Chronické cévní komplikace zhoršují kvalitu života diabetiků. Jejich účinná prevence a léčba mohou zlepšit vývoj diabetu a prognózu pacienta. K tomu může posloužit podrobná znalost mechanismů, které se na změnách cévního řečiště podílejí. Časná a účinná intervence rizikových faktorů je předpokladem nejen úspěšné terapie, ale především prevence rozvoje cévních změn. Přehledné sdělení je pohledem na současné možnosti v této oblasti péče o diabetiky.
Klíčová slova diabetická mikroangiopatie • diabetická makroangiopatie • prevence • léčba Summary
Skrha, J., Flekac, M., Skrha, J., Jr. Prevention and treatment of macroand micro- vascular complications in diabetics Chronic vascular complications have a negative effect on the quality of life of diabetic patients. Efficient prevention of these complications can positively influence the development of diabetes and it can improve the patient‘s prognosis. This can be aided by detailed knowledge of the mechanisms that contribute to the pathological changes to the blood vessels. Timely and effective intervention against risk factors is a requirement not just for successful therapy, but especially for prevention of pathological changes to the blood vessels. The article serves as an overview of the current options in this field of diabetic care.
Key words diabetic micro-angiopathy • diabetic macro-angiopathy • prevention • treatment Cévní komplikace diabetu zahrnující postižení celé délky cévní stěny od kapilár a pre- a postkapilár (mikroangiopatii) po tepny (makroangiopatii, resp. aterosklerózu) jsou hlavní příčinou zvýšené morbidity a mortality diabetické populace. Moderní trendy soudobé diabetologie se zaměřují na zlepšení kvality života i prognózy diabetiků a s tím nutně souvisí i pozornost věnovaná prevenci a léčbě chronických komplikací diabetu. Správná a účinná opatření však lze zvolit teprve tehdy, když se poznají skutečné příčiny změn, aby bylo možno cíleným postupem zamezit jejich vzniku či aspoň snížit nebo zpomalit jejich rozvoj. Mnohaleté intenzívní studium postižení cévní stěny u diabetu vedlo k řadě nových poznatků a objasnění patogenetických vztahů včetně úlohy hyperglykémie v rozvoji endotelové dysfunkce a morfologických změn.
Cévní řečiště je vystaveno působení kombinace faktorů, které se mohou v různých úsecích zřejmě projevovat rozdílným vlivem nebo rozdílnou intenzitou. Zatímco kapilární úsek je velmi citlivý na ischémii a glykémii včetně změn, které s ní souvisí (především oxidační stres, neenzymová glykace, tvorba polyolů či hexosaminu), tepenný úsek je významně ovlivněn zejména změnami lipidů a krevního tlaku v prostředí s hyperglykémií. Opatření zaměřená na patogenetické mechanismy vedoucí k cévnímu postižení mohou tudíž významně prospět jak při léčbě již vzniklých změn, tak při jejich prevenci, pokud se aplikují dostatečně účinně předem.
Na rozvoji angiopatie při diabetu se však navíc podílejí i genetické faktory, v jejichž poznání naše znalosti zatím značně zaostávají. Jejich existenci nepřímo dokládá klinická praxe, neboť vedle diabetiků s dlouholetým průběhem nemoci a někdy i ne zcela uspokojivou kompenzací provázenou relativně malým stupněm diabetické mikroangiopatie lze pozorovat výraznou progresi cévních změn u diabetiků po krátkém průběhu nemoci a s uspokojivou kompenzací. Předpokládá se polygenní podmíněnost, tedy mozaika různých genů, jejichž polymorfismy se ve výsledné kombinaci promítají do rizika cévních změn. Sem jistě patří genetické polymorfismy enzymů zúčastněných v antioxidačním (scavengerovém) komplexu, který se podílí na úklidu reaktivních forem kyslíku (označovaných též jako kyslíkové radikály). Jinou oblastí jsou enzymy deglykačních reakcí nebo genové exprese vazebných molekul (receptory pro pokročilé produkty glykace, RAGE nebo cytoadhezívní molekuly aj.). Sestavení výsledné mozaiky, která je u každého jedince jiná, si vyžádá ještě řadu let výzkumné práce. Nicméně tato oblast, v níž se uplatní farmakologická terapie podle individuální genetické vlohy, tedy spadající do pojmu tzv. farmakogenomiky, se již v současné době jeví jako velmi perspektivní ve spojitosti s prevencí a léčbou cévních komplikací diabetu. V následujícím textu jsou uvedena současná opatření, která se využívají v prevenci a terapii cévních změn při diabetu. Vedle toho jsou zmíněny i směry, u nichž lze předpokládat perspektivní uplatnění v léčbě a prevenci cévního postižení v budoucnu.
