II. porodnicko-gynekologická klinika FN Bohunice, Brno
Klíčová slova:
spermiogram • Kallmannův syndrom • syndrom fertilních eunuchů • adrenogenitální syndrom • Klinefelterův syndrom • Noonanův syndrom • syndrom testikulární feminizace • syndrom prázdné pánve • Sertolli cell only Syndrom • krypterchismus
V současné době asi 15 % párů vyhledá lékařskou pomoc z důvodu nechtěné sterility. Ačkoliv ve 20 % je sterilita způsobena čistě mužským faktorem a v dalších 30 % se na sterilitě podílí, byl muž donedávna reprezentován pouze svým spermiogramem. Tento přístup se naštěstí radikálně změnil a mění. Ženě i muži ve sterilním páru je věnována rovnocenná pozornost. Snahou by mělo být určení exaktní příčiny mužské infertility, využití kauzální terapie, uvědomění si všech konsekvencí plynoucích z infertility a poskytnout muži i následně, tj. po dosažení reprodukčního výsledku, adekvátní terapii. Pro splnění všech těchto požadavků je nutné navázání kontaktu s pacientem, vytvoření atmosféry důvěry a jeho získání k aktivní spolupráci. Po stránce profesionální je pak nutná kooperace gynekologa, androloga, urologa, sexuologa, genetika a dle potřeby dalších specialistů.
Diagnostika
Spermiogram
Základním vyšetřením vedoucím k diagnóze mužského faktoru sterility je stále spermiogram. Kvalita a reprodukovatelnost jeho provedení je stěžejní pro výběr dalších vyšetřovacích metod, pro volbu optimální terapie i pro srovnatelnost výsledků jednotlivých léčebných postupů. Proto by vyšetření spermiogramu (SPG) mělo být prováděno podle doporučení WHO (WHO Manual for Semen Analysis 1987, poslední doplněné vydání 1999). SPG by dále měl být prováděn za standardních podmínek – tzn. vždy stejná doba sexuální abstinence, získání ejakulátu masturbací (nikoliv při coitus interruptus nebo při koitu s prezervativem, což může negativně ovlivnit kvalitu vzorku), transport do laboratoře do 60 minut při tělesné teplotě a ve tmě nebo lépe získání ejakulátu v odběrové místnosti pracoviště.
Pro iniciální vyšetření jsou nutné dva vzorky ejakulátu v rozmezí 1 týdne až 3 měsíců.
Pokud se výsledky zásadně liší, je potřeba doplnit vyšetření třetí.
Vyšetřování SPG, které je v ambulancích a centrech reprodukční medicíny běžné a rutinní, je pro konkrétního muže většinou alespoň částečně traumatizující. Je nutné zvládnout i psychologický aspekt tohoto vyšetření a připravit pro vyšetřovaného muže důstojné a klidné prostředí.
Tabulka se základními normálními hodnotami je součástí jiného článku tohoto čísla, zde chceme zdůraznit nutnost závěrů a event. doporučení jako nezbytné součásti každého vyšetření.
Základní pojmy při hodnocení SPG
Normozoospermia – normální ejakulát podle všech hodnocených parametrů
Oligozoospermia – koncentrace spermií ˛ 20×106/ml
Asthenozoospermia – ˛ 50 % spermií s progresivní motilitou a) a b) nebo ˛ 25 % spermií s motilitou kategorie a)
Teratozoospermia – – v ejakulátu nejsou přítomné žádné spermie
Aspermia – nepřítomnost ejakulátu
Patologický SPG nebo neúspěch ve snaze o koncepci při normálním SPG a chybění jiné příčiny sterility jsou indikací k podrobnému vyšetření spermatu.
Kultivace spermatu
Je indikována při podezření na infekci (subjektivní potíže, infekce partnerky) nebo při průkazu více než 1 milionu leukocytů v 1 ml ejakulátu. Odběr musí být prováděn velmi pečlivě s maximální snahou o vyloučení arteficiální kontaminace vzorku.
Testování spermatických protilátek
Podrobně se touto problematikou zabývá část čísla – Význam imunologie v reprodukční medicíně.
