Klíčová slova
primární hyperparatyreóza • parathormon • adenom •hyperplazie příštítných tělísek • fázová a subtrakční scintigrafie • paratyreoidektomie
Příštítná tělíska regulují sérové kalcium a kostní metabolismus. Naopak sérové kalcium reguluje sekreci parathormonu (PTH). Vysoká koncentrace kalcia inhibuje sekreci PTH, zatímco nízká koncentrace sekreci PTH stimuluje. Pokles hladiny sérového kalcia během vteřin stimuluje sekreci PTH prostřednictvím kalcium senzitivního receptoru na povrchu příštítných tělísek. Sekrece PTH je 50 % z maximální sekrece při ionizovaném kalciu 1 mmol/l. Pomalejší regulace sekrece PTH se objevuje během hodin jako výsledek změn mRNA v buňkách příštítných tělísek.
Vitamín D a jeho metabolity přes své receptory snižují mRNA v buňkách příštítných tělísek, zatímco hypokalcémie mRNA buněk příštítných tělísek zvyšuje. Nejpomalejší regulace PTH sekrece se objevuje během dnů až měsíců a je odpovědí na změny růstu příštítných tělísek. Metabolity vitamínu D přímo inhibují růst a množství buněk příštítných tělísek, zatímco hypokalcémie stimuluje růst buněk příštítných tělísek nezávisle na akci vitamín D metabolitů. Narušení těchto vzájemných vztahů způsobuje hyperparatyreózu nebo hypoparatyreózu.(1) PTH působí na cílové orgány jednak přes PTH-1 receptor, který je společný jak pro PTH, tak i pro PTHrP (parathormonu podobný peptid), a nebo přes PTH-2 receptor, který je jen pro PTH. PTHrP má podobnou sekvenci aminokyselin na 1–13 aminokyselině jako PTH, a proto má hyperkalcemizující účinek stejný jako PTH. V řadě případů je zodpovědný za hyperkalcémii u malignit.
Primární hyperparatyreóza
Primární hyperparatyreóza (PHPT) je onemocnění způsobené dlouhodobě zvýšenou sekrecí parathormonu vedoucí k poruše fosfokalciového a kostního metabolismu. Má neobyčejně pestrou symptomatologii, která má své remise a exacerbace. Anamnéza a příznaky mohou být někdy tak charakteristické, že umožňují snadné stanovení diagnózy, jindy však mohou být nevýrazné a diagnóza je obtížná. Počet diagnostikovaných onemocnění se výrazně zvyšuje zavedením stanovení PTH v séru a rozpracováním klinických biochemických a rtg příznaků charakteristických pro onemocnění.
Proto dnes u našich nemocných převládá takzvaná asymptomatická forma PHPT, která je diagnostikována na podkladě biochemického syndromu. U těchto nemocných jsou jedinými projevy onemocnění zvýšená hladina kalcémie a zvýšená nebo na horní hranici normy hladina parathormonu. Výrazně se klinický obraz onemocnění změnil v našem velikém souboru 975 odoperovaných nemocných s PHPT od onemocnění postihujícího nemocné těžkými kostními změnami (hyperparatyreózní osteodystrofií), nefrolitiázou, nefrokalcinózou, recidivující vředovou chorobou duodena, pankreatitidou a změnami neuromuskulární dráždivosti (Obr. 1).