Možnosti ovlivnění patogeneze diabetické mikroangiopatie
Kapilární úsek cévního řečiště je mimořádně citlivý na dodávku kyslíku. Je tudíž pochopitelné, že v místech citlivých na ischémii (sítnice, ledvina, nerv) jsou kapiláry nejvíce vystaveny vlivu faktorů podílejících se na vývoji jejich změn. K zajištění fyziologie kapilární stěny jsou zapotřebí normálně fungující endotelová buňka, pericyt a bazální membrána. Děje, které naruší jejich harmonické vzájemné působení, se promítnou do jejich abnormální funkce a dále do morfologie cévní stěny.
V případě diabetu je hlavním faktorem oxidační stres, jehož zvýšená úroveň generovaná zejména tvorbou superoxidového radikálu v mitochondriích či působením NADPH oxidázy endotelových buněk a též i pericytů znamená impuls pro aktivaci ochranných mechanismů. Jde především o substrátově podmíněnou tvorbu v mitochondriích, neboť jak glukóza, tak mnohem více volné mastné kyseliny (typicky u diabetu 2. typu) jsou generátorem tvorby superoxidového radikálu v dýchacím řetězci.(1) Podle některých autorů se však glukóza nepodílí na výraznější tvorbě oxidačního stresu v mitochondriích, ale přes NADPH.(2) Současný pohled na patogenezi diabetické mikroangiopatie je složitější a vedle dosud uváděných mechanismů odvozených od hyperglykémie (viz výše) se uplatňuje i hyperlipémie, reninangiotenzinový systém, úloha některých hormonů a zánět, které vedou k neurotrofickým změnám (Obr. 1).(2) Následně je pak narušena funkce buněk kapiláry, dochází jednak k zániku ischémii a dále ke ztluštění bazální membrány kapiláry. Mění se vlastnosti cévní stěny, která se stává permeabilní pro albumin a následně i další proteiny. Důležitým signálem je proto albuminurie jako jednoduchý parametr svědčící o postižení kapilárního řečiště v ledvinách, ale zároveň i jako ukazatel globálního cévního postižení u diabetiků 2. typu.
Z etiologie i patogeneze cévního poškození jsou zřejmá opatření, která by měla posloužit především v prevenci. Optimální kompenzace diabetu znamená snížit „substrátový tlak“ hyperglykémie na vystupňovaný oxidační stres s následným poklesem tvorby superoxidového radikálu. K tomu mohou posloužit především hypoglykemizující látky. Nejde přitom jen o průměrné snížení glykémií, ale též o jejich oscilace, neboť labilita glykémií a větší rozkmit (amplitudy odchylek) vedou k většímu stupni oxidačního stresu. Již stadium prediabetu, při němž jsou glykémie jen hraničně zvýšené, zvyšuje riziko rozvoje cévních změn. Proto dosažení normálních hodnot glykémií je z pohledu patogeneze cévních změn žádoucím opatřením. Na druhé straně je třeba stále více vnímat i nežádoucí účinky hypoglykémií, k nimž úsilí o dosažení normoglykémie často vede. Pojmem „optimální kompenzace diabetu“ by se tudíž měla mínit kompenzace individualizovaná neboli pro daného jedince „šitá na míru“, která se na jedné straně snaží minimalizovat riziko cévních komplikací a na straně druhé minimalizuje riziko hypoglykémií a jejich následků. Je pak jasné, že preventivní a léčebné cíle musejí být u mladšího nebo staršího diabetika bez komplikací či již s rozvinutými komplikacemi rozdílné. Vedle toho ovlivňuje naše úsilí o požadovanou kompenzaci i délka působení diabetu. Zatímco u diabetika po stanovení diagnózy diabetu a bez přítomných dalších diagnóz (např. ischemické choroby srdeční či po prodělaném iktu) se daří docílit co nejlepší kompenzace (též označované jako „těsná kompenzace“ diabetu), u pacientů s déle trvajícím diabetem a navíc s komplikacemi je tento cíl nedosažitelný a musíme pak volit individuálně přijatelnou kompenzaci.