Vitalita spermií
Rozlišení vitálních (ale imobilních) a nevitálních spermií je možné pomocí barvení (mrtvé buňky snáze přijímají barvivo) anebo s využitím hypoosmotického testu. Testování se využívá, je-li přítomno více než 60 % nepohyblivých spermií. Vysoké procento živých a nepohyblivých spermií vzbuzuje podezření na strukturální defekty bičíků.
Biochemické vyšetření seminální plazmy
Slouží k posouzení sekretorické aktivity akcesorních pohlavních žláz.
Funkční vyšetření spermií
Vyšetření zaměřená na posouzení schopnosti vazby spermie na zona pellucida a adekvátní akrozomální reakce.
Pokud je na základě SPG stanovena diagnóza mužské infertility, mělo by následovat podrobné andrologické vyšetření s cílem zjištění etiologie.
Anamnéza
Stejně jako v ostatních oborech medicíny, vhodně kladené otázky usnadňují správnou diagnózu a mnohdy ušetří nákladná a zatěžující vyšetření.
Vrozené vývojové vady a genetická onemocnění
Je nutný cílený dotaz na abnormity v rodině (zejména u sourozenců), na pohlavní dospívání, průběh puberty, poruchy sestupu varlat atd.
Závažná celková onemocnění
Samotná onemocnění mohou ovlivnit spermiogenezi nebo erektilní funkci nebo obdobný efekt mohou mít pravidelně užívaná farmaka.
Hypertenze a ischemická choroba srdeční: poruchy prokrvení na podkladě angiopatie (ischemie testes, erektilní dysfunkce), negativně působící léky: betablokátory, digoxin
Diabetes mellitus: angiopatie
Psychiatrická onemocnění + léky: litium, sedativa, antidepresiva
Onemocnění zažívacího traktu + léky: cimetidin, ranitidin, sulfasalazin
Onkologická onemocnění po prodělané radioterapii a chemoterapii
Systémová onemocnění
Cílený dotaz na pravidelnou medikaci
Operační výkony
Výkony v oblasti pánve a retroperitonea – možná erektilní dysfunkce
Výkony v oblasti třísel – možné poškození vas deferens
Úrazy
Trauma nebo torze varlete – možná příčina hypotrofie orgánu, prvotní impuls k tvorbě antispermatických protilátek
Infekční choroby
Virové infekce: především parotitida komplikovaná orchitidou
Pohlavně přenosné choroby
Opakované infekce urogenitálního traktu
Horečnaté onemocnění v posledních 3 měsících
Abúzus
Nikotinizmus, alkoholizmus, narkomanie
Profesionální expozice
Toxické látky: pesticidy (zemědělství), těžké kovy, chemikálie (průmyslové aglomerace)
Ionizační záření: riziková pracoviště
Vysoké teploty: riziková pracoviště (hutě, doly), sauna, horké koupele
Radiolokátory
Reprodukční anamnéza, sexuální funkce
Počet dětí z předcházejících vztahů, resp. počet těhotenství
Snadnost, event. obtížnost koncepce
Cílený dotaz na četnost pohlavních styků a jejich pravidelnost, na erektilní funkci
Fyzikální a klinické vyšetření
Celkové vyšetření
Hodnocení celkového habitu, ochlupení, gynekomastie
Vyšetření genitálu
Hypospadie, fimóza (sexuální dysfunkce), palpace epididymis a semenného provazce
Velikost testes (v podélné ose minimálně 40 mm – výhodné je měření objemu varlete pomocí ultrazvuku)
Ultrazvukové vyšetření
Šourek: především diagnostika varikokély (i subklinické formy), vyloučení karcinomu varlat
Transrektálně: posouzení stavu prostaty, vývodních cest a semenných váčků
Hormonální vyšetření
Stanovení plazmatických hladin
FSH, LH: vysoké hodnoty a zároveň nízké hladiny testosteronu svědčí pro periferní poruchu spermiogeneze; nízké hodnoty a normální testosteronémie zvyšují podezření na obstrukční poruchy a nízké hladiny a nízká testosteronémie se vyskytují u hypogonadotropního hypogonadizmu
Testosteron: je nutno posuzovat v korelaci s hladinami gonadotropinů
Estradiol, progesteron, kortizol: vyšší hodnoty při varikokéle, mají antiandrogenní efekt
Prolaktin: vyšší hladiny ovlivňují spermatogenezi i sexuální funkce
Hormony štítné žlázy: zejména při klinickém podezření na dysfunkci štítnice (viz. dále)
Genetické vyšetření
Genetické vyšetření je indikováno zejména v případě těžké oligozoospermie a azoospermie, po opakovaných reprodukčních neúspěších (nejen aborty, ale i opakované cykly IVF s kvalitním embryotransferem bez dosažení gravidity) a v případě idiopatické infertility. V takto selektované skupině je záchyt genetických abnormit až 25%. Bez této selekce jen kolem 10%. Součástí vyšetření by měla být nejen část cytogenetická (klasický karyotyp), ale i molekulárně-genetická (nejčastější mutace genu pro cystickou fibrózu a mikrodelece na Y chromozomu v úseku AZF). Tyto metody jsou náročné finačně i personálně a proto považujeme za racionální provádět výše uvedenou selekci pacientů.
