1000 µg/l (na čemž se shoduje většina guidelines), tato hodnota sama o sobě by neměla být impulsem k zahájení terapie, nutná je současná chronická transfúzní závislost a hladina feritinu
1000 µg/l. U nemocných s vysokou hladinou feritinu bez současné transfúzní terapie je nutné nejdříve odhalit příčinu zvýšené hladiny feritinu.
Chelatační terapii u nás zahajujeme u pacientů: • s nízkým rizikem MDS (IPSS nízké nebo střední – jde o nemocné s předpokládaným benefitem této terapie vzhledem k pravděpodobné dlouhé době přežití), • s transfúzní dependencí, • s feritinem
1000 µg/l či jiným důkazem významného tkáňového přetížení Fe (ev. nemocní s
20 TU), • se stabilní chorobou a bez dalších závažných komorbidit limitujících prognózu, • u kandidátů alogenní transplantace.
Algoritmus návodu k zahájení chelatace je uveden na Obr. 4.
Chetalační preparáty
V současné době jsou v Evropě podle různých indikací povoleny:deferoxamin deferasirox deferipron Ve výběru preparátů se řídíme indikacemi, které schválil SÚKL, schopnostmi nemocného daný preparát tolerovat, jeho komorbiditami a snášenlivostí daného preparátu.
Indikace u jednotlivých chelátorů jsou: deferoxamin – stavy spojené s přetížením železem jakékoli etiologie; deferipron – je indikován pouze pro pacienty s thalassaemia major starší 10 let, u kterých je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nevhodná; deferasirox – kromě thalassaemia major je deferasirox indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfúzemi krve u pacientů s jinými typy anémií již od 2 let věku, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná.
Základní charakteristiky jednotlivých preparátů jsou shrnuty v Tab. 2.
Klinické údaje a zkušenosti s jednotlivými preparáty
Nejstarším chelatačním lékem je deferoxamin (registrován v roce 1970).(37, 38) Jde jistě o efektivní chelátor Fe, ale jeho aplikace je velmi komplikovaná a pro nemocné zatěžující. k minimálnímu poločasu je nutné dlouhodobé infúzní kontinuální podávání. Časté jsou lokální reakce při podkožní aplikaci. To pro nemocné s MDS se současnou neutropenií a trombocytopenií může znamenat nebezpečí rozvoje velkých hematomů a abscesů v místě vpichů. Pro pediatrické nemocné s vrozenými anémiemi je jeho podávání problematické zvláště pro zatížení nemocného a obtížnou spolupráci. Intermitentní intravenózní podávání je prakticky bez efektu. První studie PAILLETTE, monitorující situaci použití chelatačních preparátů u chronicky transfundovaných nemocných v České republice, dobře dokumentovala situaci s aplikací tohoto léku, který byl použit v éře před uvedením perorálních chelátorů, neboť pouze 11 % dospělých nemocných bylo chelatováno.
Významným pokrokem proto bylo uvedení dvou nových perorálních chelátorů železa. Prvním perorálním lékem používaným v různých zemích, především u vrozených anémií a zvláště thalassaemia major, byl deferipron. V jiných indikacích a zvláště u nemocných se selháním krvetvorby jsou zatím menší zkušenosti. My jsme prezentovali naše zkušenosti s tímto preparátem na Olomouckých hematologických dnech v roce 2007 a posléze na kongresu Evropské hematologické společnosti v roce 2008.