Nyní stále více vyšetřujeme nemocné jen s hyperkalcémií, hypofosfatémií a mírně zvýšenou hladinou iPTH. V USA je polovina PHPT asymptomatických. Do roku 1970 až 60–70 % nemocných mělo nefrolitiázu, nyní je toto procento nižší.(2) Příštítná tělíska nejsou řízena jiným endokrinním orgánem za normálních ani za patologických podmínek. Nejmohutnějším podnětem pro sekreci PTH je pokles hladiny kalcia v séru. Koncentrace ionizovaného kalcia v séru přímo řídí sekreci PTH přes kalcium senzitivní receptor v příštítných tělíscích s pozitivní zpětnou vazbou při hypokalcémii a negativní zpětnou vazbou při hyperkalcémii.(3)
Výskyt primární hyperparatyreózy
PHPT se může vyskytovat v každém věku. Je vzácná u dětí a méně častá u mužů než u žen. Incidence tohoto onemocnění se udává kolem 25 na 100 tisíc, prevalence kolem 1/1000. Největší frekvenci onemocnění jsme pozorovali ve věkové skupině 40–60 roků, tedy v perimenopauze a postmenopauze, a PHPT se vyskytuje 5krát častěji u žen než u mužů. Na PHPT je nutné pomýšlet vždy u žen nad 50 let s hyperkalcémií. V České republice se vyskytuje jeden případ onemocnění PHPT na 1000 hospitalizovaných nemocných za rok.(4)
Příčiny primární hyperparatyreózy
PHPT je způsobená zvýšenou produkcí PTH adenomem jednoho nebo více příštítných tělísek nebo hyperplazií příštítných tělísek. V 80 % jde o jeden adenom příštítných tělísek. Adenomy jsou různé velikosti, nejčastější hmotnost byla mezi 16 g, ale měli jsme i adenom vážící 75 g. Asi v 5 % případů byl u našich nemocných adenom příštítného tělíska lokalizován ektopicky, a to v thymu, štítné žláze, perikardu a v retroezofageálním prostoru. V pořadí příčin PHPT co do častosti zaujímá druhé místo primární hyperplazie hlavních nebo vodojasných buněk příštítných tělísek (kolem 13 %). Hyperplazie se může objevit v souvislosti s mnohočetnou endokrinní neoplazií MEN typu 1 [adenom předního laloku hypofýzy (30 %), nádory buněk pankreatu 40 %)] nebo MEN typu 2 (feochromocytom až u 50 % nemocných a medulární karcinom štítné žlázy).
Přibližně u 30 až 50 % nemocných s hyperplazií jde o dědičné onemocnění – MEN 1 nebo MEN 2A (mononebo oligoklonální tumory), familiární hyperparatyreóza izolovaná nebo spojená s fibrooseózním tumorem čelisti a neonatální závažná PHPT. Familiární hyperparatyreóza je autosomálně dominantní onemocnění, působené adenomem solitárním, mnohočetným nebo hyperplazií hlavních buněk. Familiární hyperparatyreóza se může objevit samostatně, ale daleko častěji jako součást multiglandulární endokrinopatie, a to ve dvou formách MEN 1 a MEN 2. Příčinou PHPT může být i ektopická produkce PTH (tumory plicní, ovískový karcinom plic a tumory ledvin).
Klinicky velice důležité je rozlišení mezi adenomem a hyperplazií, protože odstranění adenomu vede k vyléčení, zatímco odstranění jednoho hyperplastického tělíska vede k pokračování obrazu PHPT. Odlišení chirurgem, ale i patologem skýtá řadu potíží. Buňky adenomu příštítného tělíska mají odlišnou odpověď na podání extracelulárního kalcia než tělíska hyperplastická. Velice vzácný je karcinom příštítných tělísek (méně než 1 % z PHPT).(5) Vykazuje všechny známky PHPT, ale jeho průběh je zpravidla velmi těžký s kalcémií většinou vyšší než 3,5 mmol/l. Jde o pomalu rostoucí nádor s infiltračním růstem do štítné žlázy, do velkých cév, svalů a jícnu. Nádor metastazuje do plic, jater, regionálních uzlin, ale také do kostí a sleziny. Vysoká hyperkalcémie by měla upozornit operatéra, aby byl maximálně pečlivý a vyhnul se ruptuře kapsuly zvětšeného příštítného tělíska.
