V léčbě generalizovaného renálního karcinomu bylo s nástupem biologické léčby dosaženo významného pokroku. Ve sdělení jsou stručně definovány indikace jednotlivých biologických léků v léčbě renálního karcinomu.
Klíčová slova renální karcinom
standardy
prognostická kritéria
Summary
Kocak, I., Kocakova, I., Vyzula, R. Options in biologic treatment of renal carcinoma - an overview With the emergence of biologic treatment, significant progress has been achieved in treatment of generalised renal carcinoma. The article shortly defines the indications of various specific biologics in renal carcinoma therapy.
Keywords
renal carcinoma
standards
prognostic criteria V léčbě generalizovaného renálního karcinomu bylo dosaženo významného pokroku. U této diagnózy, původně považované za chemorezistentní, hormonorezistentní onemocnění, se s nástupem biologické léčby dokázaly určit standardy nejen pro léčbu v I. a II. linii, ale i pro léčbu v III. linii. Standardy byly jasně definovány na základě randomizovaných klinických studií.
V současné době lze v České republice v I. linii pokročilého renálního karcinomu zvažovat léčbu sunitinibem, bevacizumabem, temsirolimem, pazopanibem, sorafenibem a cytokiny. Vhodnost určení optimální léčebné strategie v I. linii si vyžádalo zavedení prognostických kritérií. Nejvíce se užívalo pět kritérií, definovaných Motzerem (Tab. 1). Z toho pak byly stanoveny rizikové kategorie: nízké, střední a vysoké riziko. V následujícím sdělení jsou stručně definovány indikace jednotlivých biologických léků v léčbě renálního karcinomu.
Sunitinib, malá molekula, je multikinázový inhibitor. V současné době je považován za srovnávací standard v I. linii léčby pokročilého renálního karcinomu. V randomizované studii III. fáze se srovnávala účinnost sunitinibu s interferonem alfa (IFN-alfa) u pokročilého renálního karcinomu, dosud nepředléčeného. 750 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem bylo randomizováno do dvou skupin, 375 pacientů do léčby se sunitinibem v dávce 50 mg per os den 1–28, dva týdny pauza, a 375 pacientů do léčby s IFN-alfa. Primárním cílem klinické studie bylo stanovení doby do progrese onemocnění (PFS), sekundárním cílem bylo stanovení přežití (OS) a celkové odpovědi (ORR). Aktualizovaná data uvádějí dosažený PFS ve skupině léčených sunitinibem 11 měsíců proti pěti měsícům u léčených IFN-alfa. V rameni klinické studie u léčených sunitinibem byla dosažena celková odpověď 47 %. Rovněž byla provedena analýza mediánu PFS ve vztahu ke známým prognostickým faktorům u renálního karcinomu (Tab. 1). Sunitinib prokázal, že je účinnější než interferon alfa u všech podskupin pacientů s metastatickým renálním karcinomem.
Konečné výsledky stran přežití byly publikovány v roce 2008 po dosažení mediánu v obou ramenech. Ve studii bylo umožněno pacientům, u kterých byla zaznamenána progrese ve větvi léčené interferonem alfa, přejít na terapii sunitinibem, jednalo se o 25 pacientů. Pokud byli tito pacienti vyloučeni ze závěrečného hodnocení, bylo dosaženo mediánu přežití ve větvi se sunitinibem 26,4 měsíce, v rameni s interferonem alfa 20,0 měsíce.(1) Při následné subanalýze, kdy byla z obou ramen vybrána skupina pacientů léčených pouze podle studiového protokolu, tedy v dalších liniích neabsolvovali žádnou léčbu (sunitinib 193 pac., IFN-alfa 162 pac.), byly zaznamenány rozdíly v přežití až dvojnásobné (28,1 měsíce vs. 14,1 měsíce). Sunitinib prokázal konzistentní zlepšení v PFS i ORR. Léčba sunitinibem poprvé v klinické studii překročila medián přežití dva roky. Bevacizumab je rekombinantní monoklonální anti-VEGF-A protilátka, která má schopnost vázat a neutralizovat cirkulující cytokin VEGF-A. Tímto se zabrání stimulaci VEGFR a spuštění kaskády dějů, vedoucí k angiogenezi. U renálního karcinomu byly provedeny dvě multicentrické studie III. fáze, srovnávala se účinnost léčby kombinace bevacizumab + IFN-alfa vs. placebo + IFN-alfa. Do studie AVOREN(2) bylo zařazeno 641 pacientů, v USA bylo do studie provedené skupinou GALB(3) zařazeno 732 pacientů. Obě studie prokázaly u ramene s bevacizumabem a interferonem alfa zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS).
