Komplex tuberózní sklerózy je autosomálně dominantně dědičné onemocnění vyskytující se s prevalencí jednoho nemocného na 10 000 osob. Projevuje se tvorbou nezhoubných tumorů typu hamartomů potenciálně v jakémkoli orgánu. Nejčastěji trpí nemocní postižením mozku, kůže a ledvin. Patofyziologickým podkladem tohoto děje je porucha regulace buněčného dělení, způsobená mutacemi v tumor supresorových genech TSC-1 a TSC-2, kódujících proteiny hamartin a tuberin, jejichž chybné produkty vedou k nedostatečné inhibici mTOR kinázy, centrální křižovatky buněčného růstu a dělení. Cílem tohoto přehledového článku je seznámit čtenáře se základními poznatky o onemocnění s důrazem na problematiku renálního postižení.
Klíčová slova: komplex tuberózní sklerózy • hamartom • mTOR kináza • angiomyolipom • mTOR inhibitor Summary
Novotny, M., Wohlfahrtova, M., Viklicky, O. Advances in diagnosis and treatment of tuberous sclerosis complex Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominant inherited disorder with prevalence of 1 : 10 000 characterized by formation of benign tumours in virtually any organ system. Brain, skin and kidneys are the most affected organs. The disease is caused by mutations in tumour suppressor genes either TSC-1 or TSC-2 leading to dysfunction of their protein transcripts – hamartin and tuberin, respectively. Both of them form a heterodimer with the ability to inhibit activation of mTOR kinase, which acts as the main regulator of the cell proliferation. The aim of this article is to summarize known facts about TSC with emphasis on renal disease and treatment possibilities.
Key words tuberous sclerosis complex • hamartoma • mTOR kinase • angiomyolipoma • mTOR inhibitor Komplex tuberózní sklerózy (TSC) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění vyskytující se s odhadovanou incidencí jednoho nemocného na 6000 osob a prevalencí jednoho nemocného na 10 000 osob.(4) Podkladem onemocnění jsou mutace v jednom ze dvou tumor supresorových genů TSC-1 a TSC-2, kódujících proteiny hamartin a tuberin, které tvoří funkční intracelulární komplex regulující aktivitu kinázy mTOR. U nemocných s TSC je mTOR kináza nedostatečně inhibována, což vede k tvorbě nezhoubných tumorů typu hamartomů potenciálně ve všech tělesných tkáních. Nejčastěji postiženými systémy jsou kůže, CNS a ledviny.
Z klinického hlediska jsou nemocní nejčastěji postiženi poruchou intelektu v celém spektru závažnosti od mírných poruch učení až po těžkou mentální retardaci. Renální postižení se manifestuje krvácením, útlakovým syndromem a selháním ledvin, významně zvyšuje mortalitu a snižuje kvalitu života postižených osob.
V rámci léčby je experimentálně široce testován vliv mTOR inhibitorů na ovlivnění průběhu onemocnění. Jejich použití bylo doposud vzhledem k přesvědčivým výsledkům klinických studií schváleno pro léčbu subependymálních obrovskobuněčných astrocytomů (SEGA) a renálních angiomyolipomů.(
1)
Historické souvislosti
Historicky lze dohledat první záznam o onemocnění z malby francouzského dermatologa P. F. O. Rayera z roku 1835, který zachytil věrný obraz adenoma sebaceum v obličeji mladé ženy. V roce 1862 popsal německý lékař von Recklinghausen současné postižení srdce a mozku zemřelého novorozence.