Dlouhodobě výborná kompenzace diabetu je předpokladem prevence mikroangiopatie
V souvislosti s úlohou mitochondrií v generování superoxidového radikálu u diabetiků se již méně diskutuje možnost snížení koncentrace volných mastných kyselin (VMK), které jsou vydatným substrátem dýchacího řetězce. A právě VMK stojí v popředí patogeneze diabetu 2. typu, a to ještě ve stadiu, kdy není přítomna hyperglykémie (tzv. diabetes lipidus).(3) VMK podmiňují zvýšenou tvorbu superoxidového radikálu i následně, v období prediabetu. Z tohoto pohledu je pak pochopitelné, proč může být u některých pacientů přítomna diabetická mikroangiopatie již při stanovení diagnózy diabetu 2. typu. Na zvýšených hladinách VMK se podílí pozitivní energetická bilance vedoucí k nadváze a obezitě (kombinace vyššího energetického příjmu a snížené fyzické aktivity), takže preventivní i léčebná opatření jsou zřejmá. Každodenní vyšší fyzická aktivita a redukce denního příjmu jídla, zejména vysokoenergetické stravy, významně přispívají k poklesu hladin VMK. Úprava životního stylu byla předmětem několika studií zaměřených na prevenci. Čínská studie Da Qing probíhala šest let a sledovala vliv úpravy životního stylu na všechny tři projevy diabetické mikroangiopatie. Po dalších dvaceti letech byly opět zhodnoceny dosažené výsledky, které ukázaly snížení retinopatie o 47 % ve skupině s kombinovanou intervencí (dieta + cvičení), zatímco hodnocení nefropatie ani neuropatie neukázalo rozdíl mezi intervenovanou a kontrolní skupinou.(4) Při studiu různých mechanismů rozvoje diabetické mikroangiopatie se uvažovalo o využití látek, které by inhibovaly jednotlivé pochody. V experimentálních studiích se dosáhlo určitých efektů, ale při aplikaci v humánní medicíně došlo často k selhání. Sem patří použití blokátorů aldózoreduktázy, které měly inhibovat tvorbu sorbitolu. Žádný z preparátů (např. sorbinil, statil) však nedosáhl potřebného efektu a do klinické praxe nebyl rutinně zaveden. Podobně i inhibitor neenzymové glykace aminoguanidin se pro svou toxicitu nakonec neujal. Teprve Brownleeho výklad, že tvorba reaktivních forem kyslíku v mitochondriích je nadřazena komplexu reakcí, které byly původně považovány za samostatné mechanismy rozvoje mikroangiopatie, ukázal, proč jednotlivé inhibitory byly málo účinné.(1) Ve vztahu k oxidačnímu stresu se diskutovalo použití i antioxidačních vitamínů (kyseliny askorbové nebo alfa-tokoferolu), ale ani tyto látky nevedly v klinických studiích k prokazatelnému efektu.(2) Hlubší poznání patogeneze diabetické mikroangiopatie s významnou úlohou mitochondrií, ale i dalších buněčných zdrojů oxidačního stresu vede k potřebě využívat taková opatření, která mohou ovlivnit celý proces co nejproximálněji. Z tohoto hlediska je tudíž v současných možnostech prevence i léčby tím nejvhodnějším opatřením jednak snížení glykémie podmiňující zvýšený stupeň oxidačního stresu a s ním spřažených reakcí, jednak snížení volných mastných kyselin jako hlavního zdroje pro dýchací řetězec mitochondrií. Druhou stránkou oxidačního stresu je účinnost antioxidačních mechanismů, tedy systému scavengerových enzymů (superoxiddismutázy [SOD], katalázy [CAT], glutathionperoxidázy [GPx], glutathionreduktázy [GRed] aj.), které odstraňují reaktivní formy kyslíku a snižují pak úroveň oxidačního stresu. Jejich snížená kapacita či účinnost, které mohou být ovlivněny jednak geneticky, ale jednak i získanými (např. hyperglykémií), může přispívat k hromadění reaktivních forem kyslíku, konkrétně superoxidového radikálu v mitochondriích při snížené aktivitě mitochondriální superoxiddismutázy. Proto se do budoucna uvažuje o využití stimulace antioxidačních enzymů pomocí tzv. mimetik SOD/ CAT, ale zatím tento způsob v klinické praxi chybí.
