I přes nesporný pokrok v diagnostice a léčbě bronchogenních karcinomů, ke kterému došlo v uplynulých několika desetiletích, je účinnost konvenční chemoterapie stále neuspokojivá. Stanovení základních molekulárních prognosticko-prediktivních faktorů umožňuje využití tzv. „léčby na míru“. Klinická aplikace molekulárních prediktorů (biomarkerů) je předpokladem úspěšnosti biologické cílené léčby.
Klíčová slova klasifikace
• mutace
• cílená léčba Summary
Petruzelka, L., Miskovickova, M., Georgiev, P. Personalised targeted treatment of non-small cell lung carcinomas as a clinical reality Despite the indisputable progress that has been made in the field of diagnostics and treatment of bronchogenic carcinomas during the recent decades, the efficacy of the conventional chemotherapy is still not satisfactory. Assessment of the basic molecular prognostic/predictive factors can enable the use of personalised treatment. Clinical application of molecular predictors (biomarkers) is the pre-requisite for successful targeted biological treatment.
Key words classification
• mutation
• targeted treatment
I přes nesporný pokrok v diagnostice a léčbě bronchogenních karcinomů, ke kterému došlo v uplynulých několika desetiletích, je účinnost konvenční chemoterapie stále neuspokojivá. Při konvenční chemoterapii pokročilých plicních karcinomů nepřesáhl medián přežití jeden rok (Tab. 1). Při standardně používaných režimech na bázi platinových derivátů jsou počty objektivních léčebných odpovědí mezi 17–32 %, období bez progrese onemocnění mezi 3,1–5,5 měsíce a celková doba přežití od 7,4 do 11,3 měsíce.(1) Výsledky jedné z klíčových klinických studií srovnávající základní chemoterapeutické režimy na bázi platinových derivátů u nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC) (pozn. ve studii nebyla kombinace s vinorelbinem) byly prvním signálem dosažení maximálního léčebného efektu (fáze „plateau“) při konvenční chemoterapii (medián doby přežití 8 měsíců), pokud bude pokračovat zastaralá koncepce stejné léčby pro všechny pacienty ve stejném klinickém stadiu (Tab. 2, Obr. 1).(2) Jedinou novinkou konvenční chemoterapie poslední doby jsou výsledky klinické studie srovnávající standardní kombinaci karboplatina/paklitaxel s režimem, ve kterém byl paklitaxel nahrazen na albumin navázaným nab-paklitaxelem, jež vedla k registraci nové formy paklitaxelu pro léčbu metastazujícího bronchogenního karcinomu.(3, 4) Paradigma, že zhoubné nádory vycházející ze stejného orgánu by měly být léčeny stejným léčebným režimem, v éře adresné léčby v současnosti definitivně přestalo platit. Koncept výběru léčby podle molekulárních prediktorů (biomarkery) s respektováním faktorů klinických se postupně stává klinickou realitou. Podrobné zmapování celé kaskády nitrobuněčného přenosu signálu, identifikace cílových struktur a identifikace všech možností terapeutické intervence umožnilo zahájení klinické aplikace cílené protinádorové terapie.(5, 6)
Přesná histologická klasifikace – záruka správného rozhodovacího algoritmu
Historicky byly NSCLC považovány za jediné onemocnění a léčba nebyla odlišná pro jednotlivé histologické subtypy. S rozvojem molekulární genetiky jsou na základě genomických abnormalit odhalovány nové „molekulárně“ definované podskupiny (Obr. 2). Zahájení éry personalizované léčby NSCLC neznamená, že by základní histologické vyšetření ztratilo na významu. Dříve užívané dělení na podskupiny nemalobuněčných karcinomů a malobuněčných karcinomů plic jako jediného podkladu pro rozhodovací algoritmus je minulostí. Správná histopatologická diagnóza stanovená podle klasifikace WHO (World Health Organization) je základní podmínkou správného postupu léčby. Pro mimořádnou morfologickou heterogenitu plicních adenokarcinomů, které představují zhruba polovinu všech primárních malignit v této lokalizaci, byla vypracována IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) – jejich nová mezinárodní multidisciplinární klasifikace.(7) Má odstranit některé známé nedostatky histopatologické klasifikace WHO z roku 2004, definuje některá doposud nejednoznačná diagnostická kritéria a algoritmus pro multidisciplinární vyšetřování nádorové tkáně.