V naší skupině bylo zahrnuto 50 nízce rizikových MDS nemocných. Efekt terapie byl pozorován až u 64 % (30% snížení hladiny feritinu, 34% stabilizace), byl závislý na vstupní hodnotě feritinu (čím nižší, tím vyšší efekt). U 76 % nemocných se vyskytly nežádoucí účinky (jejich výskyt koreloval s dávkou léku) a až u 20 % nemocných jsme zaznamenali neutropenii nebo, ale to u menšího procenta, agranulocytózu. Výskyt posledně zmiňovaných vedlejších účinků je předmětem diskuse o zavedení tohoto preparátu do regulérní chelatační terapie u MDS nemocných. Deferipron není v současné době registrován pro užití u pacientů s MDS. Nicméně u vrozených anémií je v zemích zvláště s rozšířenou beta-talasémií hojně užíván a byl též prvním preparátem, kde při jeho použití bylo prokázáno zlepšení kardiálních funkcí u dlouhodobě chelatovaných talasemických nemocných.(39) V roce 2008 byl uveden na náš trh nový chelátor deferasirox. Jde o perorální chelátor s prodlouženým plazmatickým poločasem umožňujícím účinnou cheletaci po dobu 24 h a aplikaci 1krát denně. Efektivně redukuje hladiny sérového feritinu a LPI.(40,41) Má vysokou afinitu k železu, dobře proniká intracelulárně, železo je po navázání vylučováno především do stolice. Účinná dávka vedoucí ke snížení celkového Fe v organismu je kolem 20–30 mg/kg/den. Jde o preparát, který je dobře tolerován s většinou pouze únosnými gastrointestinálními obtížemi (nauzea, průjem, bolesti břicha). Opatrnosti je třeba pro možný rozvoj často pouze reverzibilních známek poruch renálních funkcí, a proto se doporučují v prvém měsíci týdenní kontroly hodnot kreatininu. Publikovány již byly výsledky větších studií s použitím tohoto léku u MDS nemocných. Dvě největší studie, jejichž výsledky byly poprvé prezentovány na konferenci American Society of Hematology v roce 2008, prokazují efektivitu tohoto léku.(41,42) Největší studií týkající se použití deferasiroxu v různých indikacích u dlouhodobě transfundovaných nemocných je studie EPIC.(42) Jde zatím o největší prospektivní studii sledující efekt deferasiroxu u nemocných s přetížením železem a transfúzní dependencí u různých základních diagnóz včetně MDS. Do studie bylo zahrnuto celkem 1744 nemocných, z toho bylo 341 MDS. Zhruba 50 % nemocných bylo již před zahájením podávání deferasoroxu léčeno jiným chelatačním preparátem. Že pouze 50 % z nich bylo nechelatováno, odráží ne příliš pozitivní situaci před érou perorálních chelátorů a váhání ošetřujících lékařů se zahájením chelatační terapie z důvodů buď nedostatku dostupných dat, nebo, a to spíše, se zahájením komplikované chelatace pomocí jinak účinného deferoxaminu.
Význam této velmi dobře provedené studie tkví v tom, že má relativně vysokou výpovědní hodnotu pro zatím největší počet sledovaných MDS nemocných. Cílem studie bylo sledování efektu (snížení feritinu, pokles LPI – labile plasma iron, pokles ALT) a bezpečnosti léku. Jak již bylo uvedeno, asi 50 % nemocných již bylo léčeno jiným chelatačním přípravkem, a přesto medián vstupní hodnoty feritinu u všech nemocných byl 2730 ng/ml – bez rozdílu zda byli, či nebyli chelatováni. Šlo tedy o relativně pokročilé přetížení železem. Nicméně i u této skupiny nemocných studie prokázala dobrý efekt léku. U většiny nemocných došlo k signifikantnímu poklesu feritinu po jednoročním používání. Výskyt nežádoucích účinků byl únosný i u relativně starší populace (medián věku byl 68 let). Data velice dobře korelují s našimi daty prvních 55 nemocných léčených deferasiroxem v ČR, prezentovanými již na OHD 2009. Šlo o chronicky transfundované nemocné s převahou nemocných s MDS s nižším a středním rizikem s mediánem věku 66 let, 23 pacientů již bylo léčeno deferipronem. Medián vstupní hodnoty feritinu byl 2740 µg/l a medián snížení byl 1036 µg/l. Terapie byla většinou dobře snášena s výskytem především lehčích nežádoucích účinků. Dominovaly gastrointestinální potíže – nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem. Obtíže byly často přechodné a v průběhu pokračování terapie mizely. Dále jsme zaznamenali podobně jako u EPIC studie většinou přechodný vzestup kreatininu vedoucí k nutnosti přerušení terapie nebo snížení dávky. Posledním nejčastějším nežádoucím účinkem byla vyrážka. Celkově se nežádoucí účinky vyskytly u našich nemocných v 46 %, ale v době analýzy nebyl pro tyto účinky nikdo z nemocných vyřazen.
V rámci EPIC studie byly měřeny pravidelně hodnoty LPI (korelát toxického železa). Hodnoty LPI byly celkem záhy po zahájení terapie sníženy a postupně normalizovány, a to u všech sledovaných pacientů po celou dobu terapie. Co je zajímavé, že tyto hodnoty byly sníženy a normalizovány relativně dlouho před snížením feritinu. U pacientů s MDS zatím nemáme dlouhodobé analýzy efektu terapie deferasiroxem. V současné době probíhá prospektivní multicentrická studie TELESCO. U vrozených anémií byly v loňském roce publikovány výsledky největší studie sledující efekt deferasiroxu u vrozených anémií v dlouhodobé terapii, a to jak u pediatrických, tak dospělých nemocných.(43) Studii zahájilo 555 nemocných, v době analýzy po 5 letech pokračovalo téměř 70 %, z toho pro nežádoucí účinky ukončilo pouze 7,7 %. Efekt byl sledován podle hodnoty feritinu a poklesu Fe v játrech (z jaterních biopsií). Závěr studie označuje deferasirox jako dobře tolerovaný, bezpečný a aktivní preparát.