Z příčin vedoucích ke vzniku PHPT je nutné uvažovat o genetickém vlivu . Dvě hlavní genetické příčiny neoplazie příštítných tělísek jsou přemístění zesilovače (enhancer) PTH genu do blízkosti PRAD 1 onkogenu, dále se uvažuje o mutaci tumor supresorového genu, speciálně MENIN genu, který je implikován v MEN 1.(6) Pro vznik adenomu příštítných tělísek mají význam 2 geny: cyklin-D1/PRAD 1 a gen pro tumorový supresor MEN 1. Cyklin D1/PRAD 1 je onkogen lokalizovaný na 11q13, který produkuje protein o 35 kDa, jenž snižuje expresi kalcium senzitivního receptoru. U 20–40 % sporadických adenomů příštítných tělísek byla zjištěna zvýšená exprese cyklinu D1/PRAD1.
Gen pro tumorový supresor MEN 1 byl lokalizován na 11q13 a produkuje menin, protein sestávající z 610 aminokyselin. Menin je považován za onkosupresor příštítných tělísek, který inhibuje transkripci cyklinu D1. V 12 až 20 % případů adenomu příštítných tělísek byly prokázány defekty v MEN 1. Je nutné se rovněž zmínit o negativním vlivu záření na oblast příštítných tělísek, jenž se nám ale na sestavě 985 nemocných s PHPT nepodařilo prokázat.
V klinickém obraze je častou komplikací PHPT postižení ledvin především nefrolitázou, nefrokalcinózou, uroinfekcí a poškození ledvinných funkcí. Recidivující nefrolitiáza, především kalciumoxalátová, by měla vést lékaře k myšlence na možnou přítomnost PHPT. Výskyt nefrokalcinózy v našem souboru s PHPT byl 6,2 % a postižení ledvin nefrolitázou bylo prokázáno v 51 % případů. Pro postižení ledvin je dále charakteristické poškození koncentrační schopnosti ledvin, aminoacidurie a tubulární acidóza.
Kostní změny vyvolané dlouhodobým nadbytkem PTH jsou označovány jako hyperparatyreózní osteodystrofie. PTH zvyšuje kostní obrat a na kost působí katabolicky (Obr. 2). Neobyčejná variabilita a nekonstantnost kostních změn jsou bohužel jednou z významných příčin, proč stále tak vysoký počet PHPT je rozpoznán pozdě. PTH v nadbytku se ke kosti chová agresivně, rozpouští kostní minerál, stimuluje kostní buňky odbourávající kost, vede k tvorbě cyst a obrovskobuněčných hnědých tumorů.
Histologicky jde o zvýšení počtu mnohojaderných osteoklastů na površích především kortikálních kostí a náhradu dřeňových buněk fibrózní tkání. Hyperparatyreózní osteodystrofie je sice generalizované onemocnění, nepostihuje však skelet rovnoměrně, některé části zůstávají neporušeny, na jiných kostech jsou naopak nahromaděny charakteristické změny všeho druhu. Stále nevíme, které další faktory spolupůsobí na kostní změny a rozhodují o tom, zda a do jaké míry se vytvoří kostní postižení. Nejvíce specifický a také nejčastější je rtg nález subperiosteální resorpce na radiálním nebo ulnárním povrchu distální falangy ruky.
V našem velikém souboru nemocných s PHPT bylo jen 12 % nemocných bez rtg nálezu nebo nemělo snížení kostní denzity. Skoro 50 % nemocných mělo středně těžké změny na kostech nebo snížení hodnot kostní denzity pod –2,5 SD. Úplně jinak se chová malé množství PTH podávané v pulsech, které aktivuje osteoblasty, buňky kost tvořící, a jen málo buňky kost resorbující (osteoklasty). Této vlastnosti malých dávek se využívá k léčbě osteoporózy.