Pojem tuberózní skleróza byl zaveden v roce 1880 francouzským lékařem dr. Bournevillem, který pozoroval bramborům podobné útvary v sekčním nálezu mozkové kůry svého pacienta. V roce 1908 byla podle německého neurologa dr. Vogta definována tzv. Vogtova trias jako kombinace epilepsie, mentální retardace a kožního nálezu adenoma sebaceum.(23) Obraz onemocnění byl komplexněji definován až ve druhé polovině 20. století s rozšířením použití zobrazovacích metod, které umožnily identifikovat i jedince s mírným fenotypem. Ještě v 80. letech 20. století se odhadovaná incidence onemocnění pohybovala mezi 1: 100–200 000.(1) Komplex tuberózní sklerózy je řazen do skupiny onemocnění historicky zvaných fakomatózy, nověji neurokutánní syndromy. Společným znakem těchto onemocnění jsou vývojové poruchy zejména neuroektodermu a vznik hamartomů, přičemž fenotypová variabilita je velká. Komplex tuberózní sklerózy je druhé nejčastější onemocnění této skupiny po neurofibromatóze
typu I.(24) Patofyziologický podklad onemocnění
Patofyziologickým podkladem onemocnění jsou mutace v jednom ze dvou tumor supresorových genů TSC-1 a TSC-2, jejichž poškození vede k poruše buněčného růstu, migrace, diferenciace a organizace. Ačkoli se jedná o autosomálně dominantně dědičné onemocnění, je asi 70 % případů sporadických. Gen TSC-1 je umístěný na chromosomu 9q34 a kóduje protein hamartin. Gen TSC-2 umístěný na chromosomu 16p3.13 a kóduje protein tuberin.(4) Hamartin a tuberin tvoří funkční intracelulární komplex, který integruje signály z mnoha buněčných drah nesoucích informaci o stavu nutrice, působení růstových faktorů, hypoxie, oxidačního stresu a dalších. Tuberin ovlivňuje hydrolýzu guanosintrifosfátu na proteinu Rheb, který dále stimuluje mTOR kinázu, což vede k aktivaci translace. U genu TSC-1 bylo identifikováno 165 různých mutací, u genu TSC-2 až 1019 mutací. Mutace v genu TSC-2 jsou častější, vyskytují se asi u 70 % nemocných a vedou k závažnějšímu fenotypu.(8, 20) U asi 10– 15 % pacientů se kauzální mutaci nepodaří detekovat.(4)
Diagnostika onemocnění
Diagnostika onemocnění se zakládá na přítomnosti klinických projevů rozdělených do dvou skupin, tzv. majoritních a minoritních znaků (Tab. 1) a genetického vyšetření. V případě nálezu dvou a více majoritních znaků nebo jednoho majoritního a zároveň alespoň dvou minoritních můžeme stanovit definitivní diagnózu onemocnění. Při nálezu jednoho majoritního nebo dvou a více minoritních znaků pak lze hovořit o možné diagnóze komplexu tuberózní sklerózy. Dále je možno diagnózu onemocnění stanovit na podkladě genetického vyšetření i při úplné absenci klinických známek onemocnění v případě nálezu mutace v genu TSC-1 nebo TSC-2, která jednoznačně narušuje syntézu nebo funkci jejich transkriptů. Normální genetické vyšetření není v případě nálezu klinických znaků vylučujícím kritériem onemocnění.(1)
Mortalita a prognóza onemocnění
V současné době je k dispozici pouze jediná studie hodnotící celkovou mortalitu osob postižených komplexem tuberózní sklerózy.(22) Autoři studie identifikovali v pacientském souboru 355 osob 40 úmrtí spojených s komplexem tuberózní sklerózy. Nejčastější příčinou smrti (45 % osob) bylo postižení CNS. Renální postižení bylo hodnoceno jako celkově druhá nejčastější příčina smrti u všech pacientů (30 % osob) a nejčastější příčina smrti u dospělých pacientů s TSC. Lymfangioleiomyomatóza plic a bronchopneumonie vedly k úmrtí u 20 % nemocných, srdeční rabdomyomy pak u 5 %. Celková naděje na dožití ve srovnání s běžnou populací byla hodnocena jako snížená. Třicet let po sdělení diagnózy přežívá asi o 30 % méně pacientů s TSC oproti běžné populaci.
