10 mg v prvních dvou dnech, s úpravou dávky dle protrombinového času (INR), stanoveného 3. den léčby. Minimální doba parenterální aplikace některého z heparinů zůstává pět dní a může být ukončena až po dosažení INR nad dvě (optimálně ve dvou dnech po sobě). Dávku LMWH nadále řídíme dle hmotnosti nemocného, preferujeme přípravky s možností aplikace 1krát denně (zdvojení dávky pro aplikaci jedenkrát denně - „forte“ varianty), dávku redukujeme při pokročilé renální insuficienci (clearance kreatininu
<
30 ml/ min). Fondaparinux léčebně je podáván v dávce 7,5 mg (oproti 2,5 mg v prevenci TEN) a u nemocných nad 100 kg by léčebná dávka měla být 10 mg denně s. c.
Novinkou v medikaci pro HŽT (i komplikovanou hemodynamicky nedestabilizující plicní embolizací) je dle výsledků studií EINSTEIN možnost podání rivaroxabanu od 1. dne léčby, v dávce 2x 15 mg, s poklesem po třech týdnech na 1x 20 mg. Alternativou je na základě výsledků studie RE-COVER i zahájení léčby parenterálně LMWH a po 5-10 dnech přechod na dabigatran v léčebné dávce.
K chirurgické trombektomii jsou indikováni pouze nemocní s kontraindikací podání antikoagulancií. Kavální filtr není rutinní součástí léčby flebotrombózy - ani při lokální trombolýze, ani při konzervativní antikoagulační léčbě, pouze při nemožnosti jakéhokoliv výše uvedeného postupu je léčebnou alternativou bránící plicní embolizaci. Kompresivní léčba je podpůrnou prevencí prohloubení stázy.
Nemocní s plicní embolizací (PE), již ve stadiu podezření, by měli dostat iniciálně parenterální antikoagulační lék, u zcela stabilních lze podat LMWH nebo fondaparinux, u nemocných s klinicky vyjádřenou destabilizací (hypotenze, tachykardie, hypoxémie, dysfunkce pravé komory, pozitivita troponinu či natriuretického pepetidu - BNP) preferujeme nitrožilní aplikaci nefrakcionovaného heparinu. U klinicky masivní (či submasivní) plicní embolie po fázi celkově podané trombolýzy (2hodinová aplikace Actilyse) přecházíme na některý z heparinů či pentasacharid a zahajujeme podávání antivitamínu K. U masivních embolizací, při kontraindikaci podání trombolytika, je metodou volby endovaskulární léčba (mechanické zprůchodnění plicnice) nebo případně chirurgická plicní embolektomie, pokud selhala endovaskulární léčba.
U hemodynamicky nekompromitovaných nemocných léčíme stejně jako u hluboké žilní trombózy - LMWH a současně warfarinem od začátku, i zde je dávána přednost aplikaci LMWH jedenkrát denně při zdvojení síly injekcí. U nemocných s nízkým rizikem - tedy u malých plicních embolizací - je doporučeno navíc časné propouštění nemocných (dříve než po obvyklých 5-7 dnech), pokud mají dostatečné zázemí a dobře spolupracují. Neliší se léčba plicní embolie symptomatické, hemodynamicky stabilní, a náhodně zjištěné, asymptomatické PE.
Délka následné antikoagulační léčby po tromboembolických příhodách je minimálně tři měsíce, pokud faktor vzniku trombózy pominul. U idiopatických forem nebo stavů komplikovaných symptomatickou plicní embolií antikoagulujeme spíše 6 měsíců, případně tak dlouho, dokud trvá rizikový stav. Dlouhodobá antikoagulační léčba (12 nebo dokonce více měsíců) je indikována u recidiv, významných trombofilií na genetickém podkladě (kombinace mutací, homozygocie apod.) nebo při trvání rizikového stavu (např. dlouhodobá léčba pro maligní onemocnění - zde je ke zvážení vždy i dlouhodobé setrvání u LMWH, pro bezpečnost nových přípravků nemáme v současnosti dostatek dat). Vždy ale posuzujeme tato fakta v kontextu s riziky navození krvácení, případně i v kontextu s preferencí nemocného být či nebýt antikoagulancii léčen.