Randomizovaná studie fáze III (AVOREN) zařazovala pacienty s renálním karcinomem, dominantně se světlobuněčným karcinomem, dosud nepředléčené, a randomizovala je do dvou ramen: bevacizumab 10 mg/kg v infúzi v intervalu dva týdny plus IFN-alfa 9 MIU sc. 3krát týdně vs. IFN-alfa v monoterapii ve stejném dávkování s placebem. Celkem bylo ve studii léčeno 641 pacientů. Primárním cílem studie bylo stanovení přežití. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa vs. interferon alfa v monoterapii prokázalo signifikantní prodloužení PFS, 10,2 měsíce vs. 5,4 měsíce v celé léčené skupině. Byla-li provedena stratifikace dle prognostických faktorů, byly zaznamenány vysoce statisticky významné rozdíly v PFS mezi oběmi sledovanými skupinami. PFS ve skupině s příznivou prognózou bylo 12,9 měsíce vs. 7,6 měsíce a ve skupině se středním rizikem 10,2 měsíce vs. 4,5 měsíce. Při vyhodnocení PFS u podskupiny pacientů, kde pro toxicitu musel být redukován IFN-alfa na 6 MIU sc. či 3 MIU sc. 3krát týdně, bylo prokázáno, že redukce dávky interferonu alfa snižuje toxicitu režimu, ale nesnižuje účinnost. Stran ORR bylo v rameni bevacizumab/IFN-alfa dosaženo 30,6 % vs. ORR 12,4 % v rameni s interferonem alfa/placebo.
Stran mediánu přežití nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v žádném z ramen u obou studií. Nesignifikantní rozdíl v zaznamenaném přežití je vysvětlován tím, že pacienti byli v případě progrese po ukončení klinické studie u obou ramen následně léčeni inhibitory tyrozinkináz.
Na základě výsledků této studie byla kombinace bevacizumab/ interferon alfa doporučena do léčby I. linie u generalizovaného renálního karcinomu u pacientů s dobrou a střední prognózou. Temsirolimus, blokátor savčího rapamycinového receptoru, má schopnost inhibovat aktivaci kinázy mTOR (mammalian target of rapamycin). Do randomizované studie fáze III Global ARCC trial bylo zařazeno 626 pacientů.(4) Pacienti byli rovnoměrně randomizováni do tří ramen – A: monoterapie IFN-alfa, B: monoterapie temsirolimem, C: temsirolimus s IFN-alfa. Vstupními kritérii ve studii nebylo vyžadováno provedení cytoreduktivní nefrektomie či léčba pouze prognosticky nejvýhodnějšího světlobuněčného renálního karcinomu. Studie si jako primární cíl stanovila zhodnocení doby přežití. Bylo definováno splnění předpokladu 40% zlepšení v mediánu celkového přežití ve srovnání temsirolimus vs. IFN-alfa nebo temsirolimus + IFN-alfa vs. IFN-alfa. Splnění primárního cíle Global ARCC trial poskytla druhá interní analýza. Cíle klinické studie bylo dosaženo v rameni s monoterapií temsirolimem. Na základě získaných výsledků je temsirolimus v monoterapii v dávce 25 mg v infúzi týdně indikován v léčbě I. linie pokročilého renálního karcinomu světlobuněčného či ne-světlobuněčného u pacientů se špatnou prognózou, dle kritérií definovaných v klinické studii (Tab. 2). Z uvedených prognosticky nepříznivých faktorů má špatnou prognózu ten pacient, který splňuje tři a více bodů.
Sorafenib je malá molekula inhibující intracelulární transdukci cytokinového signálu angiogeneze – serin/treonin kinázu (c-raf, b-raf) a jiné receptorové kinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, Flt3 a c-kit.
Do randomizované studie II. fáze bylo zařazeno 189 pacientů.(5) Srovnávána byla léčba IFN-alfa v monoterapii a sorafenibem 400 mg per os 2krát denně. Cílem klinické studie bylo zhodnotit PFS, ORR a bezpečnost. V obou ramenech bylo dosaženo srovnatelné doby do progrese onemocnění. Do I. linie léčby pokročilého renálního karcinomu je sorafenib indikován u vybrané skupiny pacientů, u kterých je kontraindikována cytokinová terapie.