Dosahování cílových hodnot kompenzace diabetu vede, jak bylo zmíněno, k riziku častějších hypoglykémií. Zejména studie zabývající se intenzívní terapií diabetu (ACCORD, ADVANCE, VADT i UKPDS) ukázaly, že právě terapie orientovaná na co možná nejlepší kompenzaci může podmiňovat častější hypoglykemické příhody včetně jejich možných následků.(5, 6)
Snaha o co nejlepší kompenzaci nemá podmiňovat vzestup výskytu závažnějších hypoglykémií
Klinická praxe tudíž vede k individuálnímu posouzení léčby u každého diabetika s rozvahou, jaké nejlepší kompenzace dosáhnout. Rozhodování pak vychází nejen z přihlédnutí k věku pacienta, ale i k délce trvání diabetu a zejména pak k přidruženým chorobám. To však platí zejména u diabetu 2. typu a ve spojitosti s aterosklerotickými změnami cévního řečiště.
Možnosti ovlivnění patogeneze diabetické makroangiopatie
Zatímco hyperglykémie sehrává v patogenezi diabetické mikroangiopatie zcela zásadní úlohu u diabetu 1. typu, rozvoj diabetické makroangiopatie, tedy aterosklerózy, u diabetu 2. typu je dominantně ovlivněn VMK, a to již ve stadiu prediabetu, resp. ještě před touto hraniční poruchou metabolismu glukózy. Zvýšení jejich plazmatické koncentrace podmíněné zvýšenou konzumací energeticky bohatých jídel v této fázi, která může trvat i několik let před manifestací diabetu, přispívá ke tvorbě reaktivních forem kyslíku a následně k tvorbě lipoperoxidů. Takto změněné lipidy jsou vychytávány makrofágy, které se mění v pěnové buňky. Ty se ukládají subendoteliálně a jsou pak zdrojem ateromových plátů. Celý proces se rozvíjí ještě bez účasti hyperglykémie, typicky u obézních osob s inzulínovou rezistencí, která je provázena vzestupem koncentrace VMK. Na vývoji aterosklerotických změn je tudíž patrná rozhodující úloha VMK. Přechod do diabetu s postupným nárůstem glykémií znamená jen další urychlení celého procesu, neboť vedle více a snadněji oxidovaných lipidů vlivem vyššího oxidačního stresu se vytvářejí i jejich glykoxidované formy, např. glykoxidované LDL, které jsou reaktivnější a snadněji pak vedou k vychytávání makrofágy. U diabetika se proti nediabetikovi s vyšší koncentrací VMK v plazmě zvyšuje potenciál k vývoji aterosklerotických změn, neboť jak nedostatečná kompenzace samotného diabetu, tak dyslipidémie se mohou v kombinaci podílet na urychlené aterogenezi. Pro tepennou stěnu je dalším rizikem zvýšený krevní tlak, který dále umocní morfologické změny cévní stěny.
Ateroskleróza se vyvíjí ještě před rozvojem diabetu
Preventivní a léčebná opatření, která mají snížit riziko, resp. rozvoj aterosklerózy diabetu, musí zahrnout komplexní farmakologický i nefarmakologický program. Snižování tělesné hmotnosti, denní fyzická aktivita či vhodné složení stravy a dále i nekouření jsou všeobecně známými nefarmakologickými opatřeními. Současně se musí realizovat trojí farmakologická intervence zaměřená na krevní tlak, lipidy a glykémii (diabetes). Záměrně uvádíme toto pořadí, neboť dlouhodobé dosažení normálních hodnot krevního tlaku a lipidů se daří mnohem lépe než dosažení normoglykémie, která je u naprosté většiny diabetiků dosud obvyklou terapií nedosažitelná. V této hierarchii je proto důležité, aby se v souvislosti s prevencí aterosklerózy dosáhlo aspoň maximálního efektu u krevního tlaku a lipidů. Cílové hodnoty krevního tlaku a jednotlivých lipidů, jak jsou uváděny v doporučených postupech,(7) pak mohou přispět k oddálení aterosklerotických změn u diabetiků. Většinou je třeba volit kombinovanou farmakoterapii, která nejen vede k požadovaným hodnotám, ale v závislosti na volbě účinné látky může mít ještě další příznivý účinek (např. ACE-inhibitory, AT1-blokátory v případě mikroalbuminurie nebo efekt fenofibrátu na retinopatii).(8, 9) Současný pohled na rozvoj cévních změn při diabetu odůvodňuje, proč by se v jejich prevenci mělo začít dokonce ještě dříve, než se manifestuje samotný diabetes (Obr. 2). Znamená to však cílený screening rizikových faktorů, které přispívají k diabetu, tedy vytipování rizikových jedinců, a současně i screening diabetu samotného.(10) Jde především o osoby s výskytem diabetu v jejich rodině, dále přítomnost arteriální hypertenze, hyperlipoproteinémie, obezity, ale také poruch glukózového metabolismu, které byly u nich zjištěny v předchozím období (např. gestační diabetes, porušená glukózová tolerance, resp. prediabetes). Průkaz těchto odchylek by měl vést k rozhodnutí o potřebě správně volené intervence, aby se zamezilo vývoji cévních změn ještě před stanovením diagnózy diabetu.