Imunologické vyšetření
Podrobně se této problematice věnuje již jiný článek tohoto čísla.
Diagnóza
Na základě provedených vyšetření je stanovena etiologie mužské infertility a navržen optimální způsob léčby sterility i eventuální následné péče.
I.Příčiny mužské infertility dle místa postižení
A. Centrální
1. Hypotalamické, hypofyzární
Vrozené
Kallmannův syndrom: porucha migrace neuronů olfaktorické ploténky do hypotalamu, chybí sekrece GnRH, hypofýza neporušena. Spojen s opožděnou pubertou, anosmií, často bolestmi hlavy a hyperprolaktinémií.
Syndrom fertilních eunuchů: izolovaný deficit LH a testosteronu (není dostatečná androgenizace), ale dostatek FSH (stimuluje spermiogenezi).
Oba syndromy jsou vzácné, ještě řidší je izolovaný deficit FSH a výskyt syndromů spojených s mentální retardací nebo demencí (např. Prader-Willy, Lawrenc-Moon-Biedl), se kterými se však v ambulanci reprodukční medicíny nesetkáváme.
Získané
Prolaktinom: nádor secernující prolaktin, který způsobuje gynekomastii, galaktoreu, ztrátu libida a impotenci a ovlivňuje spermiogenezi.
Nádory extraselární, traumata (zejména zlomeniny baze lební).
Hemochromatóza, thalazémie (v důsledku opakovaných krevních transfuzí): depozita železa v hypotalamu nebo hypofýze, která zhoršují jejich funkci.
2. V důsledku endogenního nebo exogenního nadbytku hormonů
Adrenogenitální syndrom: deficit některých enzymů (nejčastěji 21-hydroxyláza) vede k depleci kortizolu, nadměrné sekreci ACTH a androgenů, které inhibují sekreci gonadotropinů. Dochází tak sice k rozvoji sekundárních pohlavních znaků (pod vlivem testosteronu), ale nikoliv ke stimulaci spermiogeneze (chybí FSH, LH). Varlata jsou typicky malá.
Tumory nadledvin a jiné tumory produkující androgeny nebo estrogeny
Tumory produkující glukokortikoidy, terapie glukokortikoidy: nadměrné hladiny inhibují sekreci LH
Poruchy funkce štítné žlázy: hypofunkce i hyperfunkce mohou mít negativní vliv na spermiogenezi
Anabolické steroidy: iatrogenní postižení, zejména sportovci, kulturisté
B. Periferní
1. Testikulární
Vrozené
Klinefelterův syndrom 47 XXY: patří k nejčastěji diagnostikovaným genetickým abnormitám infertilních mužů. Typická je eunuchoidní postava s ženským uložením tuku, malá atrofická testes. Hladiny testosteronu mohou být v normě, ale bývá zvýšená hladina estradiolu a sex hormon binding globulinu (SHBG), takže stupeň androgenizace je nízký a bývá potřebná substituční terapie. V případě mozaiky je možná fertilita, nejčastěji s využitím technik asistované reprodukce (AR).