Pokud nemocný po prodělané plicní embolii má nárůst tlaku v plicnici v odstupu od akutní příhody, je verifikována diagnóza chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH) a antikoagulační léčba indikována na dobu „neomezenou“. Současně by vždy měla být zvážena možnost chirurgické plicní trombendarterektomie na specializovaném pracovišti.
Farmakologická prevence žilní trombózy a plicní embolie se v chirurgických i nechirurgických oborech stále opírá o nízkomolekulární hepariny, případně fondaparinux. V ortopedii u plánovaných náhrad kloubů (kyčle a kolena) jsou však v doporučeních již uvedeny alternativy - apixaban, dabigatran a rivaroxaban. Platí doporučení prolongované profylaxe: minimální doba aplikace je 10-14 dní po náhradě kolenního kloubu, u kyčle je optimální dobou 35 dní. U nechirurgických nemocných, jakými jsou například nemocní na interních odděleních, se postup nemění - u rizikových podáváme preventivní dávku některého z LMWH, v kombinaci s nefarmakologickými postupy. Nemocní s nádorovými onemocněními, pokud jsou v ambulantním režimu, nedostávají rutinně farmakoprofylaxi TEN, zejména pokud nemají přídatné faktory rizika jejího vzniku - již prodělanou žilní trombózu nebo plicní embolii, nejsou převážně imobilní, nedostávají hormonální léčbu nebo inhibitory angiogeneze nebo talidomid či lenalidomid. Pokud mají onkologičtí nemocní zavedený žilní katétr, rutinně nejsou k farmakoprofylaxi indikováni.
Relativní novinkou je léčba povrchových flebitid antikoagulancii. Kromě základních prostředků, kterými jsou nesteroidní antirevmatika lokálně a celkově, případně lokální hepariny, je nutno zejména u rozsáhlých flebitid na kmenech povrchových žil (na velké nebo malé safeně) sonograficky pátrat, zda není přesah trombu do hluboké žíly, případně zda flebitida není součástí hyperkoagulačního stavu (s možností žilní trombózy třeba i na druhostranné končetině). U izolované flebitidy nedosahující k vústění do hlubokého systému je léčebnou možností podání fondaparinuxu v nižší (preventivní) dávce 2,5 mg. U rozsáhlých variko/flebitid s hrozícím přestupem do hlubokých žil naopak léčíme stejně jako u HŽT - tedy plnou dávkou LMWH, případně 7,5 mg fondaparinuxu, s přechodem na warfarin, s dobou aplikace 6-8 týdnů.
Součástí léčby flebitid nejsou antibiotika, byť je přítomna většinou „zánětlivá kožní reakce“; tato podáváme jen u jasně vyjádřených celkových příznaků zánětu nebo při evidentní možnosti zanesení infekce zevně či při možnosti vzniku septické flebitidy apod.(22)
Sledování účinku nových antitrombotik
Přes jasnou výhodu nových molekul, spočívající ve fixním dávkování, kde zřetel nutno brát pouze na stav renálních a hepatálních funkcí, přijde jistě řada situací, kdy bude nutno léčbu kontrolovat. O nových přípravcích víme, že prodlužují časy běžně užívaných koagulačních testů (např. prodloužení aPTT koresponduje s léčbou dabigatranem). Nicméně tyto testy neodrážejí skutečnou biologickou účinnost léčby. Význam mají zejména při pochybnostech o užívání přípravku, tedy důležitá je jejich negativní výpovědní hodnota.
Vyvíjeny jsou speciální testy k monitoraci efektu jednotlivých nových léků - např. Hemoclot pro dabigatran nebo Rotachrom pro xabany.
Hemoclot Thrombin Inhibitor je založen na lineární závislosti mezi dobou srážení a koncentrací dabigatranu, výsledek nás pak nepřímo informuje o koncentraci gatranu. K posouzení účinnosti medikace dabigatranem lze užít i ekarinový čas či aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT).
Pro rivaroxaban již byla vyvinuta modifikace anti-Xa chromogenní metody - Rotachrom, se specifickým kalibrátorem. Z kalibračních křivek lze pak zjistit hladinu léku. Běžné chromogenní metody stanovení anti-Xa aktivity, jak je užíváme u LMWH nebo fondaparinuxu, se nehodí pro přesnou monitoraci účinku xabanů.(23)
Možnosti léčby předávkování novými antikoagulancii
V případě krvácení je kromě samozřejmého přerušení léčby a lokálního stavění krvácení možno podat aktivní uhlí ke snížení další resorpce léku a následně podat specifické prokoagulační látky - koncentrát protrombinového komplexu (PCC nebo APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa, NovoSeven). Možnost dialyzovatelnosti za účelem eliminace z organismu by přicházela v úvahu u dabigatranu (nízká vazba na bílkoviny), ale s tímto postupem nejsou velké zkušenosti.