Charakteristika extrarenálního postižení
POSTIŽENÍ KŮŽE A PODKOŽÍ
Na povrchu těla lze pozorovat čtyři hlavní diagnostické znaky komplexu tuberózní sklerózy.(1) Význam kožního vyšetření pro stanovení diagnózy je tedy nezastupitelný. Angiofibromy ve tvářích (známé také jako adenoma sebaceum) a fibrózní plaky na kůži hlavy postihují až 75 % nemocných, typicky se objevují mezi 2. a 5. rokem života a s věkem progredují. Až u 90 % nemocných lze nalézt hypomelanotické makuly, v některých případech již při narození. Za patognomický se považuje nález tří a více makul v průměru alespoň 5 mm. Névus pojivové tkáně, nazývaný také šagrénová skvrna, se nachází typicky v bederní oblasti. Dále se mezi hlavní diagnostická kritéria řadí periungvální fibromy. Nalézají se asi u 20 % dětí, ale asi až u 80 % dospělých. Postižení kůže, ač není život ohrožující, může významně snížit kvalitu života postižených – ať již jako nepřehlédnutelný kosmetický defekt, nebo velmi obtížně léčitelné léze náchylné ke krvácení již při minimálním kontaktu. V rámci léčby jsou nejčastěji užívány fototerapie a chirurgické metody korektivní dermatologie. Objevují se práce, které popisují účinky lokálně aplikovaných formulí se sirolimem.(25) Tendence k regresi kožních projevů onemocnění je popsána také při systémové léčbě mTOR inhibitory.(3)
POSTIŽENÍ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU
Již prenatálně je možné u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy v mozku detekovat kortikální dysplazii. Jedná se o okrsky mozkové kůry s porušenou architektonikou vzhledem k poruše migrace buněk nervového systému. Kortikální dysplazie se nachází až u 90 % pacientů, je odpovědná za výskyt epilepsie, křečí a mentální retardace. Podél stěn mozkových komor lze až u 80 % pacientů nalézt subependymální noduly, které jsou klinicky indolentní. U 10–15 % pacientů pak mohou vzniknout subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA), které mají větší tendenci k růstu, což zvláště při lokalizaci v blízkosti foramen Monro může vézt k rozvoji hydrocefalu či syndromu nitrolební hypertenze.(1) Léčba epilepsie u komplexu tuberózní sklerózy je velmi náročná, často vyžadující kombinaci antiepileptik. Léčba nitrolební hypertenze při růstu SEGA vedoucí k obstrukci drenáže mozkomíšního moku byla donedávna doménou neurochirurgů. V současné době je pro inoperabilní tumory schváleno použití everolimu, který může vést k redukci jejich objemu.(26)
POSTIŽENÍ SRDCE
Srdeční rabdomyomy lze nalézt u pacientů s TSC již prenatálně, jsou proto klinicky významné pro časný záchyt onemocnění. U až 80 % dětí s nálezem srdečního rabdomyomu lze v pozdějším věku nalézt další znaky komplexu tuberózní sklerózy. Při nálezu vícečetných srdečních angiomyolipomů je diagnóza téměř jistá.(1) Rabdomyomy při TSC obvykle nepůsobí klinické obtíže, i když je třeba mít na zřeteli, že srdeční postižení zůstává vedoucí příčinou smrti u pacientů mladších 10 let.(27) I když s věkem regredují, rezidua v srdečním svalu mohou mít arytmogenní potenciál.
POSTIŽENÍ PLIC
Postižení plic lymfangioleiomyomatózou, proliferací buněk hladké svaloviny infiltrující plicní tkáň, se nachází asi u 30– 40 % žen s komplexem tuberózní sklerózy. Pozorován byl i výskyt cystického postižení plic u mužů, který je ovšem ve většině případů asymptomatický.(1) Typický je záchyt mezi 30.–40. rokem života a postupná progrese s věkem. Lymfangioleiomyomatóza spolu s angiomyolipomy ledvin patří do společné skupiny tzv. PEComů (tumorů z perivaskulárních epiteloidních buněk), proto se nález angiomyolipomů a plicní lymfangioleiomyomatózy vyhodnocuje jako pouze jeden majoritní znak. V nejzávažnějších případech může plicní lymfangioleiomyomatóza vést k respiračnímu selhání a potřebě transplantace plic. Udávaná průměrná doba přežití od prvního záchytu symptomů spojených s onemocněním do transplantace plic je 29 let. Studován je dále vliv podávání mTOR inhibitorů, ale i například statinů a antiestrogenů na ovlivnění průběhu onemocnění.(28)
POSTIŽENÍ OČÍ
Vícečetné hamartomy sítnice lze nalézt u 30–50 % pacientů s TSC. Jejich vývoj a struktura jsou zřejmě shodné s intrakraniální kortikální dysplazií. Kvalitu zraku obvykle neovlivňují, jejich význam je spíše diagnostický. Mezi minoritní diagnostické znaky patří achromická skvrna sítnice, vyskytující se asi u 40 % pacientů.(1)