Mezi nejdůležitější novinky v klasifikaci adenokarcinomů plic patří:
• zrušení kategorie bronchioloalveolárního karcinomu, zavedení kategorie adenokarcinom in situ;
• zrušení kategorie adenokarcinom s predominantně bronchioloalveolárním růstem, zavedení kategorie minimálně invazívní adenokarcinom;
• zrušení kategorie smíšeného adenokarcinomu a zavedení kategorií nemalobuněčný karcinom, spíše adenokarcinom
• doporučení pro imunohistochemickou subtypizaci málo diferencovaných nemalobuněčných karcinomů; – nejčastěji používané navrhované markery jsou CK 5/6 a p63 pro dlaždicobuněčný karcinom, CK7 a TTF-1 pro adenokarcinom. Dochází k výrazné redukci „nespecifické“ kategorie nemalobuněčného karcinomu blíže nezařazeného (NSCLC NOS) a lze očekávat, že až 20–40 % NSCLC NOS by mělo být reklasifikováno.(8, 9) Schéma molekulárního testování v budoucnosti všech NSCLC (detekce specifických mutací jako prediktorů pro některé typy léčby) je na Obr. 2. Při genomické analýze dlaždicobuněčných karcinomů byla zjištěna řada abnormalit včetně amplifikace SOX2, PDGFRA, FGFR1 a WHSC1L1 a delece CDKN2A. Při DNA sekvenování jsou uváděny mutace celé řady genů jako TP53, NFE2L2, KEAP1, BAI3, FBXW7, GRM8, MUC16, RUNX1T1, STK11 a ERBB4. DDR2 mutace a FGFR1 amplifikace se ukazují jako vhodné struktury terčového zásahu. Rozhodnutí o léčebném postupu nemalobuněčných plicních karcinomů bylo ještě donedávna založeno na klinickém stadiu, výkonnostním stavu nemocného (performance status), biologickém věku a přidružených chorobách, nezávisle na histologickém typu. Až v poslední době byl histologický typ nádoru akceptován jako prediktivní faktor. Režimy na bázi platiny s pemetrexedem jsou na základě vyhodnocení klinických studií účinnější u nemocných s NSCLC neskvamózního typu (adenokarcinomy a velkobuněčné karcinomy) a měly by být léčbou první volby.(10) V éře molekulární patologie však nelze vydávat toto zjištění za učebnicový příklad individualizace léčby. Histologický typ je epifenomén, jenž je jen špičkou ledovce, kterou se podařilo objevit. Správný biomarker (pravděpodobně koncentrace mRNA pro thymidylát syntetázu) je možné detekovat na molekulární úrovni a patrně bude též přítomen v mizivém množství i u dlaždicobuněčných karcinomů.
V klinické praxi má histologický typ zásadní význam pro indikaci dalších vyšetření a výběr léčby v těchto situacích:
• diagnóza adenokarcinomu nebo NOS je signálem k okamžitému testování pro EGFR (ALK) mutace (viz dále),
• nemocní s adenokarcinomem nebo NOS reagují lépe na léčbu pemetrexedem ve srovnání se skupinou dlaždicobuněčných karcinomů (Tab. 3),
• u nemocných s dlaždicobuněčnýni karcinomy je větší riziko život ohrožujícího krvácení při léčbě bevacizumabem.
Molekulární subklasifikace
V průběhu posledního desetiletí byl zaznamenán mimořádný pokrok v rozpoznání molekulárněbiologických dějů u karcinomů plic. Maligní signalizace je podmíněna alterací na úrovni genů a nádorové buňky využívají řadu mechanismů k narušení aktivity klíčových genů jako mutace, amplifikace, delece, intrachromosomalní a interchromosomální translokace, a epigenetické mechanismy. Byla prokázána klinická účinnost tyrozinkinázových inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor (TKI EGFR) (erlotinib, gefitinib, afatinib), TKI při EML4-ALK translokaci (crizotinib) a rekombinantní monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (VEGF) (bevacizumab).(11, 12) Nejvýznamnější doposud rozpoznané terčové struktury jsou uvedeny následovně.
EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor)
Důležitou terčovou strukturou cílené molekulární léčby je skupina receptorů pro epidermální růstové faktory EGFR. Zahrnuje tyrozinkinázové receptory označované 1–4. Prvním popsaným receptorem této skupiny byl receptor pro epidermální růstový faktor označovaný jako EGFR (HER1, erbB-1). Dalšími receptory jsou HER2/neu nebo erbB-2, HER3 nebo erbB-3 a HER4 nebo erbB-4. Rodina receptorů pro epidermální růstové faktory (EGFR) patří mezi mimořádně významné terčové struktury. Receptory jsou zvýšeně exprimovány a/nebo aktivovány u řady nádorů. Pro cílenou terapii NSCLC má největší význam EGFR (HER1, erbB-1). Pro všechny receptory kromě HER2 byly identifikovány přenos signálu zahajující ligandy. Na extracelulární doménu EGFR se mohou vázat různé ligandy, včetně EGF, transformujícího faktoru beta (TGF-ß), amfiregulin, beta-celulin, heparin vázající EGF a epiregulin. Navázání ligandy je následováno dimerizací receptorů, která aktivuje aktivaci intracelulární C-terminální tyrozinkinázové domény, která vede k autofosforylaci a posílení dostředivé intracelulární signalizace. Signální protein je uvnitř buňky aktivován navázáním fosforylové skupiny a inaktivován odstraněním fosforylu. Při přenosu signalizace fosforylací se fosforyl připojuje kovalentně proteinkinázou, která přenáší koncovou fosforylovou skupinu z ATP na signální protein. Aktivované receptorové tyrozinkinázy vytvářejí komplex intracelulárních signálních proteinů. Každý fosforylovaný tyrozin slouží jako specifické vazebné místo pro příslušný intracelulární signální protein, který přebírá signál a přenáší ho dále do nitra buňky. Stimulace receptorů EGFR vede k iniciaci signální kaskády cestou PI3-K, Akt a STAT nebo cestou Ras/Raf MAPK, které pak cestou alterované genové exprese vedou ke stimulaci proliferačních a anti-apoptotických dějů. Převod extracelulárního signálu na intracelulární signál spočívá v přenosu informace pomocí různých forem signálů. Kritickými místy v přenosu informací jsou body, kde se jedna forma signálu převádí v druhou.
