Doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc.
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, Praha
Klíčová slova
analgetika • psychofarmaka • antidepresíva • substance P
Podle oficiální definice je bolest nepříjemný subjektivní vjem, který může mít dvě hlavní příčiny: poškození tkání nebo psychologické důvody. Jde tedy o psychický fenomén, který patří do kategorie vnímání a afektivity. O tom, že někdo trpí bolestmi, stačí jeho výpověď: bolest je to, co pacient takto nazývá.
Neznamená to ovšem, že lékař bude slepě diagnostikovat bolest, jestliže mu někdo tvrdí, že ho něco bolí. Slova pacienta musí být ve shodě s jeho mimikou a chováním – a velmi často také ve shodě s jeho somatickým nálezem.
Akutní bolest má většinou signální význam. Upozorní pacienta, že něco není v pořádku, má určitý smysl. Akutní bolest je často vodítkem pro lékaře, kterému usnadní najít její somatickou příčinu. Může-li ji lékař rychle odstranit, nemusí uvažovat o možnosti psychofarmakologické léčby. Naproti tomu chronické bolesti signální význam ztrácejí – pacient už dlouho ví, že něco s jeho zdravím není v pořádku – a utrpení tedy smysl nemá. Pak připadají psychofarmaka v úvahu i tehdy, je-li jejich organická příčina zřejmá. Vždy je třeba myslet na psychofarmaka, jestliže je příčina chronických bolestí neznámá nebo neodstranitelná.
Některá psychofarmaka působí na afektivní doprovod bolesti nebo na postoj pacienta k jeho prožitku bolesti, sama však nemají analgetický účinek. Přesto se často dobře uplatňují v kombinaci s kauzální léčbou nebo s analgetiky.
Ta z antidepresív, která posilují noradrenergní a serotinergní neurotransmise, mají kromě svého účinku na afektivitu také přímý analgetický účinek. Proto jim bude věnována zvláštní pozornost.
Řada psychofarmak vede k nežádoucím anticholinergním účinkům. Této jejich vlastnosti lze využít tam, kde bolesti souvisejí s onemocněním, kde anticholinergika mají terapeutické působení. K takovým nemocem patří např. vředová choroba žaludku a dvanácterníku.
Něco podobného platí o myorelaxačních nežádoucích účincích některých benzodiazepinových anxiolytik. Užíváme je, je-li bolest způsobena spastickým stažením příčně pruhovaného svalstva, např. při diskopatii.
Hypnotika
Bolest je jednou z častých příčin nespavosti. Má-li hypnotikum pomoci nemocnému s vážnějšími bolestmi somatického původu, musí být zpravidla jeho dávky poměrně vysoké, aby jím vyvolaný centrální útlum překonal periferní stimulaci algickými podněty, které mozek „probouzejí“. Jinak tomu je u bolestí, jejichž somatický původ nebyl objeven a je tu tedy pravděpodobnost, že jde o bolest psychogenní. Usnadníme-li pacientovi s psychogenními bolestmi spánek, přispějeme k jejich postupnému vymizení, mechanismus takového účinku však je daleko od kauzálního.
Barbituráty bývaly častou součástí analgetických směsí. Předpo kládalo se, že se tak jejich účinek prohloubí a prodlouží. Dnes lze pokládat takové kombinace za obsolentní, zvláště když přihlédneme k četným závažným lékovým farmakokinetickým interakcím barbiturátů. Barbituráty jsou totiž mohutnými induktory jaterních enzymů systému P 450. Tím může být výrazně snížen účinek léků, kterými je pacient léčen pro své základní onemocnění. V případě chronických bolestí, které jsou léčeny antidepresívy typu RUI (thymoleptiky), je jejich účinek prakticky anulován, protože barbituráty urychlí jejich metabolismus dvacetkrát.
Méně významné farmakokinetické interakce mají benzodiazepinová hypnotika (nitrazepam, flunitrazepam, triazolam a midazolam). Mají své místo nejen při léčbě poruch spánku u lidí trpících bolestmi, ale také v premedikaci nepříjemných a bolestivých lékařských výkonů. Snížená hladina vigility pacienta usnadní různá endoskopická vyšetření a u dětí stomatologické zákroky. Oblíbený je zde např. midazolam v kapkách, který má velmi krátký biologický poločas. Jako příznivý se ukazuje i jeden nežádoucí účinek benzodiazepinů, kterým je účinek amnestický. Dospělý pacient po zákroku musí být ovšem poučen, že nesmí z ordinace odjet jako řidič. Před aplikací hypnotika se pacienta zeptáme, zda se před příchodem nenapil „na kuráž“ alkoholu. Mohli bychom se dočkat tranzitorního deliria.
Zvláštní místo mezi hypnotiky má midazolam. I když nejde o registrovanou indikaci, užívá se jako součást algoritmu analgetické léčby syndromu neúspěšné operace bederní páteře, kde se midazolam podává intratékálně(1).
Nežádoucí amnestické účinky benzodiazepinových hypnotik nemůžeme využít u III. generace hypnotik, zopiklonu a zolpidemu. Jsou to však především ony, které jsou dnes indikovány u nemocných s algickými syndromy, chceme-li jim usnadnit usnutí. Vzhledem k jejich krátkém biologickému poločasu můžeme nemocnému poradit, aby si jednu tabletu připravil na noční stolek a polkl ji, když se v noci probudí. Varujeme ho však před tím, aby si na nočním stolku nechal celé balení. Pacient si totiž často nepamatuje, zda a kolik tablet hypnotika si během noci už vzal.