Dávkování jednotlivých preparátů
Deferoxamin: doporučená iniciální dávka je 40 mg/kg/den kontinuální s. c. infúzí po dobu 5 dnů v týdnu. Dávka se upravuje podle hladiny feritinu a výskytu nežádoucích účinků. Při poklesu feritinu pod 500 µg/l se aplikace přerušuje.
Deferipron: dávka 75 mg/kg/den, maximální únosná dávka při malém efektu a dobré toleranci léku je 100 mg/kg/den.
Deferasirox: iniciální dávka u dospělých nemocných je 20 mg/kg/den s aplikací 1krát denně.
Jestliže jde o nemocného s vysokou hladinou feritinu a větší transfúzní závislostí, tj. nad 4 TU/měsíc, buď zahajujeme, nebo rychle přecházíme na dávku 30 mg/kg/den. Naopak o úvodní dávce 10 mg/kg/den uvažujeme u nemocných s menší transfúzní dependencí, a to
<
2 TU/měsíc a při nevysoké hladině feritinu 1000–1500 µg/l. Pakliže dojde k poklesu feritinu pod 500 µg/l, je možno přerušit terapii. Cílem je udržovat hladinu feritinu pod 1000 µg/l.
Změny dávky deferasiroxu se provádějí s ohledem na efekt a výskyt nežádoucích vedlejších účinků.
Závěrem lze říci, že chelatační terapie zaznamenala v posledních letech velký pokrok v podobě vývoje perorálních preparátů. Je jednoznačně nedílnou součástí terapie chronicky transfundovaných nemocných s vrozenými anémiemi, kde má potenciál snížit morbiditu a mortalitu. Stejně tak uvažujeme o použití této léčby u dospělých nemocných s chronickou transfúzní terapií u chorob s dobrou prognózou a možným dlouholetým přežíváním. Je ale třeba dalších prospektivních studií, které by zodpověděly některé nevyřešené otázky kolem indikací chelatační terapie.
**
Tab. 1 Hematologická onemocnění doprovázená anémií
a transfúzní závislostí s následným ohrožením přetížením Fe
Získaná onemocnění
myelodysplastický syndrom
aplastická anémie
myelofibróza
PNH
Vrozená onemocnění
vrozené aplastické anémie (Diamondova-Blackfanova anémie
a Fanconiho anémie)
kongenitální dyserytropoetické anémie
sideroblastické anémie
talasémie
srpkovitá anémie
enzymatické defekty
těžké hemolytické anémie (např. sférocytóza)
Tab. 2 Základní charakteristiky chelatačních preparátů
Preparáty deferoxamin deferipron deferasirox
(Desferal®) (Ferriprox®) (Exjade®)
indikace chronické přetížení Fe thalassaemia major thalassaemia major
jakékoli etiologie od věku nad 10 let chronické přetížení Fe u jiných typů anémií od 2 let
aplikace s. c., i. v. perorální lék perorální lék
dlouhodobá infúze 3krát denně á 8 h 1krát denně á 24 h
dávka 25–50 mg/kg/den 75–100 mg/kg/den 10–30 mg/kg/den
snášenlivost špatná relativně dobrá dobrá
výhody dlouhodobá zkušenost p. o. aplikace p. o. aplikace
20–30 let, prokázaný dobrý efekt ověřený efekt na dobrý efekt
odstranění Fe z myokardu velmi dobrá tolerance
poločas 8–16 h umožňuje 24h účinnou chelataci
nevýhody dlouhodobá infúze, velké množství léků, zatím nejsou dlouhodobá klinická data
špatná tolerance riziko afranulocytózy nutnost monitorace renálních funkcí
poločas 20 min poločas 2–3 h
není v SPC pro MDS
vedlejší účinky lokální reakce, poruchy GIT lehké poruchy renálních funkcí,
zraku, sluchu, poruchy růstu agranulocytóza, vzácně elevace JT,
artralgie, otoky, GIT příznaky, vyrážky
poruchy jaterních testů, poruchy sluchu, katarakta –vzácně
nedostatek zinku
exkrece stolice/moč moč stolice
Literatura 1. ANDERSON, GJ. Mechanisms of iron loading and toxicity. Am J Hematol, 2007, 82(12 Suppl.), p. 1128–1131. 2. ANDERSON, GJ., DARSHAN, D., WILKINS, SJ., FRAZER, DM. Regulation of systemic iron homeostasis: how the body responds to changes in iron demand. Biometals, 2007, 20, p. 665–674. 3. ORIGA, R., GALANELLO, R., GANZ, T., et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica, 2007, 92, p. 583–588. 4. ESPOSITO, BP., BREUER, W., SIRANKAPRACHA, P., et al. Labile plasma iron in iron overload: redox activity and susceptibility to chelation. Blood, 2003, 102, p. 2670–2677. 