Protein receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) je silně exprimován u NSCLC. Někdy je EGFR onkogen amplifikován, často vzrůstá počet jeho kopií a méně často je postižen aktivačními mutacemi. EGFR řízená léčba zahrnuje reverzibilní specifické tyrozinkinázové inhibitory gefitinib a erlotinib a monoklonální protilátku cetuximab. Hodnocení markerů senzitivity pro léčbu EGFR inhibitory je komplexní, mezi jednotlivými markery je značný průnik. U většiny pacientů s mutací EGFR lze prokázat zvýšené množství genu pomocí FISH. Zároveň je ale význam jednotlivých biomarkerů odlišný – zatímco zvýšené množství kopií genu EGFR je negativním prognostickým faktorem, přítomnost EGFR mutace s sebou nese lepší prognózu a predikuje odpověď na léčbu tyrozinkinázovými inhibitory. První průlom v cílené léčbě NSCLC byl zaznamenán v roce 2004 objevením dramatické léčebné odpovědi na léčbu TKI EGFR gefitinibem a erlotinibem při přítomnosti aktivační mutace TK domény EGFR.(13,14,15,16,17) Aktivační mutace EGFR se vyskytuje u 10–15 % NSCLC adenokarcinomů. Výskyt EGFR mutací je vyšší u nekuřáků, žen a v populaci Asie (až 30–40 %). Vyřazení aktivity mutovaných proteinů vede k buněčné smrti nádorové buňky. Aktivační mutace indikující senzitivitu k léčbě EGFRTKI se vyskytují s různou frekvencí. EGFR L858R je nejčastější mutací predikující senzitivitu k léčbě erlotinibem nebo gefitinibem, stejně jako delece exonu 19. Přehled aktivačních EGFR mutací a jejich četnost je v Tab. 4, v Tab. 5 jsou uvedeny relativní rozdíly v senzitivitě k EGFR TKI podle typu mutace.
KRAS mutace
KRAS mutace se vyskytují u adenokarcinomů až ve 35 %. Vyskytují se častěji u kuřáků než u nekuřáků a u nádorů s mucinózní diferenciací. KRAS mutace je spojena s nepříznivou prognózou (doba přežití – OS), ale prediktivní význam je kontroverzní. Některé analýzy ukazují, že většina nádorů s KRAS mutací je méně pravděpodobná k objektivní odpovědi (ORR) na EGFR TKI. Při hodnocení klinických studií ale nebyl prokázán vliv na léčebný výsledek. Častá je diskordance mezi výskytem KRAS mutace v primárním a sekundárním nádorovém ložisku. Většina aktivačních mutací je exkluzívních. EGFR mutace téměř nikdy nekoexistuje s KRAS mutací. Obdobný vztah byl popsán pro EML4-ALK translokaci. Na některých zahraničních pracovištích je využíváno stanovení KRAS mutace jako screeningového testu, protože jeho prevalence je vyšší než EGFR mutace. Pokud není nalezena KRAS mutace, provádí se stanovení mutace EGFR. Tato sekvence vyšetřování není pro klinickou praxi doporučována (Obr. 3) a stanovení KRAS mutace je prováděno pouze v rámci klinického výzkumu.(18)
EML4-ALK
Tento fúzní gen (echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) byl identifikován u NSCLC v roce 2007. Vyskytuje se v 1–4 % (3–8 %; pozn. publikovány jsou často rozdílné údaje), převážně u adenokarcinomů. Častější je výskyt při mucinózní diferenciaci. Gen ALK kóduje membránový tyrozinkinázový receptor a u člověka je lokalizován na chromosomu 2p23. Je spojen více s mužským pohlavím, vyskytuje se převážně u nekuřáků (event. lehkých kuřáků) v mladší věkové skupině (medián věku je kolem 50 let). EML4-ALK se při EGFR a KRAS mutaci. Pacienti s EML4-ALK fúzí jsou rezistentní k EGFR TKI. Odpověď k chemoterapii na bázi platiny není ovlivněna přítomností fuzního genu. EML4-ALK translokace je prediktorem pro léčbu crizotinibem.
BRAF
BRAF mutace v G-smyčce (exon 11) nebo aktivačním segmentu (exon 15) jeho kinázové domény byla pozorován u 1–3 % NSCLC adenokarcinomů. Nevyskytuje se při aktivační KRAS nebo EGFR mutaci. BRAF mutace u karcinomu plic je kvantitativně odlišná od V600E BRAF mutace u maligního melanomu, která je významná pro účinnost BRAF inhibitoru. Preklinické výsledky ukazují, že BRAF mutace může predikovat senzitivitu buněk NSCLC k MEK inhibitorům.