Třetí skupinou chorobných příznaků, které nám vnuknou myšlenku na možnost PHPT, tvoří syndromy gastrointestinální . Jde o vztah mezi PHPT a vředovou chorobou žaludku a duodena, pankreatitidou a konečně tvorbou žlučových kamenů. V naší práci jsme prokázali významně zvýšený výskyt cholelitiázy u nemocných s PHPT.(7) U nemocných s PHPT se častěji než v normální populaci vyskytuje hypertenze, ale její příčina je stále zahalena nejasnostmi.
Různí autoři popisují výskyt hypertenze u PHPT mezi 10 až 70 %.(8) Tato šíře výskytu je pravděpodobně způsobena různými kritérii pro výběr nemocných a definicí hypertenze. V patogenezi hypertenze spojené s PHPT musí být brána v úvahu řada faktorů (jde o kalcémii, fosfatémii, iPTH a renin).(9) Role hyperparatyreózy v kardiovaskulárním onemocnění je stále kontraverzní. Některé nedávné práce přinášejí silné důkazy o tom, že hyperparatyreóza může přinášet větší riziko smrti zvláště na kardiovaskulární onemocnění.
(10) Hyperparatyreóza s hyperkalcémií je spojována s hypertenzí, kalcifikacemi koronárních artérií, kalcifikacemi chlopní, zvýšenou kontraktilitou srdečního svalu, levostrannou hypertrofií, a tím se zvýšeným nárokem na kyslík pro hypertrofický myokard.(11) PTH má přímý pozitivní chronotropní a zprostředkovaný inotropní účinek na srdce. Hyperparatyreóza může být také spouštěcím mechanismem arytmií. V naší práci jsme nalezli vysoce signifikantní rozdíl ve výskytu hypertenze mezi skupinou nemocných s prokázanou PHPT a skupinou kontrolní s normální hodnotou parathormonu a kalcia, a to jak u žen, tak i u mužů.
Po úspěšně odstraněném adenomu příštítných tělísek dochází u některých nemocných k poklesu krevního tlaku, a to systolického i diastolického. U PHPT jsou postiženy klouby, u nemocných se objevuje dna i pseudodna, což je ukládání kalciumpyrofosfátu do kloubních chrupavek. Dochází k porušení metabolismu kyseliny močové.(12) Také chondrokalcinóza by měla lékaře upozornit na možnost PHPT. Se stále se zkracující dobou trvání onemocnění se již málo mluví o endokrinním psychosyndromu.
Zřídka dochází u nemocných s PHPT k akutnímu zhoršení s dehydratací a komatózním stavem, který se označuje jako hyperparatyreózní krize. Nemocní s touto krizí vyžadují pobyt na metabolické jednotce a rigorózní léčbu tekutinami, především fyziologickým roztokem, a substancemi snižujícími kalcémie jednak zásahem do kostní resorpce (bisfosfonáty, kalcitonin), jednak zásahem do vylučování kalcia ledvinami (furosemid, fyziologický roztok). Pokud není možné podat bisfosfonáty, je nutná dialýza (Obr. 3).
Asymptomatická nebo také začínající primární hyperparatyreóza
Od roku 1960 mluvíme o normokalcemické PHPT. Někteří nemocní s PHPT mají nízkou hladinu vitamínu D, která způsobuje pokles hladiny kalcia až k normálním hodnotám. Určitý problém je rovněž v stanovování iPTH intaktní molekuly 1–84. Nyní víme, že při stanovení PTH se měří také veliký fragment 7–84, jenž biologicky antagonizuje akci PTH 1–84. Asi polovina iPTH, stanoveného metodou imunoassay v séru nemocných s chronickou renální insuficiencí, je biologicky inaktivní. Někteří nemocní mají částečnou rezistenci na účinek PTH. Je tedy otázkou, zda nemocní s asymptomatickou PHPT mají nebo nemají být operováni. Ve prospěch operace hovoří především studie ukazující vliv kalcémie a PTH na možné komplikace v oblasti kardiovaskulární se snížením délky života. Odstranění adenomu příštítného tělíska zlepšuje metabolismus kosti(13), klesá pooperační riziko nefrolitiázy(14).