Cytokinová terapie přinesla v historickém období řadu nejrůznějších dávkovacích režimů a kombinací v léčbě světlobuněčného renálního karcinomu. Stala se základem léčby generalizovaného onemocnění po téměř 15 let. Imunoterapie, a to především podávání IFN-alfa,(6) sloužila jako srovnávací standard a do kombinace s novými léky. Výsledky systémové léčby s interferonem alfa jsou závislé na provedení primární nefrektomie. V randomizované klinické studii medián přežití při léčbě interferonem alfa u pacientů s generalizovaným renálním karcinomem po nefrektomii je 13,6 měsíce vedle 7,8 měsíce u pacientů bez nefrektomie. High dose interleukin 2 jako jediný z biologické léčby dokázal u malé skupiny pacientů s „non bulky“, především plicním onemocněním navodit trvalé remise onemocnění.(7) Ovšem vysoká toxicita režimu nevedla k užívání v klinické praxi.
Pazopanib je inhibitor tyrozinkinázových receptorů VEGFR-1, -2, -3, inhibitor destičkového růstového faktoru PDGFR, receptoru pro SCF, c-KIT. Jeho účinnost a bezpečnost byly prokázány v randomizovaném klinické studii III. fáze VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem.(8) Do studie byli zařazováni pacienti s dobrou a střední prognózou. Předchozí nefrektomie nebyla podmínkou, ale histologická verifikace měla prokázat karcinom ze světlých buněk nebo s jejich převahou. Onemocnění mohlo být dosud neléčeno nebo mohli být pacienti předléčeni cytokiny. Pacienti byli randomizováni do skupiny s podáváním pazopanibu 800 mg per os denně vs. placebo v poměru 2 : 1. Primárním cílem studie byla stanovení PFS, sekundárním cílem pak OS. V celé populaci (předléčených i nepředléčených pacientů) bylo v rameni s pazopanibem dosaženo PFS 9,2 měsíce oproti PFS 4,2 měsíce v rameni s placebem. Provedená subanalýza prokázala u nepředléčených dosažení PFS 11,1 měsíce u pazopanibu vs. 2,8 měsíce u placeba. U předléčených cytokiny bylo PFS 7,4 měsíce vs. 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu. Jako nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly popisovány průjem, hypertenze, elevace AST, ALT, anorexie a zvracení. Závažné nežádoucí účinky nepřekročily 1 %. Na základě dosažených léčebných výsledků je možno pazopanib nabízet pacientům s generalizovaným nebo lokálně pokročilým světlobuněčným renálním karcinomem dosud nepředléčeným nebo po selhání cytokinů.
Ve II. a III. linii léčby renálního karcinomu je na základě současných doporučení po selhání léčby inhibitory tyrozinkináz indikován orální inhibitor mTOR, everolimus. Jeho úlohu v léčbě pokročilého renálního karcinomu stanovila studie RECORD 1.(9) Do studie bylo zařazeno 410 pacientů předléčených sunitinibem, sorafenibem či oběma léky. Dvojitě slepá, randomizovaná studie III. fáze srovnávala účinnost placeba s everolimem. Cílem bylo stanovit rozdíly v PFS. Everolimus se podával v dávce 10 mg per os denně, pacienti byli randomizováni vůči placebu v poměru 2 : 1. Bylo dosaženo významného rozdílu v PFS ve srovnávacích skupinách everolimus vs. placebo (4,9 měsíce vs. 1,9 měsíce). Vliv na PFS byl zaznamenán ve všech prognostických skupinách. U pacientů léčených everolimem bylo zaznamenáno 1 % parciálních remisí a 63 % stabilizací onemocnění, ve skupině s placebem bylo dosaženo stabilizace pouze ve 32 %. Tolerance léčby byla velice dobrá, závažnější toxicita G 3/4 byla popisována pouze u 1 % pacientů, jednalo se o stomatitidu, pneumonitidu, slabost, průjmy a infekce. Na základě získaných dat je everolimus doporučen do léčby pokročilého renálního karcinomu po selhání inhibitorů tyrozinkináz.
Pacientům, kteří byli v I. linii předléčeni cytokiny, je optimální nabídnout ve II. linii léčbu inhibitory tyrozinkináz. Vedle pazopanibu a sunitinibu prokazuje sorafenib dobré léčebné účinky v klinické studii.
Nejvýznamnější studie, která vedla k zařazení sorafenibu, a tím 1. perorálního léku do léčby renálního karcinomu, byla TARGET.(10) Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III. Do studie byli zařazováni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, předléčení imunoterapií v posledních 8 měsících, celkový stav dle stupnice ECOG 0 či 1, nízké nebo střední riziko dle prognostických faktorů.
Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežití (OS), sekundární sledované ukazatele byly doba do progrese onemocnění, míra léčebné odpovědi (ORR), kvalita života. Celkem bylo do studie zařazeno 903 pacientů, rozdělených do dvou ramen. Aplikovaná dávka sorafenibu byla 400 mg 2krát denně kontinuálně. Plánovaná analýza PFS v lednu 2005 prokázala, že sorafenib proti placebu dvojnásobně prodloužil dobu přežití bez progrese (24 týdnů vs. 12 týdnů). Signifikantní vliv na PFS vedl k pozměnění protokolu studie. Pacienti s progresí v placebo skupině mohli přejít na léčbu se sorafenibem, tzv cross-over. 216/452 (48 %) pacientů ze skupiny s placebem přešlo do skupiny se sorafenibem. Tímto cross-over zásadně ovlivnil data k hodnocení celkové doby přežití. Pokud však ve finální analýze doby celkového přežití byla srovnávána data skupiny léčené sorafenibem (17,8 měsíce) s daty o celkovém přežití skupiny na placebu před cross-overem (14,3 měsíce), bylo statisticky významného výsledku dosaženo.
Z nejnovějších poznatků vyplývá, že přicházejí další nové molekuly, které prokazují účinnost v léčbě generalizovaného renálního karcinomu v jednotlivých liniích, vyvíjejí se i poznatky o sekvenční léčbě. Uvedený přehled shrnuje současné registrované léčebné možnosti v České republice (Tab. 3). Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Novartis, GlaxoSmithKline, Pfizer, Roche, Bayer; zkoušející – Sanofi, Janssen-Cilag, Roche, Pfizer, Novartis.
Literatura
1. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., TOMCZAK, P., et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 3584–3590.
2. ESCUDIER, BJ., BELLMUNT, J., NEGRIER, S., et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab + interferon alfa 2a in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2009, 27, Abstract 5020.
3. RINI, BI., HALABI, SW., ROSENBERG, J., et al. Bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of overall survival for CALGB 90206. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2009, 27(15S), Abstract LBA5019.
4. HUDES, G., CARDUCCI, M., TOMCZAK, P., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 2271–2281.
5. SZCZYLIK, C., DEMKOW, T., STAEHLER, M., et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patiens with advanced renal cell carcinoma. Final results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2007, 25: Abstract 5025. 6. MICKISCH, GH., GARIN, A., van POPPEL, H., de PRIJCK, L., SYLVESTER, R. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet, 2001, 358, p. 966–970.
7. YANG, JC., SHERRY, RM., STEINBERG, SM., et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 3127–3132.
8. STERNBERG, CN., DAVIS, ID., MARDIAK, J., SZCZYLIK, C., et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010, 28, 1061–1068. Epub 2010, Jan 25.
9. MOTZER, RJ., ESCUDIER, B., OUDARD, S., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372, p. 449–456.
10. HUTSON, TE., BELLMUNT, J., PORTA, C., SZCZYLIK, C., STAEHLER, M., NADEL, A., ANDERSON, S., BUKOWSKI, R., EISEN, T., ESCUDIER, B. Sorafenib TARGET Clinical Trial Group. Long-term safety of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: follow-up of patients from phase III TARGET. Eur J Cancer, 2010, 46, p. 2432–2440. Epub 2010, Jul 23.
Tab. 1 Prognosticky nepříznivé faktory u renálního karcinomu
• nízká hladina hemoglobinu
• vysoká hladina korigovaného kalcia
• vysoké hodnoty laktátdehydrogenázy
• nízký performance status
• předchozí nefrektomie
nízké riziko: 0 rizikových faktorů
střední riziko: 1–2 rizikové faktory
vysoké riziko: ? 3 rizikové faktory
Tab. 2 Prognosticky nepříznivé faktory
v indikaci léčby temsirolimem
• laktátdehydrogenáza
1,5násobek horního limitu normy
• hemoglobin
<
dolní limit normy
• korigovaná koncentrace kalcia
10 mg/dl (2,5 mmol/l)
• interval
<
1 rok od diagnózy k rozvoji metastatického
onemocnění
• Karnofského index 70 %
• ? 2 místa metastatického postižení
Tab. 3 Přehled biologických léků u renálního karcinomu dostupných v České republice
Mechanismus účinku Generický název Obchodní název
inhibitory tyrozinkináz
sunitinib Sutent
sorafenib Nexavar
pazopanib Votrient
monoklonální protilátky
bevacizumab Avastin
mTOR inhibitory
temsirolimus Torisel
everolimus Afinitor
O autorovi| MUDr. Ivo Kocák, Ph. D., MUDr. Ilona Kocáková, Ph. D., prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity e-mail: kocak@mou.cz