Screening a intervence rizikových faktorů u osob bez diabetu je základem prevence cévních změn v rámci pozdějšího rozvoje diabetu
Lze tedy shrnout, že prevence cévních změn u diabetika je již poměrně pozdním opatřením, pokud by měla být maximálně účinná. Znamená velmi komplexní intervenci, která jednak jeho životní styl a stravovací návyky, jednak je zaměřena na vhodný výběr farmak a jejich účinné použití, aby se dosáhlo požadovaných cílových hodnot zejména krevního tlaku, lipidů a kompenzace diabetu. Při podrobnějším pohledu se znalostí časové posloupnosti a vývoje cévních změn jsou však tato opatření u diabetika již spíše terapií, která má vést ke zpomalení rozvoje aterosklerózy než k její prevenci.
Cílem komplexní terapie diabetika je zpomalit rozvoj cévních změn Rozvinutý diabetes znamená již s
ám o sobě situaci, která je příčinným zdrojem postižení cévní stěny. Naše terapeutické úsilí se pak snaží zlepšit prognózu cévního řečiště pomocí různých opatření ovlivňujících i kvalitu života diabetika. Tyto postupy obvykle kombinují obecné zásady, k nimž patří intenzívní léčba krevního tlaku a dyslipidémie spolu s požadavkem na dosažení co nejlepší kompenzace samotného diabetu, a samozřejmě méně populární nefarmakologická opatření, s cílenou intervencí již vytvořených cévních změn. Co nejdříve zavedená intenzívní léčba vychází z vlivu „metabolické paměti“ na následné cévní změny.(11) Dlouhodobě neuspokojivá kompenzace na začátku totiž vyvolá změny, které pokračují i v případě, že se později podaří kompenzaci zlepšit. Nepříznivě působí zejména postprandiální hyperglykémie a hypertriglyceridémie, které vyvolávají vzestup oxidačního stresu, zánětlivou reakci a též zvýšení trombogenní aktivity s následným rozvojem endotelové dysfunkce. Pro postprandiální metabolické změny se někdy používá pojem „postprandiální dysmetabolismus“.
Také rozvoj aterosklerózy je podmíněn genetickými vlivy, jejichž úplnou podstatu zatím nejsme schopni určit. Nicméně je jasné, že existuje souvislost mezi genetickou výbavou (např. existencí určitých polymorfismů) a rozvojem aterosklerózy lokalizované jak v koronárních, tak v mozkových tepnách.(12, 13, 14) Genetické vlivy a vlivy prostředí se vzájemně ovlivňují, což podmiňuje tzv. epigenetické změny. Právě „metabolická paměť“ je pak zdrojem trvalých následků postihujících cévní stěnu, u nichž se tyto změny promítají.(15)
Další terapie angiopatie podle lokalizace
Postižení cévního řečiště v jednotlivých orgánech vyžaduje speciální cílené postupy, kdežto výše uvedené obecné preventivní či terapeutické zásady jsou základním doporučením. Úspěšnost léčebných postupů závisí především na pokročilosti cévních změn, které pak často vyžadují opakovanou intervenci. Některé výkony provádějí specializovaná pracoviště, s nimiž musí mít lékař pečující o diabetika úzkou spolupráci. Následující text je jen stručným nástinem z pohledu poslední doby, kdežto autoři odkazují na podrobný popis v příslušných monografiích a doporučených postupech.