C-MET
C-MET je protoonkogen nacházející se v chromosomální oblasti 7q31. Kóduje receptor růstového faktoru hepatocytů (HGF) s tyrozinkinázovou aktivitou. Amplifikace nebo mutace se vyskytuje u 3–21 % (pozn. údaje jsou v publikovaných sériích velmi rozdílné) adenokarcinomů. Prognosticky je výrazem nepříznivé prognózy. HGF/MET amplifikace může souviset s rezistencí k EGFR TKI. Předmětem výzkumu při prokázané MET fosforylaci je kombinace EGFR TKI a MET inhibitorů.
IGF-1R
Receptor pro inzulínu podobný růstový faktor 1 (IGF-1R) je novou perspektivní terčovou strukturou pro léčbu NSCLC. Uváděný výskyt v publikovaných souborech je v 6 % a 19 %. U operabilních NSCLC je zvýšený počet kopií IGF-1R genu spojován s lepší prognózou. IGF-1R signální cesta může aktivovat některé intracelulární signální dráhy jako RAS/RAF/MAP kináza a PI3K/AKT. U monoklonální protilátky proti IGF-1R figitumumab nebyla ve studii fáze III při kombinaci s chemoterapií prokázana vyšší účinnost ve srovnání se samostatnou chemoterapií. Plně humanizovaná monoklonální protilátka IGF-1R cixutumumab je v současnosti hodnocena v klinické studii fáze II.
LKB1
LKB1 je aktivátor enzymu AMPK (AMP aktivovaná kináza), inhibuje mTOR. Je mutován u 11–30 % nemocných s NSCLC. LKB1 mutace je častější u aktivních/bývalých kuřáků, koreluje s KRAS mutací, nevyskytuje se při EGFR mutaci. Teoreticky jsou vhodnými léky pro tento typ nádorů mTOR inhibitory.
E-cadherin
Je možným prediktorem senzitivity k EGFR TKI. Byla pozorována vyšší četnost objektivních léčebných odpovědí při léčbě erlotinibem při vyšší expresi E-cadherinu ve srovnání se skupinou bez prokázané exprese.
REceptor pro fibroblastový – růstový faktor (FGFRFR) FGFR1 amplifikace se objevuje až u 20 % dlaždicobuněčných karcinomů a je proto potenciální terčovou strukturou cílené léčby. P16INK4
P16INK4 je tumor supresorový gen lokalizovaný na devátém chromosomu. Ztráta exprese proteinu p16 je prognosticky nepříznivým ukazatelem u zvláště časných stadií NSCLC, i když výsledky nejsou zcela konzistentní. P16INK4 nemá žádný prediktivní význam.
Molekulární aberace a jejich implikace pro klinickou praxi jsou v Tab. 6.
Subklasifikace podle molekulárních kritérií nebo genomových abnormalit se stala základním kamenem cíleně podávané terapie. Terčové struktury, jejich frekvence a cílené léky pro adenokarcinomy jsou souhrnně uvedeny v Tab. 7.(19, 20, 21)
Cílená léčba – současný stav pro klinickou praxi Tyrozinkinázové inhibitory EGFR EGFR TKI jsou v současnosti léčbou volby v první linii pokročilých NSCLC s průkazem EGFR mutací. Prediktivní význam nejfrekventnějších EGFR mutací (viz Tab. 4) je prokazatelný, méně časté EGFR mutace (např. exon 20) jsou předmětem klinického výzkumu zejména u ireverzibilních TKI nové generace. Na základě českého interdisciplinárního konsenzu pro prediktivní vyšetřování aktivačních mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) by měli být testováni všichni pacienti s NSCLC, kteří jsou kandidáty léčby inhibitory tyrozinkinázy (TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Pacienti by neměli být vybíráni na základě klinických faktorů (pohlaví, kuřáctví, věk, etnikum).(18) Testování není doporučováno u dlaždicobuněčných karcinomů, výjimku by mohli tvořit nekuřáci nebo bývalí slabí kuřáci.(22) Otevřenou otázkou zůstává, zda bude možné identifikovat nádory bez EGFR mutací, u kterých by byla potenciálně účinná tyrozinkinázová inhibice. Problémem zůstává rozpoznání mechanismů získané rezistence k EGFR TKI, jako jsou T790M mutace, c-MET amplifikace, aktivace receptorů ErbB-skupiny a dalších. Kontroverzní zůstává použití antiEGFR monoklonálních protilátek (např. cetuximab) u nádorů s vysokou expresí EGFR proteinu (podle H-skóre) nezávisle na mutačním stavu EGFR a KRAS.
V Tab. 8 jsou uvedeny výsledky klinických studií dokládajících vyšší účinnost EGFR TKI ve srovnání s chemoterapií u selektovaných skupiny nemocných.
Shrnutí pro klinickou praxi(23) Léčba EGFR TKI (erlotinib nebo gefitinib) by měla být poskytnuta nemocným s prokázanou aktivační (senzitivní) EGFR mutací. Při léčbě EGFR TKI je doložen vyšší podíl ORR, delší PFS a lepší života (QoL) při srovnání s chemoterapií první linie.(24, 25) Podle současných ESMO a NCCN(26) doporučení by léčba EGFR TKI měla být nabídnuta též nemocným v horším výkonnostním stavu PS 3–4 (pozn. na rozdíl od chemoterapie).