Závěr
Z farmakologického hlediska i z pohledu výsledků klinického hodnocení se v současnosti jeví, že nové skupiny léků - „gatrany“ i „xabany“ - jsou vysoce perspektivní léčiva, jejichž schválené indikace se budou postupně rozšiřovat. Mají potenciál nahradit stávající účinný, nicméně problematický warfarin. Jejich hlavní výhodou je jednoduché, bezpečné dávkovací schéma, bez nutnosti monitorování s možností perorální aplikace.
Jak bylo uvedeno, dabigatran a rivaroxaban i apixaban jsou již v indikaci profylaxe tromboembolických komplikací v rámci elektivních náhrad velkých kloubů schváleny, tito nemocní mají být léčeni až 35 dnů po operaci. Další velkou indikací prověřenou u všech je prevence trombembolických příhod u nemocných s fibrilací síní, s jedním nebo více rizikovými faktory embolizace. Výsledky klinického hodnocení ukazují větší účinnost při srovnatelné bezpečnosti. Blíží se možnost jejich užití i v léčbě akutní flebotrombózy s či bez plicní embolie a v sekundární profylaxi TEN. V současnosti nemohou být užity v žádné z indikací u těhotných nebo dětí.
V budoucnosti se jistě budou hledat rozdíly v účinnosti a bezpečnosti těchto jednotlivých nových přípravků, přičemž vždy půjde pouze o možnost nepřímých srovnání, která musí být interpretována opatrně. Při jejich nasazování musíme mít na paměti nejen výsledky studií, ale i farmakologické vlastnosti, zejména způsob vylučování a biodegradace, či riziko navození lékové interakce. Tyto léky jsou již běžně i v praxi ordinovány. Na druhou stranu bychom neměli s vodou ve vaničce vylít i dítě - tedy warfarin, který je nepochybně účinným lékem a pokud nemá pacient s jeho dlouhodobým užíváním potíže a je dosaženo účinné antikoagulační aktivity po většinu doby léčby, je lepší nechat zavedenou léčbu. Nová antikoagulancia jsou navíc, vzhledem ke kratšímu poločasu působení, náročnější na spolupráci nemocného - zapomenutí jedné či více dávek může být vážnější než vynechání dávky warfarinu. Nutno také zmínit, že nové léky jsou, zcela pochopitelně, ekonomicky náročnější než stávající medikace.
**
Tab. 1 Srovnání účinku nejvýznamnějších nových perorálních antikoagulancií
Lék Mechanismus Renální Poločas Nástup účinku/ Biologická Interakce
působení exkrece (%) účinku (h) maximální efekt dostupnost (%)
dabigatran přímý inhibitor 80 12-17 30 min/2 h 6,5 amiodaron, verapamil,
trombinu azolová antimykotika, klaritromycin
rivaroxaban přímý inhibitor 66 5-11 30-60 min/2-4 h 80 amiodaron, verapamil, azolová
faktoru Xa antimykotika, klaritromycin, ritonavir
apixaban přímý inhibitor 27 8-14 30-60 min/2-3 h 50 amiodaron, verapamil, azolová
faktoru Xa antimykotika, klaritromycin
Tab. 2 Dávkování nových antikoagulancií v prevenci a léčbě tromboembolické nemoci
Přípravek Název léku Prevence u ortop. Indikací Profylaxe u fibrilace síní
dabigatran etexilát Pradaxa 1x 220 mg (2 tbl. á 110 mg) nebo 1x 150 mg 150 mg 2krát denně
(při cl. kreatininu 30-50 ml/min, při věku
75) nebo 110 mg 2krát denně (při clearance kreatininu
30-50 ml/min, při věku
75)
rivaroxaban Xarelto 10 mg 1krát denně 20 mg 1krát denně
apixaban Eliquis 2,5 mg 2krát denně 5 mg 2krát denně
Tab. 3 Výhody jednotlivých typů perorálních antikoagulancií
výhody fixní dávky
dabigatranu, rivaroxabanu bez nutnosti monitorace
a apixabanu sporadické lékové interakce
bez interakcí s potravou
výhody dobře prověřená účinnost
warfarinu možnost reverse účinku
možnost jednoduchého zjištění
účinnosti léčby
nízké náklady na léčbu