Diagnostika primární hyperparatyreózy
Biochemická diagnóza se opírá o klasický biochemický obraz: zvýšenou hladinu kalcia v séru, sníženou hladinu fosforu v séru, zvýšené hladiny kostního izoenzymu alkalické fosfatázy (B-ALP) a zvýšené vylučování štěpů kolagenu hydroxyprolinu, deoxypyridinolinu (DPYD), pyridinolinu (PYD) a Ca N-telopeptidu (CTx nebo Ntx) v krvi nebo v moči. Nejobjektivnější informaci o stupni aktivity příštítných tělísek přináší přímé stanovení koncentrace parathormonu v krvi.
K diagnostickému potvrzení případů podezřelých z PHPT významně slouží také kvalitní rentgenologické vyšetření. Složitý diagnostický proces by nebyl úspěšně zakončen, kdybychom se nepokusili o lokalizaci předpokládaného adenomu příštítného tělíska.
Lokalizační metody se opírají o sonografii s citlivostí 69 % a u adenomů větších než 1 gram až s 96% citlivostí. Sonograficky jsou adenomy příštítných tělísek výrazně hypoechogenní, jejich vnitřní struktura bývá homogenní a proti okolí jsou ohraničeny echogenním fibrózním pouzdrem. Ultrasonografické vyšetření má při diagnóze PHPT své nezastupitelné místo. Mezi její výhody patří dostupnost, rychlost, snadná proveditelnost, nízká cena, minimální zátěž a téměř žádné riziko pro pacienta. Teprve po selhání se používají další lokalizační metody.
Nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím výtěžnost vyšetření je zkušenost vyšetřujícího, která se opírá o vyšetření stovek pacientů s podezřením na PHPT. Metoda má jen malou diagnostickou cenu v případě hyperplazie příštítných tělísek. Druhou používanou metodou je stanovení 99mTc-MIBI nebo 99mTc-tetrofosminu. MIBI je chemicky metoxyizobutylizonitril, na němž je navázáno technecium 99mTc. Fázová scintigrafie je založena na poznatku, že se 99mTc-MIBI a 99mTc-tetrofosmin vyplavují z tkáně štítné žlázy rychleji než z adenomu příštítného tělíska. První scintigram se provádí za 10 minut po i. v. aplikaci radiofarmaka, kdy se zobrazuje jak štítná žláza, tak i eventuální patologické příštítné tělísko.
Na dalších scintigramech za 0,5, 1 a 2 hodiny je patrné rychlé vyplavení radiofarmaka z parenchymu štítné žlázy, ale přetrvává radioaktivita v patologickém příštítném tělísku. Citlivost metody je v literatuře udávána 70–80 %. Metoda je málo úspěšná v případě hyperplazie příštítných tělísek. Scintigraficky jsou zobrazitelná pouze zvětšená příštítná tělíska, jejichž hmotnost je okolo 600 mg a více. Normální, nezvětšená příštítná tělíska není možné scintigraficky zobrazit.(15, 16) Je rovněž možné použít subtrakční scintigrafii, při které dochází k počítačovému odečtení scintigramů získaných s radiofarmakem, které se váže do štítné žlázy a příštítných tělísek (99mTc-MIBI, 99mTc-tetrofosmin), od scintigramů, které zobrazují pouze funkční parenchym štítné žlázy, čímž dojde k zobrazení zvětšeného příštítného tělíska. Mezi radiofarmaka zobrazující pouze tkáň štítné žlázy patří 99mTc-pertechnetát nebo 123I-jodid.
Na klinice využíváme vysoce účinného vyšetření magnetickou rezonancí, jež je oproti sonografii výhodná v oblasti retroezofageální, retrotracheální a v oblasti mediastina. V poslední době pro zvýšení senzitivity, specificity a upřesnění prostorové lokalizace adenomu příštítného tělíska jsme začali vyšetřovat u komplikovaných nemocných bez lokalizace jednofotonovou emisní tomografií krku a hrudníku (SPECT). Předoperační detekce hyperaktivních příštítných tělísek je užitečná pro minimalizování operačního výkonu, zkrácení operační doby a snížení rizika pera pooperačních komplikací.