Charakteristika renálního postižení
Renální patologii lze nalézt až u 80 % nemocných s TSC.(5) Nejčastěji, asi u 70 % pacientů, se jedná o angiomyolipomy ledvin – bohatě vaskularizované benigní tumory tvořené dále buňkami hladké svaloviny a tukovými buňkami.(2) Angiomyolipomy ledvin se u pacientů s TSC vyskytují od dětského věku. S postupem času narůstá jejich počet a velikost, a proto jsou zodpovědné za většinu klinických příznaků.(5, 19) Diagnostické rozpaky mohou způsobit angiomyolipomy s nízkým obsahem tuku, které jsou pomocí zobrazovacích vyšetření obtížně odlišitelné od renálního karcinomu. Doporučena je pravidelná observace a při zvětšení o více než 0,5 cm za rok je na místě ověřit jejich histologickou povahu biopsií.(12) Renální cysty lze nalézt u 20–50 % osob s TSC.(9) Vyskytují se ve všech věkových kategoriích a obvykle s postupujícím věkem nevykazují významnou progresi.(5) Asi u 2 % pacientů je mutace genu TSC-2 na chromosomu 16 asociována s mutací genu PKD 1 pro polycystickou chorobu ledvin. Tento syndrom může vést k závažnému postižení ledvin již u kojenců.(10) Renální karcinom se vyskytuje asi u 2 % nemocných se syndromem tuberózní sklerózy. Ač byl popsán výskyt renálního karcinomu již u dvouletého dítěte,(11) stále nepanuje jednoznačná shoda ohledně zvýšeného rizika renálního karcinomu u pacientů s TSC oproti běžné populaci.(8)
KLINICKÁ MANIFESTACE RENÁLNÍHO POSTIŽENÍ
Většina osob s TSC (až 85 %) neudává žádnou klinickou symptomatologii, kterou lze přisoudit renálnímu postižení.(15) Je třeba připomenout, že tento údaj může být zkreslen s ohledem na mentální deficit pacientů a s tím souvisejících obtíží při odebrání anamnézy.
Přibližně 10 % pacientů s TSC udává anamnézu krvácení z renálních angiomyolipomů, ať již do retroperitonea či vývodných cest močových. Riziko vzniku krvácení stoupá s rostoucí velikostí angiomyolipomu (při velikosti tumoru nad 4 cm je více než 50 %) a s přítomností vaskulárního aneuryzmatu > 5 mm.(7) Mezi další pozorované symptomy patří bolesti břicha a beder, hmatná nádorová masa v dutině břišní, vzácněji pak útlakový
syndrom.(2) Renální selhání postihuje méně než 1 % nemocných.(13) Jeho příčinou může být jak přestavba parenchymu při základním onemocnění, tak iatrogenní zásah (zejména totální nefrektomie), provedený například při akutním krvácení nebo suspekci na renální karcinom.
Doporučení pro dispenzarizaci a léčbu pacientů s renálním postižením v rámci TSC
Podle recentních doporučení(7) by každý pacient s diagnózou TSC měl podstoupit cílené morfologické a funkční vyšetření ledvin. Každoročně bychom měli kontrolovat renální funkci a krevní tlak. Zobrazovací metodou volby při nově zjištěné diagnóze je magnetická rezonance, jelikož je předpoklad nutnosti pravidelného opakování zobrazovacích vyšetření po celou dobu života pacienta. Pro pravidelné hodnocení vývoje renálních lézí je metodou volby přirozeně sonografické vyšetření, ačkoli při přítomnosti velkých tumorů může být přehlednost omezená. Mezi základní opatření při léčbě pacientů z nefrologického hlediska patří dobrá kontrola krevního tlaku a renoprotektivní terapie. Jak bylo zmíněno výše, s rostoucí velikostí renálních angiomyolipomů stoupá riziko komplikací, a to zejména krvácení. U menších angiomyolipomů do 3 cm v průměru se lze spokojit s pravidelnou observací, větší tumory by pak měly být léčeny
aktivně.(2)
Metodou volby pro ošetření akutního krvácení je selektivní arteriální embolizace.(7) Tuto formu ošetření lze indikovat i pro preventivní ošetření renálních angiomyolipomů u TSC. Je popsána významná redukce objemu, až 70 %. Pro prevenci postembolizačního syndromu bývají podány kortikosteroidy a analgetika s dobrým efektem. Nevýhodou je potřeba opakovaných intervencí či chirurgické řešení v případě komplikací, což limituje použití této metody u solitární ledviny.(2) Chirurgická léčba renálních angiomyolipomů by měla být pokud možno co nejkonzervativnější, preferována je parciální resekce před totální nefrektomií. Totální nefrektomie má nezastupitelnou úlohu při průkazu malignity. Transplantace ledviny jednoznačnou indikaci k nefrektomii vlastních ledvin nepředstavuje. Jednotlivé případy je třeba posoudit individuálně vzhledem k přetrvávajícímu riziku vzniku krvácení z angiomyolipomů, útlakového syndromu u morbidně zvětšených ledvin nebo obtížnému vylučování malignity v nepřehledném terénu.