5. OLIVIERI, NF., NATHAN, DG., MACMILLAN, JH., et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med, 1994,331, p. 574–578. 6. SUAREZ, WA., SNYDER, SA., BERMAN, BB., et al. Preclinical cardiac dysfunction in transfusion-dependent children and young adults detected with low-dose dobutamine stress echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 1998, 11, p. 948–956. 7. WOLFE, L., OLIVIERI, N., SALLAN, D., et al. Prevention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med, 1985, 312, p. 1600–1603. 8. HUANG, YC., CHANG, JS., WU, KH., PENG, CT. Regression of myocardial dysfunction after switching from desferrioxamine to deferiprone therapy in beta-thalassemia major patients. Hemoglobin, 2006, 30, p. 229–238. 9. JEAN, G., TERZOLI, S., MAURI, R., et al. Cirrhosis associated with multiple transfusions in thalassaemia. Arch Dis Child, 1984, 59, p. 67–70. 10. GAMBERINI, MR., FORTINI, M., DE SANCTIS, V., et al. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in thalassaemia major: incidence, prevalence, risk factors and survival in patients followed in the Ferrara Center. Pediatr Endocrinol Rev, 2004, 2 Suppl. 2, p. 285–291. 11. PIATTI, G., ALLEGRA, L., FASANO, V., et al. Lung function in beta-thalassemia patients: a longitudinal study. Acta Haematol, 2006,116, p. 25–29. 12. CHIU, HY., FLYNN, DM., HOFFBRAND, AV., et al. Infection with Yersinia enterocolitica in patients with iron overload. Br Med J (Clin Res Ed), 1986, 292(6513), p. 97. 13. KARIMI, M., JAMALIAN, N., RASEKHI, A., et al. Magnetic resonance imaging (MRI) findings of joints in young beta-thalassemia major patients: fluid surrounding the scaphoid bone: a novel finding, as the possible effect of secondary hemochromatosis. J Pediatr Hematol Oncol, 2007, 29, p. 393–398. 14. MALCOVATI, L., et al. Prognostic factor and life expetancy in MDS classified according WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol, 2005, p. 7594–7603 15. TAKATOKU, M., UCHIYAMA, T., OKAMOTO, S., et al. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality. Eur J Haematol, 2007, 78, p. 487–494. 16. JENSEN, PD., HEICKENDORFF, L., PEDERSEN, B., et al. The effect of iron chelation on haemopoiesis in MDS patients with transfusional iron overload. Br J Haematol, 1996, 94, p. 288–299. 17. MALCOVATI, L., DELLA PORTA, MG., CAZZOLA, M. Predicting survival and leukemic evolution in patients with MDS. Haematologica, 2006, 91, p. 1588–1590. 18. KIKUCHI, S., KOBUNE, M., IYAMA, S., et al. Prognostic significance of serum ferritin level at diagnosis in myelodysplastic syndrome. Int J Hematol, 2012, 95, p. 527–534. Epub 2012 Mar 11. 19. CERMAK, J., KACIRKOVA, P., MIKULENKOVA, D., et al. Impact of transfusion dependency on survival in patients with early myelodysplastic syndrome without excess of blasts. Leuk Res, 2009, 33, p. 1469–1474. 20. LEITH, HA. Improving clinical outcome in patients with myelodysplastic syndrome and iron overload using iron chelation therapy. Leuk Res, 2007, Suppl. 3, S7–9. 21. LEITCH, HA., DOMINIC, HC., et al. Improved Leukemia-Free and Overall Survival in Patients with Myelodysplastic Syndrome Receiving Iron Chelation Therapy: A Subgroup Analysis. Blood, 2007, 110, 11, abst. 1469. 22. ROSE, C., BRECHIGNAC, S., VASSILIEF, D., et al. Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM (Groupe Francophone des Myélodysplasies). Leuk Res, 2010, 34, p. 864–870. Epub 2010 Feb 2. 23. GATTERMANN, N., FINELLI, C., PORTA, MD., et al. EPIC study investigators. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res, 2010, 34, p. 1143–1150. Epub 2010 May 6. 24. GATTERMANN, N., FINELLI, C., DELLA PORTA, M., et al. Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica, 2012 Mar 14. [Epub ahead of print]. 25. ARMAND, P., KIM, HT., ALEZA, EP., et al. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood, 2007, 109, p. 4586–4588.