Léčba primární hyperparatyreózy
Při stanovení diagnózy PHPT je operační výkon prvořadým léčebným postupem. Kritéria WHO pro operaci PHPT jsou hodnota hyperkalcémie vyšší než 2,75 mmol/l, recidivující kalciumoxalátová nefrolitiáza, kostní změny typu subperiostální resorpce falang, distálních částí klavikuly nebo jiných kostí, těžká osteoporóza v souvislosti s PHPT, recidivující infekce močových cest s nefrolitiázou a konečně nehojící se nebo recidivující ulcus bulbi duodeni seu ventriculi či recidivující pankreatitida.(17) Význam chirurgického léčení je především v tom, že nabízí definitivní řešení, je bezpečné a vysoce účinné. Úspěch chirurgické léčby závisí především na přesnosti předoperačního vyšetření a lokalizace adenomu příštítného tělíska.
Jen chirurg, který je v dané oblasti zkušený a má za sebou nejméně 100 provedených paratyreoidektomií, je schopen najít i malé a atypicky lokalizované adenomy příštítných tělísek.(18) Miniinvazívní výkony na příštítných tělíscích se doporučují jen při známé lokalizaci postiženého tělíska. Příčiny neúspěšné operace lze rozdělit do několika skupin: nedostatečná explorace, záměna adenomu příštítného tělíska za adenom štítné žlázy, abnormální lokalizace adenomu, mnohočetný výskyt adenomů Uložení adenomu příštítného tělíska ve štítné žláze je vzácné. Rovněž uložení v thymu je velice vzácné a ani uložení v mediastinu není příliš časté. Inspekce mediastina se provádí většinou až při druhé operaci, ale rychlá a kvalitní peroperační histologie může vést operatéra do mediastina již při první operaci.
Zvláštním problémem pro chirurga je primární hyperplazie vodojasných buněk. Diagnóza je možná většinou jen z peroperační biopsie. Po potvrzení diagnózy hyperplazie jsou všechna příštítná tělíska kromě asi 30–50 mg dobře vaskularizované tkáně odstraněna. Nejzávažnější komplikací paratyreoidektomie je porušení n. recurrens a odstranění všech příštítných tělísek s permanentní hypoparatyreózou. Tyto komplikace se vyskytují mezi 1 až 4 % u méně zkušených chirurgů. Nemocné, kteří nemohou býti operováni, jako jsou např. velmi staří nemocní s mírným a nekomplikovaným průběhem onemocnění, lidé s onemocněním srdce a plic a nemocní s velikým operačním rizikem, je nutné sledovat jednou za půl roku, vyšetřit jejich celkový zdravotní stav, stanovit hladinu kalcia, fosforu, alkalických fosfatáz v séru, vyšetřit renální funkce, provést rtg vyšetření kostí a hladiny CTx v séru.
Nemocným doporučujeme dostatek tekutin, vyhnout se dehydrataci, imobilizaci a zakazujeme podávat thiazidy. U postmenopauzálních žen s mírnou PHPT je možné podávat estrogeny, které snižují sérové kalcium a fosfor a snižují kostní resorpci navzdory vysokému PTH. V dietě omezujeme podávání kalcia, většinou pod 800 mg denně, ale příliš nízká hladina kalcia může vést k většímu vyplavování PTH a větší osteoresorpci. U mírné PHPT je možné rovněž použít bisfosfonáty, ale ty mohou způsobit některé vedlejší reakce jako například zvýšení PTH.