Diabetická retinopatie
Existující retinopatie je signálem k rozhodnutí o včasné laserové fotokoagulaci retiny, která může zabránit další progresi zejména do stadia proliferativních změn. Vzhledem k aktivaci růstových faktorů (např. VEGF) podílejících se na progresi retinopatie a též makulárního edému se provádí ve vybraných oftalmologických centrech léčba látkami blokujícími účinky VEGF (anti-VEGF).(16) Léčba pokročilých změn včetně operačních postupů, např. při postižení sklivce, vede mnohdy jen k částečnému zlepšení visu.
Příznivý efekt fenofibrátu na retinopatii dokumentovaný ve studii FIELD je nyní podpořen průkazem jeho ochranného efektu na pigmentový epitel sítnice.(17) Ukázalo se totiž, že fibrát přímo zasahuje do patogenetického děje podmíněného hyperglykémií a hypoxií, blokuje kaspázu a snižuje Bcl proteiny, které spouštějí zánětlivou reakci a následně vedou k apoptóze. Fibrát působí tudíž protektivně účinkem na stresovou signalizační kaskádu, kterou potlačuje. Uvedené účinky proto vedou k opodstatnění terapie fibrátem, a to zejména u diabetiků s dyslipidémií.
Diabetická nefropatie
Progredující chronické selhávání ledvin, které se vyvíjí buď na podkladě typické interkapilární glomerulosklerózy, anebo velmi často zejména při diabetu 2. typu na podkladě kombinovaných změn, vede k náhradě funkce ledvin (hemodialýze, peritoneální dialýze či transplantaci ledviny). Základní postup zakotvený v doporučení odborných společností obsahuje i další opatření (např. léčbu vitamínem D aj.), jedná se však o kombinovanou léčbu pokročilých změn, která může nanejvýše jen zpomalit další vývoj.(18) Progresi diabetické nefropatie je však třeba zabránit dříve, než se rozvine terminální stadium selhání ledvin. Účinnými opatřeními lze výrazně zpomalit vývoj albuminurie, a tedy též rozvoj nefropatie. Vedle pozitivního účinku blokády reninangiotenzinového systému,(19) který se promítá do poklesu albuminurie, resp. vede ke zpomalení progrese nefropatie, se ukázal pozitivní vliv stimulace PPAR-? receptorů, které se též vyskytují v ledvinách. Podání fibrátů, které působí právě stimulaci PPAR- ? receptorů, vedlo ke snížení albuminurie.(20) Duální účinek fibrátů může mít podobný mechanismus protekce v ledvině jako v sítnici, neboť v obou případech hraje podstatnou úlohu vedle hyperglykémie také hypoxie (viz výše).
Diabetická neuropatie
Postižení periferních a autonomních nervů se promítá do typických klinických obrazů, ale v iniciálních stadiích je nevýrazné a nemusí se tudíž včas diagnostikovat. Teprve zjevné potíže přivádějí pacienta k diagnostické rozvaze. Pak bývají změny na nervech podmíněné angiopatií vasa nervorum často pokročilé a obtížně reparovatelné. Léčba bývá většinou symptomatická, někdy však přináší i značnou úlevu a zlepšení celkového stavu pacienta, neboť neuropatie velmi často zhoršuje psychický stav diabetika.
Právě u neuropatie se zkoušely blokátory aldózoreduktázy, ale jejich účinek byl u člověka na rozdíl od zvířecích experimentů sporný. U bolestivých forem se podávají tricyklická antidepresiva, nesteroidní antirevmatika, antioxidancia (kyselina alfa-lipoová) a zejména antikonvulzíva.(21) Jde vesměs o symptomatickou léčbu. V případě autonomní neuropatie se používají léky ovlivňující projevy v daném systému, např. selektivní beta-blokátory u kardiovaskulárního systému, prokinetika u gastroparézy, obstipancia u průjmů, zatímco erektilní dysfunkci se daří poměrně dobře ovlivnit sildenafilem, tadalafilem či vardenafilem.
Diabetická neuropatie se rozvíjí vlivem dlouhodobé hyperglykémie, která může indukovat funkční i morfologické změny nervů. Proto právě pro ni platí základní preventivní opatření, totiž časný průkaz dysglykémie a její intenzívní léčba, neboť normalizace glykémie se nejlépe daří právě u počínajících a krátce trvajících poruch glukózové homeostázy.