26. LIM, ZY., FIACCADORI, V., GANDHI, S. Impact of pre-transplant serum ferritin on outcomes of patients with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukaemia receiving reduced intensity conditioning allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Leuk Res, 2010, 34, p. 723–727. 27. PULLARCART, V., et al. Iron overload adversly affects outcome of allogeneic hemopoietic cell transplant. BMT, 2008, 42, p. 798–805. 28. BULLEN, JJ., et al. Natural resistence, iron and infection: a challenge for clinical medicine. J Med Microbiol, 2006, 55, p. 251–258. 29. KARP, JE., MERZ, WG. Association of reduced total iron binding capacity and fungal infections in leukemic granulocytic patients. J Clin Oncol, 1986, 4, p. 216–220. 30. BONSDORFF, LV., et al. Apotransferrin administration prevents growth of Staphyloc. Epid. In serum of stem cell transplant patinet by binding of free iron. FEMS Immunol Med Microbiol, 2003, 37, p. 45–51. 31. POOTRAKUL, P., BREUER, W., SAMETBAND, M., et al. Labile plasma iron (LPI) as an indicator of chelatable plasma redox activity in iron-overloaded beta-thalassemia/ HbE patients treated with an oral chelator. Blood, 2004, 104, p. 1504–1510. 32. WOOD, JC., ENRIQUEZ, C., GHUGRE, N., et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood, 2005,106, p. 1460–1465. 33.
ANGELUCCI, E., BRITTENHAM, GM., MCLAREN, CE., et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med, 2000, 343, p. 327–331. 34. JENSEN, PD., JENSEN, FT., CHRISTENSEN, T., et al. Evaluation of myocardial iron by magnetic resonance imaging during iron chelation therapy with deferrioxamine: indication of close relation between myocardial iron content and chelatable iron pool. Blood, 2003,101, p. 4632–4639. 35. PENNELL, DJ., PORTER, JB., CAPPELLINI, MD., et al. Continued improvement in myocardial T2* over two years of deferasirox therapy in ß-thalassemia major patients with cardiac iron overload. Haematologica, 2011, 96, p. 48–54. 36. MALCOVATI, L., et al. Prognostic factor and life expetancy in MDS classified according WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol, 2005, p. 7594–7603. 37. BORGNA-PIGNATTI, C., RUGOLOTTO, S., DE STEFANO, P., et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica, 2004, 89, p. 1187–1193. 38. BRITTENHAM, GM. Iron-chelating therapy for transfusional iron overload. N Engl J Med, 2011, 364, p. 146–156. 39. KONTOGHIORGHES, GJ. The proceedings of the 19Th international conference on chelation held in London, United Kingdom: major changes in iron chelation therapy in the last 25 years using deferiprone (L1) has resulted in the complete treatment of iron overload. Hemoglobin, 2011, 35, p. 181–185. 40. LIST, A., et al. Iron chelation therapy with deferasirox (ICL670) reduces serum ferritin and labile plasma iron (LIP) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Haematologica, 2008, 93, Suppl. 1, abstr. No. 0228. 41. LIST, AF., BAER, MR., STEENSMA, D., et al. Iron Chelation with Deferasirox (Exjade®) Improves Iron Burden in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS). Blood, 2008, 112 (11), Abstr. No. 634. 42. GATTERMANN, N., SCHMIDT, M., ROSE, CH., et al. Efficacy and Safety of Deferasirox (Exjade®) during 1 Year of Treatment in Transfusion-Dependent Patients with Myelodysplastic Syndromes: Results from EPIC Trial. Blood, 2008, 112, Anet. No 633. 43. CAPPELLINI, MD., COHEN, A., PIGA, A., et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood, 2006,107, p. 3455–3462. 44. CAPPELLINI, MD., BEJAOUI, M., AGAOGLU, L., et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years‘ follow-up. Blood, 2011,1 18, p. 884–893.
O autorovi| MUDr. Anna Jonášová, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce spolupracovala v posledních 12 měsících s farmaceutickou firmou Novartis Oncology (observační studie s preparátem Exjade deferasirox). e-mail: anna.jonasova@vfn.cz