Použití mTOR inhibitorů pro léčbu renálního postižení při TSC
Při nálezu progredujícího renálního angiomyolipomu > 3 cm je na místě zvážit terapii mTOR inhibitory, které mají potenciál zastavit růst hamartomů, a tím snížit riziko vzniku klinických symptomů.
Inhibitory mTOR kinázy jsou látky strukturálně příbuzné makrolidovým antibiotikům, schopné vazbou na podjednotku 1 mTOR kinázy tlumit její aktivitu. Izolovány byly v 70. letech 20. století z bakteriální kultury Streptomyces hygroscopius.(29) Nejprve byly známy jejich antimykotické účinky, později byl zjištěny jejich imunosupresivní potenciál a antiproliferativní a antifibrotické
účinky.(30)
V současné době jsou k dispozici data z pěti klinických studií hodnotící vliv mTOR inhibitorů na velikost renálních angiomyolipomů.(3, 6, 16, 17, 18) Ač se jednotlivé studie mezi sebou mírně lišily uspořádáním, dosáhly poměrně konzistentních výsledků.
V první publikované studii(6) byl sirolimus podáván 25 pacientům po dobu jednoho roku, a následně byli tito pacienti sledováni dalších 12 měsíců po ukončení léčby. Po 12 měsících léčby bylo popsáno průměrné zmenšení objemu renálních angiomyolipomů na 53 % původní velikosti. Jeden rok po vysazení léčby byl pozorován opětovný nárůst objemu tumorů na průměrně 86 % původního objemu.
Ve větší mezinárodní, zaslepené, placebem kontrolované studii EXIST-2(3) byla 79 pacientům nabídnuta léčba everolimem. Kontrolní skupinu pak tvořilo 39 pacientů léčených placebem. Primární cíl studie, poměrně přísně definován jako 50% zmenšení objemu renálních angiomyolipomů, byl dosažen u 42 % pacientů v léčené skupině a u žádného pacienta ve skupině užívající placebo.
Bezpečnostní profil léčby byl ve všech zmíněných studiích hodnocen jako přijatelný. Nejspolehlivější data pro hodnocení krátkodobé toxicity everolimu jsou k dispozici ze dvou placebem kontrolovaných studií EXIST-1 a EXIST-2,(3, 21) kterých se zúčastnilo dohromady 230 pacientů (157 léčených everolimem a 78 léčených placebem). Nejčastějším nežádoucím účinkem byl rozvoj aftózní stomatitidy, poruchy lipidového spektra, anémie, leukopenie, průjmy, poruchy menstruačního cyklu a proteinurie. Ve většině případů byly vedlejší účinky řešitelné úpravou nebo dočasným vynecháním dávky. Tu si vyžádalo až 49 % procent pacientů léčených everolimem oproti 21 % pacientů léčených placebem. K úplnému přerušení léčby pro nežádoucí účinky došlo pouze u 4 % pacientů léčených everolimem ve studii EXIST-2 a u žádného pacienta ve studii EXIST-1.(21) Otevřenou zůstává problematika dlouhodobé toxicity léčby mTOR inhibitory. V současné době je podávání everolimu schváleno již pro pacienty starší tří let pro léčbu subependymálních obrovskobuněčných astrocytomů a lze očekávat, že tato hranice se vzhledem k nadějným výsledkům při preventivní léčbě epilepsie posune. Protože je známo, že po vysazení léčby mTOR inhibitory může dojít k opětovné progresi onemocnění, (6) lze usuzovat, že účinná bude především dlouhodobá léčba. Vliv dlouhodobého podávání mTOR inhibitorů na růst a vývoj člověka bude jistě předmětem dalšího výzkumu.
Naše zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s TSC
Na Klinice nefrologie IKEM bylo doposud evidováno 18 pacientů s definitivní diagnózou komplexu tuberózní sklerózy. Jedná se o 15 žen a tři muže, podrobnější charakteristiku pacientského souboru uvádíme v Tab. 2.