U nemocných bez EGFR mutace (wt EGFR) není primární léčba EGFR TKI v první linii vhodná pro doloženě horší výsledky než při chemoterapii.
EGFR TKI ve vyšších liniích léčby
Vybraní nemocní s progresí po chemoterapii druhé linie jsou kandidáty pro další léčbu. Použití erlotinibu je možné podle klinické evidence i u nemocných s wt EGFR (PS 0–3), pokud předchozí léčba EGFR TKI neobsahovala. Jinak každému nemocnému s prokázanou aktivační (senzitivní) EGFR mutací by měla být poskytnuta léčba EGFR TKI, pokud ji nedostal v liniích předchozích.(22)
Nové možnosti cílené léčby v klinické praxi
Crizotinib
EML4-ALK fúzní gen, který byl poprvé popsán v roce 2007 u nemocných s adenokarcinomem plic (ALK+ NSCLC), má prokazatelně onkogenní potenciál, a je proto vhodnou terčovou strukturou cílené léčby. Tato přestavba vzniká v důsledku paracentrické inverze na krátkém raménku chromosomu 2. Bylo identifikováno několik dalších genů, které mohou do fúze s genem ALK vstupovat: TGF, KIF5B a KLC1. EML4-ALK fúze je poměrně vzácná molekulární abnormalita, která se vyskytuje u cca 5–7 % (3–5 %; pozn. uváděné údaje jsou rozdílné) nemocných s NSCLC. Výskyt je častější v mladší věkové skupině (medián 52 let), u mužů, nekuřáků nebo mírných kuřáků, histologické skupiny adenokarcinomů, wt EGFR a wt KRAS. Pacienti s prokázanou EML4-ALK fúzí jsou rezistentní k EGFR TKI, ale ne ke konvenční chemoterapii na bázi platinových derivátů. Crizotinib byl původně vyvinut jako MET inhibitor, ale později byla objevena účinnost u nádorů s prokázanou EML4-ALK fúzí. U nemocných s EML4-ALK fúzí byla prokázána účinnost MET a ALK inhibitoru crizotinibu již v klinických studiích fáze I/II.(27) Crizotinib špatně proniká do CNS. Ve fázi II klinické studie bylo hodnoceno 82 nemocných s NSCLC s ELM4-ALK fúzí. Většina (59 %) byla předléčena nejméně dvěma režimy chemoterapie. Většina nemocných byli nekuřáci (nekuřáci 76 %, bývalí kuřáci 23 %, aktivní kuřáci 1 %) a převážně se jednalo o adenokarcinomy. ORR byla doložena u 57 % nemocných a 72 % nemocných bylo po 6 měsících od zahájení léčby bez progrese onemocnění s pro klinickou aplikaci přijatelnými projevy toxicity. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky při crizotinibu byly vizuální disturbance, nevolnost, průjmy, zácpa, zvracení a periferní edémy. Při nové analýze byl ORR pro crizotinib 61 % a medián PFS byl 9,7 měsíce. Progrese při léčbě crizotinibem souvisí se vznikem rezistentních mutací (C1156Y a L1196M) v kinázové doméně fúzního proteinu. Tím se otevírá prostor pro nové, vysoce specifické inhibitory, které budou schopné překonat rezistenci mutovaného EML4-ALK (např. LDK378 a HSP90 inhibitor jako IPI-504 a STA9090).
V klinické studii fáze III, PROFILE 1007, byl crizotinib porovnáván se standardně užívanou chemoterapií ve druhé linii (pemetrexed nebo docetaxel) u selektované populace nemocných ALK+ NSCLC. Do klinické studie bylo zařazeno celkem 347 nemocných. Crizotinib byl ve srovnání s chemoterapií velmi dobře tolerován. Častým nežádoucím účinkem je nauzea. Ve studii se u více než poloviny nemocných (52 %) objevila nauzea 1. stupně a u 1 % stupně 2. Průjmy, zvracení a vizuální disturbance byly poměrně časté, ale ve většině případů stupně 1, nikdy stupně 3 nebo 4. Méně často (stupeň 1 u 10–22 % nemocných) se vyskytla zácpa, periferení edémy, třesavka, snížení chuti k jídlu a únava. U cca 5 % nemocných byly zaznamenány abnormální hodnoty jaterních enzymů stupně 3 a 4. Při léčbě crizotinibem došlo ke zdvojnásobení mediánu PFS z tří měsíců při chemoterapii na 7,7 měsíce při crizotinibu. Podíl ORR byl vyšší ve skupině léčené crizotinibem (65 % vs. 20 %). V době poslední analýzy nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly v době přežití (20,3 měsíce u crizotinibu vs. 22,8 měsíce chemoterapii), ale celkem 86 % nemocných po ukončení bylo přesmyknuto z léčby chemoterapií na crizotinib. Celková doba přežití vyžaduje delší čas sledování. Na základě těchto výsledků by měl být crizotinib upřednostněn před chemoterapií druhé linie u nemocných s ALK+ NSCLC.(28, 29) Crizotinib je metabolizován cytochromem P450 (CYP), proto jeho účinnost může být ovlivněna při současném podání CYP4A inhibitorů. Při crizotinibu bylo pozorováno snížení koncentrace testosteronu (Obr. 4).