Noonanův syndrom mužský 45 X0: typické rysy (nízký vzrůst, nízká hranice vlasů na krku, pterygium colli, cubiti valgi), častý je kryptorchizmus. Naděje na fertilitu je jen při mozaice a s využitím technik AR.
Syndrom testikulární feminizace: charakteristická je androgenová rezistence. Fenotyp je tedy ženský, protože se uplatní jen estrogeny. V andrologické ambulanci se s těmito případy nesetkáváme.
Syndrom prázdné pánve: příčinou je patrně intrauterinní torze nebo ischémie varlat. Po narození nejsou varlata detekovatelná, hodnoty testosteronu jsou extrémně nízké a gonadotropinů naopak vysoké. Je nutná substituční terapie.
Sertolli cell only syndrom: dříve diagnostikován častěji, dnes při využití mikrochirurgických technik se ukazuje, že diagnóza je méně častá. Skutečný Sertolli cell only syndrom má prognózu quoad fertilitatem infaustní (nejsou přítomny zárodečné buňky).
Myotonická dystrofie: typická je progrese onemocnění ve 3. a 4. dekádě života. V tomto období dochází také ke zhoršení spermiogeneze a rozvoji andropenie. Před progresí může být fertilita zachována v plném rozsahu.
Kryptorchizmus: stále častý výskyt (až 8,5% mezi infertilními muži, celkem až 0,8% mezi všemi dospělými muži) ukazuje na určité rezervy diagnostiky v dětském věku. Operačním výkonem není vždy možno zabránit funkčnímu poškození, ale rozhodně se doporučuje do 2 let věku.
Varikokéla je vůbec nejčastější příčinou mužské infertility. Za hlavní faktory v patogenetickém působení se pokládá kongenitální insuficience chlopní ve vena spermatica interna a renální hypertenze. Vedou k poruše mikrocirkulace a termoregulace v oblasti testes a také se podílejí na rozvoji reno-portálního shuntu (cestou vena suprarenalis – nadledvina – superficiální adrenální vény – vena lienalis – vena portae). Průtok krve dření nadledviny způsobuje průnik katecholaminů do kůry nadleviny a tam je stimulována tvorba steroidů (kortizol, progesteron). Je-li renální hypertenze stabilní, jsou steroidy odplavovány do povodí vena portae a inaktivovány v játrech, pokud však stabilní není (projevuje se např. jen při fyzické aktivitě nebo vertikální poloze), dostávají se hormony do systémové cirkulace a může se uplatnit jejich antiandrogenní efekt. Operační výkon je tudíž indikován nejen u klinicky manifestních, ale i u subklinických varikokél, které jsou prokázány jen pomocí ultrasonografie. Názory na efektivitu výkonu stran fertility se různí – od krajně optimistických – po krajně zamítavé. Z hlediska dlouhodobé perspektivy pacienta jsou však rozhodně opodstatněné – upravují nutriční poměry ve varleti, a tím zabezpečují zvýšení hladin androgenů.
Získané
Orchitida: nejčastěji při parotitidě, následně riziko testikulární atrofie.
Postiradiační a postchemoterapeutické poškození: po terapeutické aktinoterapii (200 Gy) bývá částečně reverzibilní během několika let, ale bezpečnější je stejně jako u chemoterapie kryokonzervace spermatu před zahájením léčby.
Trauma: riziko při velkých poraněních s eventuální torzí a poškozením cévního zásobení. Často je vhodné rovněž doporučit kryokonzervaci spermatu.
Při systémových onemocněních: sekundární zhoršení spermiogeneze i sexuálních funkcí, např. při hepatálním a renálním selhání.
2. Posttestikulární
Vrozené
Kongenitální absence vas deferens: vyšší incidence se popisuje u mužů s cystickou fibrózou (CF) a dokonce i u heterozygotů některých mutací genu pro CF.
Youngův syndrom: koincidence s plicními chorobami. Vývodní cesty jsou průchodné, ale sekret je zahuštěný, a tím je způsobena obstrukce a azoospermie.
Kartagenerův syndrom: tzv. syndrom imotilních cilií. Typický je výskyt bronchiektázií, chronických sinusitid a imobilních spermií. Podezření na diagnózu může podpořit přítomnost situs viscerum inversus. Terapie je možná s využitím mikromanipulačních technik.