Diagnóza onemocnění byla u sedmi pacientů ze souboru zjištěna až v dospělém věku. U všech pacientů je přítomno renální postižení doposud benigního charakteru. Do stadia selhání ledvin dospělo pět sledovaných pacientů. Příčinou renálního selhání byla u třech pacientů přestavba parenchymu ledvin při základním onemocnění, u jednoho pacienta bilaterální nefrektomie při následně nepotvrzené suspekci na maligní onemocnění a u dalšího pacienta po sobě následující totální nefrektomie pro krvácení. Po transplantaci ledviny jsou tři pacienti, s průměrnou dobou sledování osm let, všichni doposud se stabilní funkcí ledvinného štěpu.
Léčba mTOR inhibitory byla nabídnuta osmi pacientům. Čtyři z nich doposud pokračují v léčbě.
První léčenou pacientkou je mladá žena, která byla vzhledem k závažnému útlakovému syndromu při progresi velikosti renálních angiomyolipomů indikována k dlouhodobé parenterální výživě. Po nasazení antiproliferativní terapie došlo k významné regresi renálních angiomyolipomů a zlepšení stavu pacientky bez nutnosti parenterální výživy (Obr.). U druhé pacientky je doložena regrese velikosti morbidně zvětšené solitární ledviny s největším rozměrem 37 cm původně zasahující do malé pánve na 30 cm v největším rozměru. Pozoruhodné je, že vzhledem k lékové interakci everolimu s karbamazepimem nebylo u této pacientky dosaženo měřitelné údolní hladiny everolimu, přesto byl antiproliferativní efekt léčby významný. U třetí pacientky je nález na angiomyolipomatózně přestavěných ledvinách bez významného vývoje. Ve čtvrtém případě na kontrolní zobrazovací vyšetření čekáme.
Ve třech případech byla léčba mTOR inhibitory následně vysazena. První pacientka prodělala krátce po nasazení léčby septický stav a následně bilaterální nefrektomii polycysticky přestavěných ledvin, a dále nebyl důvod pokračovat v terapii mTOR inhibitorem. Druhá pacientka dospěla do stadia renálního selhání způsobeného přestavbou parenchymu ledvin a je zařazena na čekací listinu jako aktivní čekatelka. Léčba mTOR inhibitorem byla přerušena, aby se snížila pravděpodobnost chirurgických komplikací vyplývajících ze zpomaleného hojení ran při terapii mTOR inhibitory. U třetí pacientky došlo k rozvoji nefrotické proteinurie a po úspěšné superselektivní embolizaci artérie zásobující renální angiomyolipom bylo od léčby mTOR inhibitorem ustoupeno. Jedna pacientka, cizí státní příslušnice, odcestovala do zahraničí a ztratila se ze sledování.
Závěr
Renální postižení, ač ve většině případů asymptomatické, je významnou příčinou morbidity pacientů s komplexem tuberózní sklerózy. Často zůstává nerozpoznáno a manifestuje se až krvácením, nezřídka život ohrožujícím. Je vhodné mít na paměti nezanedbatelný iatrogenní podíl na renálním selhání. Případnou totální nefrektomii funkčních ledvin je nutno vždy pečlivě zvážit a preferovat takové řešení, které by šetřilo parenchym ledvin. Nadějnou metodou léčby se zdá být v indikovaných případech použití mTOR inhibitorů. V krátkodobé perspektivě jsou jejich účinek a bezpečnostní profil přijatelné. Časný záchyt a dispenzarizace v centru se zkušenostmi s léčbou pacientů s tímto vzácným onemocněním mohou zlepšit závažnou prognózu pacientů.
Seznam zkratek
AED – antiepileptika (z angl. antiepileptic drugs) CNS – centrální nervový systém GTP – guanosintrifosfát HD – hemodialýza mTOR – mammalian target of rapamycin Nx – nefrektomie PCL – polycystická choroba ledvin PEComa – tumor z perivaskulárních epiteloidních buněk (z angl. perivascular epitheloid cell tumour) Rheb – Ras homolog enriched in brain SAE – selektivní arteriální embolizace SEGA – subependymální obrovskobuněčný astrocytom (z angl. subependymal gigantocellular astrocytoma) TSC – komplex tuberózní sklerózy (z angl. tuberous sclerosis complex) Tx – transplantace
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracoval v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. NORTHRUP, H., KRUGER DA. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol, 2013, 49, p. 243–254.
2. GOMEZ, MR. History of the tuberous sclerosis complex. Brain dev, 1995,17, p. 55–57. 3. CHAN, HW. Neuro-ophthalmic features of the neurocutaneous syndromes. Int Ophthalmol Clin, 2012, 52, p. 73–85.