Afatinib
Afatinib ( BIBW2992) je tyrozinkinázový inhibitor, který vytváří kovalentní vazbu a ireverzibilně blokuje signalizaci homodimerů a heterodimerů celé EGFR skupiny. Byla prokázána preklinická aktivita afatinibu u nádorů s přítomností aktivačních EGFR mutací, včetně nejčastějších mutací (L858R a delece 19) stejně jako při T790M mutaci, i když s menším potenciálem. V preklinických modelech na xenograftech s mutací L858R nebo T790M afatinib, na rozdíl od gefitinibu nebo erlotinibu, zamezil progresi nádoru a v některých případech navodil regresi.
V klinických studiích fáze I byla u solidních nádorů maximální tolerovatelná dávka 50 mg jedenkrát denně, nejčastějším nežádoucím účinkem byly průjmy a rash. V klinické studii fáze II LUX Lung 2 byla hodnocena účinnost afatinibu u nemocných s plicními adenokarcinomy s mutací EGFR.
Celkem u 129 nemocných byl podáván afatinib, u 99 v počáteční dávce 50 mg a u 30 ve startovací dávce 40 mg. U 79 (61 %) ze 129 nemocných byla doložena objektivní léčebná odpověď (2 CR, 77 PR). U 70 (66 %) ze 106 nemocných s nejčastěji se vyskytujícími aktivačními mutacemi (delece 19 nebo L858R) byla doložena ORR, stejně jako u devíti (39 %) z 23 pacientů s méně obvyklými mutacemi. Obdobný podíl ORR byl zaznamenán u nemocných s počáteční dávkou 40 mg. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly průjmy a rash nebo akné. Nežádoucí účinky se vyskytovaly méně ve skupině nemocných s dávkou 40 mg.(30) V klinické studii fáze III LUX Lung 3 byl cílovým parametrem PFS u plicních adenokarcinomů s prokázanou mutací EGFR. Afatinib byl porovnáván s chemoterapií pemetrexed/cisplatina (randomizační poměr 2 : 1). Při analýze všech mutací byl PFS ve skupině s afatinibem 11 měsíců a při chemoterapii 6,9 měsíce (HR 0,58 p = 0,0004). U nemocných s mutací Del19/L858R byl PFS 13,6, resp 6,9 měsíce (HR 0,47 p < 0,0001). ORR byl 56 % pro afatinib oproti 23 % pro pemetrexed, p < 0,001, při léčbě afatinibem se vyskytly průjmy u většiny nemocných (95 %), rash (62 %) a paronychia (57 %) . Ve skupině léčené chemoterapií byla ukončena léčba u více nemocných než při léčbě afatinibem pro nežádoucí účinky.(31)
Závěr
Stanovení základních molekulárních prognosticko-prediktivních faktorů umožňuje využití tzv. „léčby na míru“. Klinická aplikace molekulárních prediktorů (biomarkerů) je předpokladem úspěšnosti biologické cílené léčby. Při necíleném (empirickém) podání je protinádorová léčba účinná jen u omezeného počtu nemocných. Současná klinická realita spočívá v omezeném využívání biomarkerů. V budoucnosti bude klinické použití většiny cílených léků podmíněno přítomností obligatorních prediktivních biomarkerů, jak se děje v současnosti u některých léků (např. trastuzumab – HER2, cetuximab, panitumumab – nemutovaný KRAS atd.). Personalizovaná léčba NSCLC je již klinickou realitou. Koncept stejné léčby pro všechny se stejnou diagnózou je tak postupně nahrazován konceptem personalizované medicíny. Cílem personalizovaného (adresného) přístupu je individualizace léčby s respektováním jedinečných znaků nádorového onemocnění i hostitele. Pro klinickou praxi to znamená vybrat správný lék, ve správné dávce pro správného pacienta ve správnou dobu.
Publikace podpořena programem PRVOUK a projektem HPO TIP FR-T13/666.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. LE CHEVALIER, T. Non-small cell lung cancer: the challenges of the next decade. Frontiers in Thoracic Oncology, 2011, 14, p. 50–51.
2. SCHILLER, JH., HARRINGTON, P., at al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2002, 346, p. 92–98.
3. SOCINSKI, MA., BONDARENKO, I., KARASEVA, NA., et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non–small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol, 2012 ,17, p. 2055–2062.
4. HIRSH, V., OKAMOTO, I., HON, JK., et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Analysis of patient-reported neuropathy and taxane-associated symptoms. J Clin Oncol, 2012, 30(Suppl; abstr TPS7618).
5. JANKU, F., DAVID, J., et al. Targeted therapy in non-small-cell lung cancer—is it becoming a reality? Nat Rev Clin Oncol, 2010, 7, p. 401–414.
6. JANKU, F., GARRIDO-LAGUNA, I., PETRUZELKA, L., et al. Novel therapeutic targets in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 1601–1612.
7. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., NOGUCHI, M., et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society. European respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011, 6, p. 244–285.
8. RYŠKA, A., HORNYCHOVÁ, H. Novinky v klasifikaci adenokarcinomu. Abstrakty přednášek přednesených na XIX. Západočeských pneumoonkologických dnech 10.–11. 11. 2011, Euroverlag, 2011.
9. PETRUŽELKA, L., VOČKA, M. Personalizovaný přístup k farmakoterapii nemalobuněčných plicních karcinomů (NSCLC) v éře cílené (terčové) biologické léčby. Postgrad Med, 2012, č. 4.
10. SCAGLIOTTI, GV., PARIKH, P., von PAWEL, J., et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3543–3551.
11. SHEPHERD, FA., RODRIGUES PEREIRA, J., CIULEANU, T., et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353, p. 123–132.
12. SANDLER, A., GRAY, R., PERRY, MC., et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2542–2550.
13. PETRUŽELKA, L., VOČKA, M. Personalizovaný přístup k farmakoterapii nemalobuněčných plicních karcinomů v éře cílené (terčové) biologické léčby. Postgraduální medicína, 2012, 14, 4, p. 314–317.
14. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2129–2139.
15. PAEZ, JG., JANNE, PA., LEE, JC., et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004, 304, p. 1497–1500.
16. PAO, W., MILLER, V., ZAKOWSKI, M., et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from ‘‘never smokers’’ and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101, p. 13306–13311.
17. SOCINSKI, MA. The emerging role of biomarkers in advanced non-small-cell lung cancer. Clinical Lung Cancer, 2010, 11, p. 149–159.
l8. RYŠKA, A., PETRUŽELKA, L., SKŘIČKOVÁ, J., et al. Interdisciplinární konsenzus pro prediktivní vyšetřování u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – aktualizace 2012. Studia pneumologica et phthiseologica, 2012, 72, s. 168.
19. MacCONAILL, LE. Advancing personalized cancer medicine in lung cancer. Arch Pathol Lab Med, 2012, 136, p. 1210–1216.
20. SEQUIST, L., HEIST, RS., SHAW, AT., et al. Implementing multiplexed geno-typing of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice. Ann Oncol, 2011, 22, p. 2616–2624.
21. HIRSCH, FR. Recent advances of biomarker research in lung cancer- with special reference to new targeted therapies : status and future challenges. CELCC, 2012.
22. REKHTMAN, N., PAIK, PK., ARCILA, ME., et al. Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer Res, 2012, 18, p. 1167–1176.
23. PETERS S., ADJEI, AA., et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl. 7), p. 56–64.
24. MOK, TS., WU, YL., THONGPRASERT, S., et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary. NEJM, 2009, 361, p. 947–957.
25. ROSELL, R., CARCERENY E., GERVAIS, R., et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 239–246.
26. NCCN guidelines 2012.
27. CAMIDGE, DR., BANG, YJ., KWAK, EL., et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 87–89.
28. KWAK, EL., BANG, YJ., CAMIDGE, DR., et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 1693–1703.
29. PAO, W., GIRARD, N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 175–180.
30. CHIH-HSIN, Y., JIN-YUAN, S., et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 539–548.
31. YANG, JC., et al. 2012, 30, abstract LBA7500.
Tab. 1 Vývoj výsledků léčby IV. stadia NSCLC
Období Léčba Medián doby přežití (měs.) 1leté přežití (%) 2leté přežití (%)
80. léta bez léčby 4–6 10 -
90. léta dublety 8 30–35 10
po roce 2000 nejlepší možná chemoterapie 12 40–50 15–20
Tab. 2 Výsledky klinické studie ECOG 1594(2)
Cis/Pac Cis/Gem Cis/Doc Carbo/Pac Celkem
N 292 288 293 290 1163
RR % 21 22 17 16 19
TTP měs 3,4 4,2 3,7 3,1 3,6
medián OS měs 7,8 8,1 7,4 8,1 7,9
1leté přežití % 31 36 31 34 33
2leté přežití % 10 13 11 11 11
Carbo – karboplatina, Cis – cisplatina, Doc – docetaxel, Gem – gemcitabin,
Pac – paklitaxel, RR – podíl objektivních léčebných odpovědí, TTP – doba do progrese onemocnění, OS – doba přežití
Tab. 3 Histologický typ ve vztahu k léčebné odpovědi – výsledky klinických studií léčby první, druhé a udržovací linie
Léčba Histologie N Výsledky medián OS (PEM vs. kontrolní rameno) p
Pem/Cis vs. Gem/Cis SQC 473 9 vs. 11 měsíců p = 0,002
JMDB trial (1. linie) nonSQC 1252 11 vs. 10 měsíců
Pem vs. Doc (2. linie) SQC 172 6 vs. 7 p = 0,001
nonSQC 399 9 vs. 8
Pem vs. placebo SQC 182 10 vs. 11 (NS) p = 0,033
JMEN trial nonSQC 328 16 vs. 10
udržovací léčba
Pem – pemetrexed, Cis – cisplatina, Gem – gemcitabin, Doc – docetaxel, SQC – spinocelulární karcinom,
nonSQC – adenokarcinomy, NOS – adenokarcinomy, velkobuněčné karcinomy
Tab. 4 EGFR mutace
Lokalizace Typ EGFR mutace Frekvence (%)
mutace spojené s vyšší exon 18 G719C, G719S, G719A 5
senzitivitou k EGFR TKI exon 19 E746-A750 delece 44
exon 20 V756A, T783A < 1
exon 21 L858R 41
mutace spojené exon 19 D761Y < 1
s rezistencí k EGFR TKI exon 20 T790M 5
Tab. 5 Rozdíly v senzitivitě k EGFR TKI podle typu mutace
N Mutace EGFR RR% PFS měsíce OS měsíce
278 exon 19-21 74,1 8,5 19,6
272 wt 16,5 2,0 10,4
11 exon 20 inzerce 0 1,4 4,8
15 G 719 53,3 8,1 16,4
15 L 861 60,0 6,0 15,2
15 ostatní vzácné mutace 20,0 1,6 11,1
WU, J., et al. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 5812 –5821.
Správná sekvence vyšetřování aktivačních mutací v klinické
praxi
• EGFR mutace vždy první vyšetření
– EGFR a EML4-ALK
• KRAS a další v rámci klinického výzkumu
• ERCC1, RRM 1, TS v rámci klinického výzkumu
nedoporučeno test na
- test EGFR mutacena - test EML4-translokacena ALK - dalšímutacežádné další molekulární
test KRAS mutacena + žádné další molekulární + žádné další molekulární + testování
testování testování
Tab. 6 Molekulární aberace a implikace pro klinickou praxi
Molekulární abnormality Frekvence výskytu u NSCLC (%) Klinické implikace
EGFR mutace 10–30 senzitivita k EGFR TKI
EGFR zvýšený počet kopií 30–60 nejednoznačná data o senzitivitě k EGFR TKI a mAb
MET amplifikace 5–20 rezistence k EGFR TKI, horší prognóza
MET mutace 3 možný vliv na EGFR rezistenci
EML4-ALK fúze 5–7 senzitivita k ALK inhibitorům
KRAS mutace 10–30 spojena s kouřením, horší prognóza
HER2 mutace 3–10 rezistence k EGFR TKs
PIK3CA amplifikace 12 možný vliv na EGFR rezistenci
PIK3CA mutace 2–13 možný vliv na EGFR rezistenci, možná predikce léčebné
odpovědi na PI3K/AKT/mTOR inhibitory
BRAF mutace 3 spojena s kouřením
IGF-1R amplifikace 27 indikuje lepší prognózu nemocných s operabilním NSCLC
Tab. 7 Molekulární terčové struktury u NSCLC a cílené léky u adenokarcinomů
Terč Frekvence genových aberací Lék nebo léková skupina SL nebo studie
u adenokarcinomů (%)
EGFR 10–30 erlotinib SL
gefitinib SL
jiné TKI nebo jejich kombinace klinická studie
KRAS 10–30 HSP90 inhibitory klinická studie
MEK inhibitory klinická studie
EML4-ALK 5–7 crizotinib SL
HSP90 inhibitory klinická studie
TKI druhé generace klinická studie
ROS1 2 crizotinib klinická studie
BRAF 3 BRAF inhibitory klinická studie
MET 50 (pozn. všechny NSCLC, IHC overexprese) onartuzumab klinická studie
crizotinib klinická studie
EGFR – receptor pro epidermální růstový faktor; EML4-ALK – echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase;
IHC – immunohistochemické; SL – standardní léčba; TKI – tyrozinkinázový inhibitor
Tab. 8 Souhrn klinických studií fáze III srovnávajících EGFR TKI s chemoterapií
Klinická studie Srovnání PFS měsíce OS měsíce
EURTAC erlotinib vs. CT 9,7 vs. 5,2 19,3 vs. 19,5
OPTIMAL erlotinib vs. carbo/gem 13,1 vs. 4,6 22,7 vs. 28,9
WJTOG 3405 gefitinib vs. cis/docetaxel 9,2 vs. 6,3 36 vs. 39
NEJSG gefitinib vs. carbo/pakl 10,8 vs. 5,4 30,5 vs. 23,6
IPASS gefitinib vs. carbo/pakl 9,5 vs. 6,3 21,6 vs. 21,9
First -SIGNAL gefitinib vs. cis/cem 8,0 vs. 6,3 27,2 vs. 25,6
LUX-Lung 3 afatinib vs. cis/pem 11,1 vs. 6,9 NA
O autorovi| Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., MUDr. Michaela Miškovičková, MUDr. Patrik Georgiev, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Všeobecná fakultní nemocnice a Ústřední vojenská nemocnice, Onkologická klinika Nemocnice Na Bulovce, Ústav radiační onkologie ; e-mail: lubos.petruzelka@vfn.cz
Obr. 1 Srovnání mediánu přežití základních režimů chemoterapie
Obr. 2 Schéma molekulárního testování
Obr. 3 Správná sekvence vyšetřování aktivačních mutací v klinické praxi
Obr. 4 Schéma molekulárního testování. Podle Gerard A. Silvestri