Získané
Postinfekční: obstrukce může být způsobena prodělanou infekcí, častými agens jsou chlamydie, mykoplazmata a ureaplazmata.
Iatrogenní: nechtěná ligatura vas deferens při operaci ingvinální hernie, obstrukce po sekundárním hojení rány atd.
C. Sexuální dysfunkce
Patří mezi často opomíjené faktory mužské infertility, přitom v některých souborech je výskyt až 6% a navíc patří mezi relativně dobře korigovatelný typ poruchy.
Změny libida, erektilní dysfunkce až impotence, předčasná ejakulace
II.Příčiny mužské infertility dle četnosti
obstrukce 1,5 %
nádorová onemocnění 2,3 %
imunologický faktor 4,2 %
systémová onemocnění 5,0 %
funkční poruchy 5,8 %
kryptorchizmus 8,5 %
hypogonadizmus 8,9 %
infekce 9,0 %
varikokéla 16,6 %
idiopatická infertilita 31,7 %
Jak bylo již výše uvedeno, procento idiopatické infertility lze snížit doplněním genetického vyšetření a vyšetřením funkcí spermií.
Terapie
Definice oboru andrologie bude uvedena až na tomto místě, a to zcela záměrně.
Andrologie je interdisciplinární obor zahrnující ty oblasti medicíny a přírodních věd, které se zabývají rozmnožovacími a sexuálními funkcemi u mužů za fyziologických a patologických podmínek. Předmětem andrologie je tedy reprodukční zdraví mužů.
Pod pojmem reprodukční zdraví pak samozřejmě nerozumíme jen splnění reprodukční úlohy při oplodnění. Je potřeba si zvyknout na komplexní pohled. Uvědomit si nezastupitelnou úlohu androgenů pro mužský organizmus (vliv na proteosyntézu, kostní metabolizmus, metabolizmus lipoproteinů a z toho plynoucí funkce na kardiovaskulární systém, vliv sexuální dysfunkce na psychiku) a při diagnóze, která nemusí být pro vlastní léčbu sterility významná, pak doporučit další specializovanou péči z indikace obecné, která může zásadně ovlivnit budoucí celkový zdravotní stav muže.
Před zahájením jakékoli terapie je vhodné, pokud možno, eliminovat všechna toxická agens (medikamenty, fyzikální faktory, změna pracovního prostředí apod.) ovlivňující spermiogenezi.
Operační léčba
Rekonstrukční operace – dříve omezené využití při terapii obstrukční sterility možná opět začne nabývat na významu vzhledem k velké finanční náročnosti metod AR.
Varikokélektomie – jeden z nejčastějších operačních výkonů. Smyslem je upravit hemodynamické poměry v oblasti varlete a malé pánve.
Medikamentózní léčba
Hormonální terapie
Gonadotropiny: jsou indikovány u hypogonadotropního hypogonadizmu. Léčba je nákladná a dlouhá, někdy se spermie v ejakulátu objevují až po několika měsících. Na terapii gonadotropiny je nutno navázat substituční terapií (androgeny).
Androgeny: při exogenním působení negativní zpětnou vazbou vyvolávají útlum sekrece FSH a LH. Využitelný je rebound fenomén po vysazení preparátů, který vede ke zlepšení spermiogeneze. Efekt je však jen dočasný.
Antiestrogeny: vyvolávají inhibicí o receptory pro estrogeny vzestup sekrece FSH a LH. Efekt na spermiogenezi však prokazují jen některé studie.
Imunosupresiva
Kortikosteroidy se využívají při terapii imunologické sterility. Dnes většinou jen krátkodobě v rámci přípravy na některou metodu AR, nejčastěji IVF s ICSI (viz dále).
Antibiotika: jen jako kauzální terapie při prokázané infekci.
Terapie erektilní dysfunkce
Intrakavernózní injekce prostaglandinu E1: mechanizmus účinku spočívá ve zvýšení hladiny cAMP aktivací adenylátcyklázy, což vede k relaxaci sinusoid kavernózních těles (tj. erekci).
Indolové alkaloidy: působí jako sexuální tonikum (zvýšení hladiny katecholaminů v CNS).