Novinkou v léčení PHPT je snaha o ovlivnění sekrece PTH blokováním kalcium senzitivního receptoru na povrchu buněk příštítných tělísek pomocí kalcimimetik. Kalcimimetika zvyšují citlivost kalcium senzitivního receptoru na extracelulární kalcium, a tím redukují PTH sekreci. V práci Peacock et al.(19) cinacalcet normalizuje sérové kalcium a redukuje PTH u nemocných s PHPT.
1Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.e-mail: petr.broulik@lf1.cuni.cz 2doc. MUDr. Svatopluk Adámek, CSc., 2MUDr. Jiří Tvrdoň, 2MUDr. Petr Libánský, 1MUDr. Ivan Raška 1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, III. interní klinika 2Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a FN Motol, III. chirurgická klinika
*
Literatura:
1. MARX, SJ. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med, 2002, 343, p. 1863–1875.
2. SILVERBERG, SJ., BILEZIKAN, JP. Clinical presentation of primary hyperparathyroidism in the United States. In BILEZIKIAN, JP., MARCUS, R., LEVINE, MA. (Eds), The parathyroids. 2nd ed, New York : Raven Press, 2001, p. 349–360.
3. BROWN, EM. The pathophysiology of primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res, 2002, 17, p. 2429.¨
4. BROULÍK, P. Poruchy kalciofosfátového metabolismu. Praha : Grada Avicenum, 2003.
5. SHANE, E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 485–491. ¨
6. ARNOLD, A., SHATTUCK, TM., MALLYA, SM., et al. Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res, 2002,17, Suppl. 2, p. 3036.
7. BROULÍK, P., et al. Analysis of 645 patients with primary hyperparathyroidism with special references to cholelithiasis. Internal Medicine, 2005, 44, p. 917921.
8. BROULÍK, P., HORKÝ, K., PACOVSKÝ, V. Blood pressure in patients with primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy. Exp Clin Endocrinology, 1985, 86, p. 346–352.
9. BROULÍK, P., HORKÝ, K., PACOVSKÝ, V. Effect of parathyroid hormone on plasma renin activity in humans. Horm Metab Res, 1986, 18, p. 490–492.
10. GARCIA de la TORRE, N., WASS, JA.,TURNER, HE. Parathyroid adenomas and cardiovascular risk. Endocr Relat Cancer, 2003,10, p. 309–322.
11. ANDERSSON, P., RYDBERG, E., WILLENHEIMER, R. Primary hyperparathyroidism and heart disease a review. Eur Heart J, 2004, 25, p. 1776–1787.
12. BROULÍK, P., PACOVSKÝ, V., ŠTĚPÁN, J. Primary hyperparathyroidism and hyperuricaemia are associated but not correlated with indicators of bone turnover. Clin Chim Acta, 1987, 170, p. 195–198.
13. BROCKSTEDT, RH., CHRISTIANSEN, P., MOSEKILDE, L. Reconstruction of cortical bone remodelling in untreated primary hyperparathyroidism and following surgery. Bone, 1995, 16, p. 109–111.
14. BILEZIKIAN, JP., POTTS, JT. Jr., FULEIHAN, GEL., et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 5353–5361.
15. HINDIE, E., MELLIERE, D., et al. Parathyroid gland radionuclide scanning – methods and indications. Joint Bone Spine, 2002, 69, p. 28–36.
16. WAKAMATSU, H., NOGUCHI, S.,YAMASHITA, H., et al. Parathyroid scintigraphy with 99mTc-MIBI and 123I substraction a comparison with magnetic resonance imaging and ultrasonography. Nucl Med Commun, 2003, 24, p. 755–762.
17. SILVERBERG, SJ., BROWN, I., BILEZIKIAN, JP. Youthfulness as a criterion for surgery in primary hyperparathyroidism. Am J Med, 2002, 113, p. 681–684.
18. LIBÁNSKÝ, P., ADÁMEK, S., BROULÍK, P., et al. Surgical contribution to the management of primary hyperparathyroidism. Prague Med Rep, 2004, 105, p. 270–278.
19. PEACOCK, M., BILEZIKIAN, JP., et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 135–143.
**