4. CURATOLO, P., BOMBARDIERI, R., JOZWIAK, S. Tuberous sclerosis. Lancet, 2008, 372, p. 657–668.
5. RAKOWSKI, SK., WINTERKORN, EB., PAUL E., et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence, prognosis, and predictive factors. Kidney Int, 2006, 70, p. 1777–1782.
6. BISSLER, JJ., MCCORMACK, FX., YOUNG, LR., et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis comlex or lymphangioleiomyomatosis. N Eng J Med, 2008, 358, p. 140–151.
6. KOTHARE, SV., SINGH, K., CHALIFOUX, JR., et al. Severity of manifestations in tuberous sclerosis complex in relation to genotype. Epilepsia, 2014, 55, p. 1025–1029. 7. SHEPHERD, CW., GOMEZ, MR., LIE, JT., et al. Mortality in the Mayo Clinic Tuberous Sclerosis Complex Study. Ann N Y Acad Sci, 1991,615, p. 375–377.
8. TANAKA, M., KANEDA, MW., NAKAMURA, A., et al. First left–right comparative study of topical rapamycin vs. vehicle for facial angiofibromas in patients with tuberous sclerosis complex. Brit J of Dermatol, 2013, 169, p. 1314–1318.
9. BISSLER, JJ., KINGSWOOD, JC., RADZIKOWSKA, E., et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2013, 381, p. 817–824.
10. FRANZ, DN., BELOUSOVA, E., SPARAGANA, S., et al. Everolimus for subependymal giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex: 2-year open-label extension of the randomised EXIST-1 study. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 1513–1520. 11. HINTON, RB., PRAKASH, A., ROMP, RL., et al. Cardiovascular Manifestations of Tuberous Sclerosis Complex and Summary of the Revised Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations From the International Tuberous Sclerosis Consensus Group. J Am Heart Assoc, 2014, 3, e001493.
12. TAVEIRA-DASILVA, AM., MOSS, J. Management of lymfangioleiomyomatosis. F1000Prime Rep, 2014, 6.
13. SOORIAKUMARAN, P., GIBBS, P., COUGHLIN, G., et al. Angiomyolipomata: challenges, solutions, and future prospects based on over 100 cases treated. BJU Int, 2010, 105, p. 101–106.
14. KANEDA, MW., TANAKA, M., HAMASAKI, T., et al. Trends in the Prevalence of Tuberous Sclerosis Complex Manifestations: An Epidemiological Study of 166 Japanese Patients. Plos ONE, 2013, 8, 5, e63910.
15. EWALT, DH., SHEFFIELD, E., SPARAGANA, SP., et al. Renal lesion growth in children with tuberous sclerosis complex. J Urol, 1998, 160, p. 141–145.
16. PATEL, U., SIMPSON, E., KINGSWOOD, JC., et al. Tuberose sclerosis complex: analysis of growth rates aids differentiation of renal cell carcinoma from atypical or minimal-fat-containing angiomyolipoma. Clin Radiol, 2005, 60, p. 665–673.
17. DIXON, BP., HULBERT, JC., BISSLER JJ. Tuberous sclerosis complex renal disease. Nephron Exp Nephrol, 2011, 118, p. 15–20.
18. LAASS, MW., SPIEGEL, M., JAUCH, A., et al. Tuberous sclerosis and polycystic kidney disease in a 3-month-old infant. Pediatr Nephrol, 2004, 19, p. 602–608.
19. LENDVAY, TS., BROECKER, B., SMITH, EA. Renal cell carcinoma in a 2-year-old child with tuberous sclerosis. J Urol, 2002, 168, p. 1131–1132.
20. O‘CALLAGHAN, FJ., NOAKES, MJ., MARTYN CN., et al. An epidemiological study of renal pathology in tuberous sclerosis complex. BJU Int, 2004, 94, p. 853–857. 21. KRUEGER, DA., NORTHRUP, H. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol, 2013, 49, p. 255–265.
22. CLARKE, A., HANCOCK, E., KINGSWOOD, JC., et al. End stage renal failure in adults with the tuberous sclerosis complex. Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, p. 988–991.
23. VÉZINA, C., KUDELSKI, A., SEHGAL, SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot, 1975, 28, p. 721–726.
24. HARTFORD, CM., RATAIN, MJ. Rapamycin: something old, something new, sometimes borrowed and now renewed. Clin Pharmacol Ther, 2007, 82, p. 381–388. 6. BISSLER, JJ., MCCORMACK, FX., YOUNG, LR., et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis comlex or lymphangioleiomyomatosis. N Eng J Med, 2008, 358, p. 140–151.