Literatura 1. WOLOWACZ, SE., ROSKELL, NS., PLUMB, JM., et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis. Thromb Haemost, 2009, 101, p. 77-85. 2. FRIEDMAN, RJ., DAHL, OE., ROSENCHER, N., et al. Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thrombembolism after hip or knee arthroplasty: a pooled analysis of three trials. Thromb Res, 2010, 126, p. 175-182. 3. SCHULMAN, S., KEARON, C., KAKKAR, AK., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thrombembolism. NEJM, 2009, 361, p. 2342-2352. 4. SCHULMAN, S., BAANSTRA, D., ERIKSSON, H., et al. Dabigatran versus placebo for extended maintenance therapy of venous thrombembolism. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 37. 5. SCHULMAN, S., ERIKSSON, H., GOLDHABER, SZ., et al. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thrombembolism. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 731. 6. CONOLLY, SJ., EZEKOWITZ, MD., YUSUF, H., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM, 2009, 361, p. 1139-1151. 7. EIKELBOOM, JE., WEITZ, JI. Dabigatran etexilate for prevention of venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2009, 101, p. 2-4. 8. CAMM, AJ. The RE-LY study: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapyY: dabigatran vs warfarin. Eur Heart J, 2009, 30, p. 2554-2555. 9. ERIKSSON, BI., BORRIS, LC., FRIEDMAN, RJ., et al., for the RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2765-2775. 10. LASSEN, MR., AGENO, W., BORRIS, LC., et al., for the RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2776-2786. 11. KAKKAR, AK., BRENNER, B., DAHL, OE., et al., for the RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet, 2008, 372, p. 31-39. 12. TURPIE, AGG., LASSEN, MR., DAVIDSON, BL., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet, 2009, 373, p. 1673-1680. 13. TURPIE, AG., LASSEN, MR., ERIKSSON, BI., et al. Rivaroxavabn for the prevention of venous thrombembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thromb Haemost, 2011, 105, p. 444-453. 14. COHEN, AT., for the MAGELLAN Investigators. Rivaroxaban compares favorably with enoxaparin in preventing venous thrombembolism in acutelly ill patients without showing a net clinical benefit. ACC Congress 2011, New Orleans, US. 15. Einstein Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous throembembolism. NEJM, 2010, 363, p. 2499-510. 16. ROCKET, AF. Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrila Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J, 2010, 159, p. 340-347.
17. LASSEN, MR., GALLUS, A., RASKOB, GE., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med, 2010, 363, p. 2487-2498. 18. LASSEN, MR., RASKOB, GE., GALLUS, A., et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med, 2009, 361, p. 594-604. 19. Botticelli Investigators, Writing Committe, BULLER, H., DEITCHMAN, D., PRINS, M., SEGERS, A. Efficacy and safety of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban for symptomatic deep vein thrombosis. The Botticelli DVT dose-ranging study. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 1313-1318. 20. GRANGER, CHB., ALEXANDER, JH., McMURRAY, JJV., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365, p. 981-992. 21. CONNOLY, SJ., EIKELBOOM, J., JOYNER, C., et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011, 364, p. 806-817. 22. GUYATT, GH., AKL, EA., CROWTHER, M., et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141, 7S-47S. 23. FREYBURGER, G., MACOUILLARD, G., LABROUCHE, S., et al. Coagulation parametres in patients receiving dabiagtran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res, 2011, 127, p. 457-465.
O autorovi| 1Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., 2prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie 2Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie Obr. Prevence embolizace u fibrilace síní, srovnání výsledků studií s novými léky Prohlášení: autorka článku v posledních 12 měsících v souvislosti s tématem uvedeným v článku poskytla placené přednášky a konsultace těmto společnostem: BAYER s.r.o., Boehringer Ingelheim spol. s r.o., GlaxoSmithKline, Pfizer, spol. s r.o. e-mail: dkare@lf1.cuni.cz