Ischemická choroba srdeční Urychlený vývoj aterosklerózy koronárních tepen je příznačným jevem především u diabetiků 2. typu, u nichž se kombinují rizikové faktory. Je proto zřejmé, že jejich ovlivnění může vést ke zpomalení rozvoje morfologických změn. Příznivá je v tomto směru hypolipidemická terapie zahrnující účinné dávkování statinů či současně fibrátu, které může podmínit až dosažení výrazně nízkých hodnot LDL-cholesterolu a triacylglycerolů. Naproti tomu drastické snížení krevního tlaku může působit kontraproduktivně právě v souvislosti s ischemickou chorobou srdeční. Hodnoty nižší než 130/80 mmHg se neukázaly přínosem.(6) Také intenzívní léčba samotného diabetu vedoucí k častějším hypoglykemickým příhodám se může stát v situaci, kdy se u pacienta rozvine akutní koronární příhoda indukovaná právě hypoglykémií, rizikem.
Manifestní ischemická choroba srdeční u diabetika vyžaduje nejen intenzívní kombinovanou léčbu (farmaka + režimová opatření), ale též včasnou intervenci (perkutánní transluminální angioplastika se zavedením stentů či operační řešení využívající by-passy). Problémem je poměrně častý asymptomatický průběh ICHS, zatímco angiografický nález pokročilých změn je pak překvapením.(22) Proto bývá invazívní ošetření poměrně pozdním opatřením. Moderní trendy vedou ke screeningu ICHS a časnému ošetření.(23) Cévní mozková příhoda Mozkové tepny jsou další typickou lokalizací pro aterosklerózu u diabetiků, u nichž je výskyt cévních mozkových příhod až pětkrát častější než u nediabetiků. S délkou trvání diabetu narůstá výskyt ischemických cévních mozkových příhod.(24) Manifestují se obvykle jako náhle vzniklá ischémie, někdy jako tranzitorní ischemická ataka. Zatímco pro prevenci platí výše uvedená opatření, z rizikových faktorů je významná arteriální hypertenze, u níž farmakologická léčba udržující hodnoty i pod 130/80 mmHg vede ke snížení recidiv.(25) Jiné studie však docházejí ke kontroverzním nálezům. Všeobecně platí, že zásady terapie jsou u mozkových příhod obdobné jako u ischemické choroby srdeční. Antiagregační terapie aspirinem je účinná u diabetiků i hůře kompenzovaných, pokud se použije v dávce 100 mg denně, zatímco další zvyšování dávky nevede k většímu efektu.(26)
Závěr
Přibývající počet diabetiků a jejich zvyšující se průměrný věk v důsledku stále se zlepšující péče vedou k zamyšlení, jak nejlépe postupovat v prevenci a terapii chronických cévních změn. Naše prohlubující se znalosti o mechanismech jejich vzniku a vývoji pak nutně povedou i nadále k opatřením zaměřeným na prevenci, neboť vlastní terapie již existujících změn má omezené účinky. Proto časný screening rizikových faktorů a jejich účinné ovlivnění ještě před rozvojem diabetu nebo v jeho časném stadiu bude moci zlepšit další průběh onemocnění, a tedy i prognózu diabetika. K tomu poslouží i podrobnější poznání genetických faktorů a jejich vhodné ovlivnění. Tím však nebude ani nadále klesat význam vlastní terapie již existujících cévních změn.
**
Literatura 1. BROWNLEE, M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes, 2005, 54, p. 1615–1625. 2. SHAMSUL OLA, M., NAWAZ, MI., SIDDIQUEI, MM., AL-AMRO, S., ABU EL-ASRAR, AM. Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy. J Diab Compl, 2012, 26, p. 56–64. 3. ŠKRHA, J. Diabetes lipidus. In PERUŠIČOVÁ, J., a kol. Prediabetes, prehypertenze, dyslipidemie a metabolický syndrom. Praha : Maxdorf, 2012, s. 26–34. 4. GONG, Q., GREGG, EW., WANG, J., et al. Long-term effects of a randomized trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia, 2011, 54, p. 300–307. 5. SEAQUIST, ER., MILLER, ME., BONDS, DE., et al. The Impact of Frequent and Unrecognized Hypoglycemia on Mortality in the ACCORD Study. Diabetes Care, 2012, 35, p. 409–414. 6. TANDON, N., ALI, MK., NARAYAN, KMV. Pharmacologic Prevention of Microvascular and Macrovascular Complications in Diabetes Mellitus Implications of the Results of Recent Clinical Trials in Type 2 Diabetes. Amer J Cardiovasc Drugs, 2012, 12, p. 7–22. 7. ČESKÁ DIABETOLOGICKÁ SPOLEČNOST. Doporučený postup péče o nemocné s diabetes mellitus 2. typu. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2012, 15, s. 13–18. 8. HOLECKI, M., SZEWIECZEK, J. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors beyond lowering blood pressure – are they important for doctors? Pharmacol Report, 2011, 63, p. 740–751. 9. HERMANS, MP. Prevention of microvascular diabetic complications by fenofibrate: lessons from FIELD and ACCORD. Diabetes