26. DAVIES, DM., de VRIES, PJ., JOHNSON, SR., et al. Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: a phase 2 trial. Clin Cancer Res, 2011, 17, p. 4071–4081.
27. DABORA, SL., FRANZ, DN., ASHWAL, S., et al. Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and VEGF-D levels decrease. PLoS One, 2011, 6, e 23379.
28. CABRERA-LÓPEZ, C., MARTÍ, T., CATALÁ, V., et al. Assesing the effectiveness of rapamycin on angiomyolipoma in tuberous sclerosis: a two years trial. Orphanet J Rare Dis, 2012, 7, p. 87.
29. FRANZ, DN., BELOUSOVA, E., SPARAGANA, S., et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberou sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2013, 381, p. 125–132.
e-mail: marek.novotny@ikem.cz
Tab. 1 Recentně publikovaná diagnostická kritéria komplexu tuberózní sklerózy(1)
majoritní znaky
hypomelanotické makuly (> 3, průměr > 5 mm)
angiofibromy a fibrózní plaky
ungvální fibromy (> 2)
šagrénová skvrna
vícečetné hamartomy sítnice
kortikální dysplazie
subependymální noduly
subependymální obrovskobuněčný astrocytom
srdeční rabdomyom
lymfangioleiomyomatóza plic
angiomyolipomy ledvin (> 2)
genetické vyšetření
minoritní znaky
kožní léze typu confetti
jamky v zubní sklovině (> 3)
fibromy v ústní dutině (> 2)
achromická skvrna sítnice
vícečetné renální cysty
hamartomy v ostatních tělesných tkáních
pozn.: současný nález lymfangioleiomyomatózy plic a renálních
angiomyolipomů je brán jako jeden majoritní znak;
nález mutace v genu TSC-1 nebo TSC-2 s vlivem na syntézu nebo
funkci jejich transkriptů i při absenci klinických kritérií je dostatečný
pro stanovení definitivní diagnózy onemocnění. Negativní genetické
vyšetření při nálezu klinických znaků nevylučuje diagnózu onemocnění.
Tab. 2 Základní charakteristiky pacientů s definitivní diagnózou komplexu tuberózní sklerózy evidovaných v databázi KN IKEM
Pohlaví Narozen (rok) Postižené orgány Charakter léčby
F 1957 kůže, ledviny unilaterální nefrektomie
F 1963 CNS, ledviny bilaterální nefrektomie, transplantace ledviny
M 1964 CNS, kůže, ledviny, srdce AED
M 1967 CNS, kůže, ledviny bilaterální nefrektomie, transplantace ledviny
F 1971 plíce, ledviny, játra unilaterální nefrektomie, lobektomie jater
F 1974 plíce, CNS, kůže, ledviny Tx plic, SAE, everolimus, bilaterální Nx, Tx ledviny, AED
F 1975 CNS, kůže, ledviny SAE, everolimus, AED
F 1976 kůže, ledviny everolimus
F 1978 CNS,kůže, ledviny everolimus
F 1978 CNS, kůže, ledviny, sítnice, játra, ovaria bilaterální nefrektomie, HD
F 1980 plíce, CNS, kůže, ledviny unilaterální nefrektomie
F 1982 CNS, kůže, ledviny AED, everolimus
M 1983 CNS, kůže, ledviny AED
F 1986 CNS, ledviny, játra unilaterální nefrektomie, AED
F 1989 plíce, CNS, kůže, ledviny, pankreas everolimus, embolizace
F 1990 CNS, kůže, ledviny AED
F 1994 CNS, kůže, ledviny AED, everolimus
F 1994 CNS, kůže, ledviny, játra AED, everolimus
Zkratky: Tx – transplantace, Nx – nefrektomie, AED – antiepileptika, HD – hemodialýza, SAE – selektivní arteriální embolizace
O autorovi| MUDr. Marek Novotný, MUDr. Mariana Wohlfahrtová, Ph. D., prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Klinika nefrologie, Transplantcentrum, Praha
Obr. Nález na CT břicha pacientky s komplexem tuberózní sklerózy s rozměrnými angiomyolipomy obou ledvin před (vlevo) a 13 měsíců po (vpravo) zahájení léčby mTOR inhibitorem (snímky z archivu IKEM)