Sildenafil – je inhibitor 5-fosfodiesterázy, blokuje degradaci cGMP, prodlužuje tak relaxaci sinusoid kavernózních těles.
Kauzální terapie mužské sterility není vždy bohužel možná. Až rozvoj mikrochirurgických a mikromanipulačních technik nám umožnil obejít etiologii a využít k fertilizaci i malé množství spermií. Jistě tato cesta není optimální, ale stimuluje k dalšímu výzkumu na poli etiopatogeneze mužské infertility. Prozatím nebylo prokázáno zvýšené množství závažných chromozomálních aberací u dětí narozených po použití těchto technik. Některé studie udávají mírně zvýšené zastoupení aberací gonozomů po intracytoplazmatické injekci spermie (ICSI).
Využívané metody AR
IUI – intrauterinní inseminace
Patří k historicky nejstarším metodám. Dnes se uplatňuje při lehčích poruchách spermiogeneze nebo při imunologicky podmíněném cervikálním faktoru. S využitím donorských spermií se provádí z genetické indikace (závažné postižení partnera) nebo u těžkých poruch spermatogeneze (pokud se partneři rozhodli nevyužít mikromanipulačních technik).
IVF – in vitro fertilizace
Zpočátku byly do IVF vkládány velké naděje stran terapie mužské infertility, které však skončily záhy zklamáním. V případě těžké oligospermie nebyly výsledky uspokojivé a terapie azoospermie nebyla možná vůbec.
ICSI – intracytoplazmatická injekce spermie
Znamenala zásadní průlom v terapii sterility s podílem andrologického faktoru. Je milníkem na přechodu éry asistované reprodukce do éry asistované fertilizace. Za pomoci specializovaného přístroje, mikromanipulátoru, je možné přímo oplodnit oocyt jedinou spermií. Na ICSI pak navazuje proces in vitro kultivace oplozeného oocytu a embryotransfer, analogicky s klasickým IVF. Spermie využitelné pro ICSI se získávají nejen z ejakulátu, ale také z nadvarlete a varlete.
Indikace k aplikaci ICSI jsou dnes široké a kromě oligospermie a azoospermie k nim patří např. imunologický faktor a porucha motility spermií.
MESA – microsurgical epididymal sperm aspiration
V případě obstrukční azoospermie je velká naděje na získání spermií přímo z nadvarlete využitím mikrochirurchické metody. Výkon je nutno provádět v celkové anestezii a je poměrně náročný, proto lze s výhodou nadbytečné spermie kryokonzervovat (např. v prázdné zona pellucida, je-li jich malé množství, nebo v pejetce při větším množství) a využít je v případě neúspěchu v dalším stimulovaném cyklu.
TESE – testicular sperm extraction
Tato metoda je využívána v terapii neobstrukční azoospermie. Přístup je opět mikrochirurgický a spočívá ve vyhledávání semenotvorných kanálků se zachovanou spermiogenezí. Většinou jsou odebírány drobné vzorky tkáně, které embryolog ihned prohlíží a vyhledává spermie. Při jejich nálezu je výkon ukončen. Opět je snaha zbylé spermie zamrazit k eventuálním budoucím výkonům.
ICSI s využitím kulatých spermatid
Bylo prokázáno, že při azoospermii jsou v ejakulátu často přítomny nezralé formy spermií.
Je snahou těchto nezralých forem využít v programu AR a jsou již publikovány první práce dokumentující úspěch této metody.
Závěr
Pokroky v moderní medicíně nám daly k dispozici efektivní nástroje pro léčbu mužské infertility. Biologické otcovství je možné dnes i tam, kde bylo před několika lety utopií.
Naše znalosti o etiopatogenezi spermiogeneze, genovém řízení tohoto procesu a o prevenci infertility jsou však stále omezené. Snahou by nemělo být jen mechanické aplikování technologických poznatků do praxe, ale zaplnění těchto bílých míst. Mnohé dlužíme také mužům v komplexním přístupu k jejich onemocnění. Přes veškerou technizaci je potřeba mít stále na zřeteli, že řešíme problém velmi citlivý, který vyžaduje nejen profesionalitu, ale i takt a porozumění.
Literatura u autorky
e-mail: zmaly@ics.muni.cz