&
Vascular Disease Res, 2011, 8, p. 180–189. 10. CHOUFFO-TCHEUGUI, JB., ALI, MK., GRIFFIN, SJ., NARAYAN, KMV. Screening for type 2 diabetes and dysglycemia. Epidemiologic Rev, 2011, 33, p. 63–87. 11. YAMAGISHI, S. Cardiovascular disease in recent onset diabetes mellitus. J Cardiol 2011, 57, p. 257–262. 12. HSU, J., SMITH, JD. Genome-wide studies of gene expression relevant to coronary artery disease. Curr Opin Cardiol, 2012, 27, p. 210–213. 13. DELLA-MORTE, D., GUADAGNI, F., PALMIROTTA, R., et al. Genetics of ischemic stroke, stroke-related risk factors, stroke precursors and treatments. Pharmacogenomics, 2012, 13, p. 593–613. 14. HAMREFORS, V., HEDBLAD, B., ENGSTROM, G., et al. A myocardial infarction genetic risk score is associated with markers of carotid atherosclerosis. J Int Med, 2012, 271, p. 271–281. 15. VILLENEUVE, LM., REDDY, MA., NATARAJAN, R. Epigenetics: deciphering its role in diabetes and its chronic complications. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2011, 38, p. 401–409. 16. Česká diabetologická společnost a Česká oftalmologická společnost. Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu diabetické retinopatie. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2012, 15, s. 30–34. 17. MIRANDA, S., GONZALES-RODRIGUEZ, A., GARCIA-RAMIREZ, M., et al. Beneficial effects of fenofibrate in retinal pigment epithelium by the modulation of stress and survival signaling under diabetic conditions. J Cell Physiol, 2012, 227, p. 2352–2362. 18. ČESKÁ DIABETOLOGICKÁ SPOLEČNOST A ČESKÁ NEFROLOGICKÁ SPOLEČNOST. Doporučené postupy při diabetickém onemocnění ledvin. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2012, 15, s. 23–29. 19. HIRST, JA., TAYLOR, KS., STEVENS, RJ., et al. The impact of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on Type 1 and Type 2 diabetic patients with and without early diabetic nephropathy. Kidney Int 2012, 81 p. 674–683. 20. KOUROUMICHAKIS, I., PAPANAS, N., ZAROGOULIDIS, P., et al. Fibrates: Therapeutic potential for diabetic nephropathy? Eur J Int Med, 2012, 23, p. 309–316. 21. TESFAYE, S., SELVARAJAH, D. Advances in the epidemiology, pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy. Diab Metab Res Rev, 2012, 28(Suppl. 1), p. 8–14. 22. ŠKRHA, J. Ischemická choroba srdeční. In ŠKRHA, J., a spol. (Eds.), Diabetologie. Galén, 2009, s. 220–226. 23. GJESDAL, O., BLUEMKE, DA., LIMA, JA. Cardiac remodeling at the population level -risk factors, screening, and outcomes. Nature Rev Cardiol 2011, 8 p. 673–685. 24. BANERJEE, C., MOON, YP., PAIK, MC., et al. Duration of Diabetes and Risk of Ischemic Stroke The Northern Manhattan Study. Stroke, 2012, 43, p. 1212–1217. 25. SIPAHI, I., SWAMINATHAN, A., NATESAN, V., et al. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels. A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stroke, 2012, 43, p. 432–440. 26. LEMKES, BA., BAHLER, L., KAMPHUISEN, PW., et al. The influence of aspirin dose and glycemic control on platelet inhibition in patients with type 2 diabetes mellitus. J Thromb Haemostas, 2012, 10, p. 639–646.
O autorovi| Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MUDr. Milan Flekač, Ph. D., MUDr. Jan Škrha, Jr. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu Prohlášení: autor článku během posledních 12 měsíců v souvislosti s tématem uvedeným v článku spolupracoval s firmami Eli Lilly (jako člen Advisory Board), Novo Nordisk (honorovaná přednáška) a Merck (mezinárodní studie). e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz