1, 2Mgr. Daniela Fialová, 1, 3prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Geriatrická klinika
2Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
3IPVZ, Praha, Subkatedra gerontologie a geriatrie
Klíčová slova
senioři • farmakokinetika a farmakodynamika • nežádoucí polékové příhody • nízkodávkové režimy • individualizace léčby
Současné trendy ve spotřebě léčiv
v seniorské populaci
Demografický vývoj ve vyspělých zemích západní Evropy a v USA poukazuje na exponenciální nárůst seniorské populace, narůstající spotřebu léků a náklady na léky. V našich podmínkách statistická šetření ÚZIS (Ústav pro zdravotnickou informatiku a statistiku) upozorňují na skutečnost, že při stávajícím trendu vývoje bude v roce 2025 zastoupení seniorů téměř dvojnásobné (26 % ve srovnání s 13,8 % v roce 2000). U kohort dožívajících se 70–80 let významně vzroste výskyt chronických a degenerativních onemocnění(1, 2).
Náklady na léky patří v českém zdravotnictví k nejrychleji rostoucím nákladům a senioři (ačkoliv zastoupeni v populaci pouze 1/6) spotřebovávají v současné době 35–45 % nákladů(1). Podle statistických průzkumů každý druhý až třetí volně prodejný lék je zakoupen pacientem nad 65 let. Zatímco epidemiologické studie v roce 1996 poukazovaly na 60–70 % starých nemocných léčených alespoň 1 léčivem, v roce 2002 léky užívalo více než 80 % seniorů (81,7 % mužů a 89,3 % žen ve věku 65–74 let, 83,9 % mužů a 95,5 % žen ve věku nad 75 let)(2). Významnými konzumentkami většího počtu léků jsou převážně ženy. Trend ke zvyšování spotřeby léků ve stáří je podmíněn nejen rostoucí polymorbiditou, ale i preskripčními zvyklostmi sledujícími mnohdy stereotypně závěry epidemiologických studií, pasívním přístupem pacientů k terapii, nerealistickým přeceňováním farmakoterapie a nedostatečnou revizí lékových režimů a compliance.
V evropských zemích roste průměrný počet léků na 1 seniora. Například ve Švédsku k roku 1999 (za období 7 let) byl zaznamenán nárůst z 3,4 na 4,6 léků, na Slovensku k roku 1999 (za období 10 let) došlo ke zvýšení z 3,25 na 4,44 léků(3). V České republice epidemiologická šetření poukazují na vysoké procento starých nemocných léčených polyfarmakoterapií. Ve studii Kubešové a kol. (analyzující preskripční zvyklosti praktických lékařů u 1500 seniorů) více než 30 % pacientů užívalo 6 a více léků(4). Ve studii ADHOC (Geriatrická klinika 1. LF a VFN, Praha, 2001–2003) užívalo 38,9 % z 430 seniorů 9 a více léků(5). Přitom je známo, že polyfarmakoterapie je jedním z indikátorů nekvalitní preskripce ve stáří. Senioři léčení polyfarmakoterapií jsou vystaveni vysokému riziku nežádoucích účinků, lékových interakcí a polékových hospitalizací, jejichž výskyt exponenciálně roste s počtem užívaných léků(6, 7).
Senioři a komplikace
farmakologické léčby
Nežádoucí polékové příhody (adverse drug reactions) jsou závažným problémem ve stáří. K jejich vysoké prevalenci přispívají změny farmakokinetiky a farmakodynamiky a řada nefarmakologických faktorů (snížená adaptace organismu, omezená soběstačnost, vysoká noncompliance, špatná ekonomická situace, polymorbidita, polyfarmakoterapie apod.).
Podle studií z USA incidence nežádoucích účinků u ambulantních seniorů dosahuje až 50,6%(6, 8) a polékové hospitalizace tvoří 17 % všech hospitalizací ve stáří. Až v polovině případů jsou příčinou hospitalizací léky nevhodně indikované vzhledem ke komorbiditám nemocného (interakce lék-nemoc) nebo podávané v nevhodných lékových kombinacích (interakce lék-lék)(9, 10). Zahraniční studie poukazují, že až 50 % úmrtí v seniorském věku může být způsobeno komplikacemi farmakologické léčby(6). Riziko úmrtí je 1,9krát vyšší u seniorů s klinicky významnou nežádoucí reakcí(11).
Nežádoucí příhody mají velký dopad na ekonomickou stránku léčby. Chrischilles a kol. v roce 1992 prokázali, že nežádoucí reakce byly u ambulantních seniorů za jeden rok příčinou 2,2 miliónu návštěv v ordinacích lékařů, 1,1 miliónu neplánovaných laboratorních testů a 146 000 hospitalizací(12). U hospitalizovaných nemocných byl pobyt pacientů v nemocnici prodloužen průměrně o 1,7–2,2 dne při nákladech vyšších o 2013–2595 $ na 1 polékovou reakci. Celkové náklady na polékovou morbiditu a mortalitu v USA v roce 1995 představovaly částku 130 miliard $(13).
Domácí farmakoepidemiologické studie sledující komplikace farmakoterapie ve stáří bývají podhodnoceny vlivem nedostatečného záchytu kauzality mezi lékovým režimem a klinickými symptomy (podle těchto studií byly nežádoucí účinky léčby pozorovány u 21–30 % seniorů). Reálné prevalence mohou být významně vyšší, neboť v ČR bývá opakovaně zjišťován vysoký výskyt rizikových faktorů – polymorbidity (30–43 %), polyfarmakoterapie (30–60 %), noncompliance (45–63 %), nedostatečné revize lékového režimu (11 % seniorů) a častý výskyt preskripčních pochybení (35,1 % případů, kdy bylo předepsáno alespoň 1 léčivo nevhodné ve stáří)(4, 5, 14, 15).
===== Farmakologická odpověď =====
===== stárnoucího organismu =====
Poznatky experimentálních farmakologických studií na zvířecích modelech i na člověku ukazují, že změna přínosu a rizika léku ve stáří může být důsledkem pouze změn farmakokinetických, pouze změn farmakodynamických nebo změn na obou úrovních současně. V rámci jedné lékové skupiny (např. ve skupině anxiolytik) lze identifikovat léčiva, kde se farmakologická odpověď stárnoucího organismu nemění a není nutné přistupovat k úpravě dávkovacího režimu (buspiron), stejně jako léčiva, kde vzhledem k významným farmakologickým změnám je klíčová správná volba lékové alternativy, dávky i délky terapie (benzodiazepiny).
Např. u krátkodobě působících benzodiazepinů (alprazolam, lorazepam, oxazepam, midazolam, temazepam) jsou plazmatické hladiny ve stáří po jednorázovém i opakovaném podávání stejné jako u pacientů středního věku (farmakokinetika léčiva se nemění – Obr. 1), naproti tomu farmakodynamická odpověď (sledovaná mírou sedace na EEG záznamu) je významně vyšší v důsledku vyšší citlivosti GABA-ergních receptorů na agonizaci benzodiazepiny a v důsledku vyšší prostupnosti farmak přes hematoencefalickou bariéru16). U benzodiazepinů s dlouhým působením (diazepam, chlordiazepoxid, flurazepam) je pozorována jak vyšší farmakodynamická odpověď (k dosažení stejné míry sedace postačují u starších osob nižší plazmatické koncentrace)(17), tak změny farmakokinetiky – pomalejší metabolizace a eliminace, kumulace v tukové tkáni a prodloužení plazmatického poločasu (Obr. 2) – např. u diazepamu a chlordiazepoxidu z 50 hodin až na 110 až 200 hodin(18).
Při chronické terapii „standardními“ dávkami dlouhodobě působících benzodiazepinů byla hlášena řada klinicky významných reakcí u seniorů – nárůst incidence ortostatické hypotenze a pádů až na 40 %, přetrvávající denní sedace, zhoršení svalové koordinace, poruchy krátkodobé paměti. Nemocní jsou ohroženi fyzickou i psychickou závislostí s rizikem syndromu z vysazení u 5 % pacientů po 6měsíční terapii a až u 40 % nemocných po 1 roce léčby, kognitivní dysfunkcí, retrográdní amnézií nebo deliriem(2, 7, 19, 20). Podle doporučení Americké geriatrické společnosti je užití dlouhodobě působících benzodiazepinů v terapii anxiety považováno za preskripční chybu, pokud nedošlo k selhání léčby krátkodobě působícími benzodiazepiny. U seniorů jsou doporučovány nižší dávky léčiv (např. max. dávka diazepamu by neměla přesáhnout 5 mg/den). Bezpečné užití krátkodobě působících benzodiazepinů je vymezeno maximální denní dávkou (Tab. 1) a délkou terapie s ohledem na indikaci (v hypnotické indikaci nejdéle 14 dní, v anxiolytické indikaci 4 týdny, v terapii panických stavů 12 týdnů, i déle při kombinované terapii s antidepresívy)(19, 20).
Farmakologické změny ve stáří mohou vést i k nedostatečné účinnosti některých léčiv (např. trimepranolu, allopurinolu, periferních vazodilatancií). Při aplikaci trimepranolu starým nemocným je farmakodynamická odpověď beta-receptorů sympatiku na agonizaci účinnou látkou nižší v důsledku nižšího počtu vysoce afinitních míst pro vazbu léčiva a krátký receptorový poločas trimepranolu (setrvání léčiva ve vazbě na receptor: 3–4 h). Byla však pozorována dlouhá expozice organismu účinnou látkou, neboť plazmatický poločas dvojnásobně přesahuje poločas receptorový. Při nižším terapeutickém účinku dochází tedy k častějšímu výskytu periferních i centrálních nežádoucích účinků (ortostatická hypotenze, deprese, kognitivní dysfunkce, delirium apod.). V terapii proto upřednostňujeme bezpečnější a účinnější beta-blokátory(21).
Také při sledování farmakologických vlastností allopurinolu byla popsána nižší účinnost léčiva u seniorů. Ačkoliv přeměna allopurinolu na aktivní metabolit oxipurinol (se stejným farmakodynamickým účinkem) je u seniorů rychlejší a plazmatické hladiny oxipurinolu dosahují vyšších vrcholů (Obr. 3), farmakodynamická odpověď vyjádřená mírou poklesu hladiny kyseliny močové (Obr. 4) je při stejné dávce allopurinolu významně nižší(22).
Terapeutická hodnota léčiv
ve stáří – závěry populačních studií
Výše zmíněné populační farmakologické studie dokazují, že řada léčiv mění ve stáří svůj terapeutický profil. Při výběru lékové alternativy je proto racionální volit látky dostatečně účinné, s předvídatelnou lineární kinetikou (např. fenytoin je pro nelineární kinetiku v seniorském věku rizikový) a s vysokým terapeutickým indexem. U léčiv s nízkým terapeutickým indexem, kde neexistuje bezpečnější alternativa (např. digoxin, warfarin, tricyklická antidepresíva u rezistentních depresí apod.), je nutné monitorovat plazmatické hladiny, klinický stav a compliance pacienta.
Součástí racionální farmakoterapie je snaha vyvarovat se preskripce léčiv s vysokým rizikovým potenciálem. Na základě konsenzu zahraničních expertních skupin byly pro klinickou praxi vypracovány seznamy léčiv, jejichž riziko ve stáří významně převyšuje přínos v chronické terapii, nebo u nichž nebyla prokázána dostatečná efektivita (Tab. 2). Tato léčiva, označovaná jako „léčiva nevhodná ve stáří“ („drugs inappropriate in the elderly“), by u seniorů neměla být preferována v 1. a 2. volbě, neboť na trhu existují dostupné bezpečnější alternativy(23).
Řada léčiv „nevhodných ve stáří“ je v našich podmínkách stále široce předepisována – např. dlouhodobě působící benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoxid), barbiturátová analgetika, nesteroidní antirevmatika s vysokým gastrotoxickým potenciálem a významně zpomalenou eliminací ve stáří (indometacin, piroxikam), silně anticholinergní a sedativní látky (amitriptylin, imipramin, sedativní antihistaminika), periferní vazodilatancia (pentoxifylin, v zahraničí isoxsuprin) aj. (Obr. 5)(5). Regulační opatření často zvýhodňují tato nevhodná léčiva nízkým doplatkem a nízkou cenou přípravku oproti dostupným alternativám. V tomto směru je nezbytná změna lékové politiky, která umožní vyšší ekonomickou dostupnost bezpečnějších léčiv pro seniory. Epidemiologické studie prokazují, že volba méně vhodné alternativy se významně odráží ve zvýšení nákladů na polékové reakce a hospitalizace, jež v konečném součtu převyšují výchozí náklady na farmakoterapii(11, 13, 24).
K častým preskripčním chybám patří také(5) nedostatečné předepisování („underprescribing“) vysoce účinných léčiv v případech, kdy lze očekávat jednoznačný přínos. I přes prokázanou účinnost beta-blokátorů u seniorů po infarktu myokardu a s chronickým srdečním selháváním nejsou beta-blokátory předepisovány z obavy před metabolickými nežádoucími účinky, zhoršením přítomného diabetu, bradykardizujícím efektem a zhoršením srdeční funkce. Tyto komplikace u správně zvolených nízkodávkových režimů jsou v praxi velmi nízké. Např. v USA užívalo beta-blokátory pouze 21 % indikovaných seniorů. Oproti neléčené skupině byla mortalita léčené skupiny po 2 letech podávání o 43 % nižší a o 22 % se snížil počet rehospitalizací(25). Podobně u nemocných s chronickou fibrilací síní po cévní mozkové příhodě byl warfarin podáván pouze polovině indikovaných nemocných(26). Nedostatečně jsou v seniorské populaci indikována též antidepresíva a analgetika.
===== Znalosti geriatrické farmakologie, možnosti individualizace léčby =====
Zatímco populační přístup doporučuje omezit preskripci léčiv rizikových ve stáří a zvýšit indikaci léčiv s vysokým benefitem, znalosti geriatrické farmakologie umožňují hodnotit podmínky, při kterých převažuje riziko nad přínosem léčiva. Pro posouzení míry rizika je nutné znát klíčové faktory sehrávající roli v rizikovém profilu léčiva a umět podle klinického stavu posoudit potenciální farmakologické změny na úrovni absorpce, distribuce, eliminace, biotransformace, v receptorové odpovědi a odpovědi regulačních mechanismů organismu.
Základní změny na farmakokinetické úrovni, které ovlivňují terapeutickou hodnotu léčiv:
– zpomalení absorpce a prodloužení nástupu účinku lé-čiv kyselé povahy (peniciliny, cefalosporiny, cimetidin, digoxin, NSAID, sulfonamidy, furosemid, některá hypnotika apod.). Ke změnám dochází v důsledkunižší produkce žaludeční ky-
– seliny, poklesu motility gastrointestinálního ústrojí, pomalejší solubilizace a pasívní difúze;
– snížená biologická dostupnost léčiv vstřebávajících se aktivním transportem (např. vitamínu D a kalcia), podmíněná nižší expresí přenašečů pro aktivní transport léčiv. Doporučuje se podávat při suplementaci vyšší dávky kalcia a vitamínu D (ve snaze využít koncentračního spádu pro usnadnění pasívního transportu) nebo volit jinou než perorální aplikaci léčiva (např. vitamín D v intramuskulárních inj.);
– vyšší plazmatické koncentrace hydrofilních látek souvisejí s poklesem celkové tělesné vody a sníženou distribucí hydrofilních léčiv do periferních tkání (např. lithium, digoxin, cimetidin, gentamicin, chinidin, tolbutamid, metotrexát), u silně lipofilních léčiv dochází ke kumulaci v tukové tkáni s prodloužením plazmatického poločasu (tricyklická antidepresíva, dlouhodobě působící benzodiazepiny, klasická neuroleptika, sedativní antihistaminika aj.);
– 20–45% pokles biotransformace u léčiv extenzívně metabolizovaných prvním průchodem játry, tj. s vysokým first-pass efektem (beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, triazolam, midazolam, morfin, omeprazol, lovastatin, simvastatin). Zpomalení metabolizace látek biotransformovaných demetylací (diazepam a amitriptilin), hydroxylací na izoformě CYP3A4 cytochromu P450 (u žen) a ve věku nad 85 let i pokles glukuronidace (oxazepam);
– zpomalení clearance léčiv extenzívně vylučovaných renální cestou (na 35–50 % původních hodnot) v důsledku úbytku funkčních glomerulů, snížení renální perfúze a poklesu glomelulární filtrace (digoxin, cimetidin, aminoglykosidová antibiotika, lithium, hydroxymetabolity nortriptylinu, bupropionu, venlafaxinu, 9-hydroxy metabolit risperidonu aj.)(7, 27).
Základní farmakodynamické, fyziologické a regulační změny, které hrají roli ve změněné odpovědi stárnoucího organismu na podávaná léčiva:
– vyšší citlivost k sedativním účinkům léčiv (popsána u morfinu, pentazocinu, benzodiazepinů);
– sklony k ortostatické hypotenzi po léčivech s vazodilatačními účinky (nitráty, alkohol, prazosin), centrálními sympatolytickými účinky (reserpin, metyldopa, guanethidin, klasická neuroleptika, tricyklická antidepresíva), po diureticích a beta-blokátorech. Ke klinickým projevům přispívá snížená schopnost baroreceptorů reagovat reflexní tachykardií na vazodilataci periférie a pokles perfúze centrálního nervového systému;
– zhoršená kontrola posturálních reflexů, svalové koordinace a periferní percepce, vedoucí k vyššímu riziku pádů při podávání sedativních léčiv, myorelaxancií a léčiv navozujících ortostatickou hypotenzi;
– vyšší citlivost k anticholinergním účinkům léčiv (tricyklická antidepresíva, antihistaminika, spazmolytika, klasická neuroleptika, digoxin, levodopa, cimetidin a ranitidin, cefalexin, cefuroxim, gentamicin, fluorochinolony, metronidazol apod.). Přispívá k ní pokles cholinergních neuronů v neokortexu a hipokampu, pokles aktivity acetylcholintransferázy v mozkové kůře a limbickém systému a snížení senzitivity receptorů parasympatiku na účinek acetylcholinu. K častým klinickým projevům cholinergního deficitu na centrální úrovni patří kognitivní dysfunkce, prohloubení demence, stavy zmatenosti. Na periferní úrovni retence moči, zácpa, glaukom, tachykardie a xerostomie;
– vyšší citlivost k antidopaminergním účinkům léčiv způsobená poklesem dopaminerních D2– -receptorů v CNS, která vede k projevům parkinsonských nežádoucích účinků při terapii léčivy antagonizujícími D2-receptory (klasická neuroleptika, metoklopramid, 9-hydroxymetabolit risperidonu při renálním selhávání apod.);
– zhoršení termoregulačních mechanismů s vyšším rizikem hypotermie při léčbě fenothiaziny, benzodiazepiny, tricyklickými antidepresívy, opioidy, alkoholem a myorelaxancii;
– porucha metabolismu vodního hospodářství – snížení pocitu žízně, sklon k dehydrataci (diuretika), zhoršená schopnost vyloučit vodní nálož, edémy, porucha koncentrační schopnosti ledvin, porucha ADH (chlorpromazin)(7, 27).
Význam nízkodávkových režimů
v geriatrii
Uvádí se, že více než 2/3 nežádoucích účinků léčiv u seniorů patří do skupiny „nežádoucích účinků závislých na dávce“. V kompendiích užívaných v klinické praxi většinou nejsou definovány „geriatrické dávky“. „Standardní“ dávky u řady geriatrických pacientů již přesahují terapeutické rozmezí. Obecně se doporučuje respektovat geriatrické pravidlo „start low, go slow“, tj. začínat terapii nízkými dávkami a pomalu je navyšovat. Existují farmakoepidemiologické studie (zatím pouze na malých souborech pacientů), které prokazují dostatečnou účinnost a vyšší bezpečnost nízkodávkových režimů. Ačkoliv výsledky je nutné ověřit randomizovanými kontrolovanými studiemi, lze předpokládat, že u řady látek by mohly být ve stáří plošně podávány nižší dávky. Například u omeprazolu je pro téměř dvojnásobně nižší clearance dostatečně účinná již dávka 10 mg na den. U atorvastatinu pro vysoký first-pass efekt (ve stáří výrazně snížený) a vysokou farmakodynamickou účinnost lze v chronické terapii se stejnou účinností podávat dávku 5 mg denně místo standardních 10 mg na den. Podobně u simvastatinu, lovastatinu, nesteroidních antirevmatik, kardiotonik aj. léčiv klinické studie prokazují srovnatelný efekt nízkodávkových režimů (Tab. 3)(6).
===== Diagnostika polékových reakcí =====
===== ve stáří =====
Znalosti geriatrické farmakologie pomáhají správně diagnostikovat řadu specifických polékových reakcí, se kterými se u seniorů setkáváme (poléková deliria, polékový parkinsonský syndrom, polékové inkontinence apod.). Tyto reakce nebývají správně rozpoznány a jsou mylně považovány za příznaky přítomných onemocnění. K jejich zvládnutí bývají předepsána další léčiva. Rozvíjí se tak tzv. „preskripční kaskáda“. Preskripční kaskády vedou k iracionální polyfarmakoterapii, kde původní příčinu (nesprávně diagnostikovanou polékovou reakci) je velmi obtížné zpětně odhalit(28).
Závěr
Racionální farmakoterapie ve stáří vyžaduje individualizovaný přístup, v němž jsou podrobně zvažovány a pravidelně kontrolovány všechny farmakologické i nefarmakologické faktory komplikující léčbu. V terapeutických úvahách hrají významnou roli kvalita života pacienta, prognóza nemocného s ohledem na očekávanou délku přežití, práva, racionální přání a pozitivní i negativní zkušenosti pacienta. Posouzením všech těchto aspektů lze dospět k terapii, v níž bude potencován přínos a minimalizováno riziko polékových komplikací a v níž bude zajištěna důvěra pacienta a jeho spolupráce s doporučeným režimem.
Literatura
1.TOPINKOVÁ, E., FICKOVÁ, D. Účinná a bezpečná farmakoterapie ve stáří. Postgraduální medicína, 2002, 5, s. 477–482.
2.FIALOVÁ, D. Farmakologická léčba ve stáří – trendy, účinnost, bezpečnost. Zdravotnictví a medicína (mimořádná příloha „Otazníky nad zdravím české populace“, prosinec 2003), s. 56–58.
3.HEGYI, L., KRAJČÍK, Š. Priority farmakoterapie vo vyššom veku. Geriatria, 2002, 3, s. 101–114.
4.KUBEŠOVÁ, H., HOLÍK, J., ŠIPR, K., BOGROVÁ, I. Farmakoterapie starších klientů praktického lékaře – teorie a skutečnost. Geriatria, 2000, 6, s. 27–32.
5.FIALOVÁ, D., TOPINKOVÁ, E., SOERBYE, WL., BERNABEI, R. for ADHOC project and interRAI. Inappropriate Drug Prescribing in Home Care Elderly Clients – A Comparative Czech/Norway Analysis. (Abstract) In Rev Esp Geriatr Gerontol, 2003, 38 (Suppl. 1), p. 34.
6. COHEN, JS. Avoiding adverse reactions. Effective lower- -dose drug therapies for older patients. Geriatrics, 2000, 55, p. 54–64.
7.FIALOVÁ, D., TOPINKOVÁ, E. Specifické rysy geriatrické farmakoterapie z pohledu farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří. Remedia, 2002,12, s. 434–440.
8.HANLON, JT., SCHMADER, KE., KORONKOWSKI, MJ., et al. Adverse drug events in high risk older outpatients. J Amer Geriatr Soc, 1997, 45, p. 945–948.
9.LINDEY, CM., TULLEY, MP., PARAMSOTHY, V., TALLIS, RC. Inappropriate medication is a major cause of adverse drug reactions in elderly patients. Anti-aging, 1992, 212, p. 94–300.
10.BERO, LA., LIPT, HL., BIRD, JA. Characterization of geriatric drug-related hospital readmissions. Med Care, 1991, 29, p. 989–1003.
11.CLASSEN, DC., PESTOTNIK, SL., EVANS, RS. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess lenght of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA, 1997, 277, p. 301–306.
12.CHRISCHILLES, EA., EDGAR, ET., WALLACE, RB. Self-reported adverse drug reactions and related resource use: a study of community-dwelling persons 65 years of age and older. Ann Intern Med, 1992, 117, p. 634–640
13.JOHNSON, JA., BOOTMAN, JL. Drug-related morbidity and mortality: a cost-of-illness model. Arch Intern Med, 1995, 155, no. 18, p. 1949–1956.
14.PRÁZDNOVCOVÁ, L. Senioři a léky v České republice. Zdravotnictví a medicína, příloha Lékařské listy, 2002, 43, s. 29–31.
15.KRIŠKA, M., LAŠÁNOVÁ, M., KRAJČÍK, Š., MURÍN, J. Utilizácia liekov u staršej generácie – prevencia rizík liekov. Geriatria, 2001, 1, s. 7–12.
16.KAPLAN, GB., GREENBLATT, DJ., EHRENBERG, BL., et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of alprazolam in elderly and young subjects. J Clin Pharmacol, 1998, 38, no. 1, p. 14–21.
17.REIDENBERG, MM., LEVY, M., WARNER, H., et al. Relationship between diazepam dose, plasma level, age, and central nervous system depression. Clin Pharmacol Ther, 1978, 23, p. 371–374.
18.KLOTZ, U., AVANT, GR., HOYUMPA, A., et al. The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J Clin Invest, 1975, 55, p. 347–359.
19.DELAFUENTE, JC., STEWARD, RB. Therapeutics in the elderly. 3rd ed. Cincinnati : Harvey Whitney Books Company, 2001.
20.STEVEN, RA. Unnecessary drugs in the elderly including the psychotropic utilization protocol (A guidebook to OBRA implementation). MED-PASS 1992–2002. Astra-Zeneca, Lancaster, UK.
21.DERENDORF, H. Pharmacodynamics in the elderly. 4th Spring Conference on Clinical Pharmacy – Clinical Pharmacy and Aging Patient, Lisboa – Portugal. 14–17 May 2003.
22.TURNHEIM, K., KRIVANEK, P., OBERBAUER, R. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Allopurinol in Elderly and Young Subjects. Br J Clin Phamacol, 1999, 48, p. 501–509.
23.FICK, DM., COOPER, JW., WADE, WE. Updating the Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. Arch Intern Med 2003, 163, p. 2716–2724.
24.CARTER, BL., MALONE, DC., BILLUPS, SJ., et al. Interpreting the findings of the IMPROVE study. Am J Health Syst Pharm, 2001, 58, p. 1330–1337.
25. GOLLUB, SB. Is intensive drug therapy appropriate for older patients? The Lancet, 1999, 353, p. 940–941.
26. MENDELSON, G., ARONOW, WS. Underutilization of warfarin in older persons with chronic nonvalvular atrial fibrillation at high risk for developing stroke. J Amer Geriatr Soc, 1998, 46, p. 1423–1424.
27. TOPINKOVÁ, E. Psychiatrická nemocnost ve stáří a léčba psychofarmaky. Forum medicinae, 2000, 2, s. 10–17.
28. ROCHON, PA., GURWITZ, JH. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. Br Med J, 1997, 315, p. 1096–1099.
Práce byla podpořena granty EC QLRT 2000– –00002, VZ UK CEZJ 13/98 1111 00001, GAUK 220/50/202, MSM 11600004.
e-mail: fickova@faf.cuni.cz
.
**