Antipsychotika
Dnes rozeznáváme antipsychotika první a druhé generace. Antipsychotika první generace byla dosud nazývána neuroleptika a antipsychotikům druhé generace se někdy nevhodně říká „atypická antipsychotika“. U generace první je zatím lépe ověřen účinek v léčbě bolesti.
Mechanismus účinku neuroleptik spočívá v blokádě postsynaptických dopaminových receptorů D2 a D3 v mezolimbické, mezokortikální, nigrostriatální a tuberoinfundibulární oblasti. Zároveň dochází k blokádě presynaptických nervových zakončení D2 a D3.
S antipsychotickým účinkem souvisí dopaminová blokáda mezolimbická. Blokáda nigrostriatální vede k extrapyramidovému syndromu, mezokortikální ke snížení spontaneity a k apatii, tuberoinfundibulární k odbrzdění uvolňování prolaktinu z hypofýzy. Příznivý účinek u těžké chronické bolesti nastává díky blokádě mezolimbické a zčásti i mezokortikální. Nemocní o své bolesti nadále vědí, dovedou ji přesně popsat, ale bolest jakoby ztratila svou emoční naléhavost, méně nemocné obtěžuje. Výstižný je v tomto směru výrok nemocného, který trpí sluchovými verbálními halucinacemi a po začátku léčby neuroleptiky sdělí lékaři: „Ďábel ke mně dále hovoří, ale už mně to nevadí.“ Podobně je tomu s bolestí: pacient o ní nadále ví, ale už mu nevadí – nebo mu vadí v závislosti na dávce mnohem méně.
Neuroleptika se nejvíce uplatňují v léčbě jinak neztišitelných bolestí u onkologických nemocných, kde je třeba k jejich kontrole tak vysokých dávek anodyn, že nemocný je po nich stále omámen, jeho vigilita je snížena a nejen že proto nemůže pracovat nebo starat se o sebe, ale nemůže ani číst nebo se věnovat nenáročným koníčkům. Některé ze sedativních neuroleptik (nejčastěji to bývá levopromazin) zpočátku mívají také značný tlumivý účinek, ale ten po 10–20 dnech odezní a zůstává účinek, který byl označen na rozdíl od analgetického jako antalgický. Velký význam má vyhledání individuální optimální dávky, která se pohybuje ve velice širokém rozmezí od 25 mg až po 600 mg. Extrapyramidové příznaky jsou po sedativních neuroleptikách mírné, obtížná bývá hypersalivace a obstipace, která po dlouhém užívání může vést až k megakolon.
Antipsychotika 2. generace se zatím jako adjuvantní léčba chronické bolesti ve větším měřítku neuplatnila.
Antidepresíva
Původně byla východiskem k užívání antidepresív u chronických bolestí skutečnost, že přibližně 25 % nemocných trpících chronickými bolestmi trpí také středně těžkou a těžkou depresívní poruchou(2). Soudilo se, že zmírnění depresívní symptomatologie přinese úlevu nezávisle na intenzitě bolestí, které samy o sobě zůstanou antidepresívem neovlivněny. Argumentem pro předpis antidepresíva tedy byla jen poměrně vysoká komorbidita s depresí a skutečnost, že deprese bývá často u somaticky nemocných nerozpoznána.
Depresívní nemocní si často stěžují na bolest, která někdy bývá hlavním příznakem deprese. Mají snížený práh pro experimentálně vyvolanou bolest(3). Řešení problému přímého účinku antidepresív na bolest bylo znesnadňováno také existencí tzv. larvované nebo maskované deprese. Jde o nemocné, kteří přicházejí k lékaři nikoli se stížnostmi na pokleslou, smutnou náladu a pesimismus a jiné příznaky deprese, ale na bolesti a tíži na prsou, bolesti hlavy nebo jiných částí těla. Jsou dokladem správnosti názoru Karla Marxe, že „jediným protijedem na duševní strádání je tělesná bolest“. Tento přesun utrpení duše na tělo souvisí s alexitymií, tj. sníženou schopností mnohých lidí popsat své duševní rozpoložení. Lidem dnes často chybí dostatečně bohatý slovník, aby dovedli popsat, co subjektivně prožívají, a potřebují somatickou záminku, aby navštívili lékaře.
Názor, že antidepresíva pomáhají při bolestech díky zlepšení duševního stavu, se začal měnit teprve od počátku osmdesátých let. Světovou prioritu má slovenská farmakologie. Bratislavští autoři Zábojníková a Kovalčík(4) zjistili, že antidepresíva, především dosulepin, zvyšují analgetický účinek analgetik u laboratorních zvířat.
O 3 roky později vyzvedl Silvestrini(5) skutečnost, že nově zaváděné antidepresívum, trazodon, bylo vyvinuto s myšlenkou, že podstatný je jeho účinek na podmíněné obranné reflexy. Inhibuje totiž odpověď na podmíněné averzívní, tedy bolestivé podněty. Zdůraznil, že trazodon působí na mechanismy regulující emoční integraci bolesti. Rozlišoval modely bolesti, které pracují s bolestí vyvolanou zánětem, a bolest nezánětlivou, přičemž psychofarmaka, mezi kterými jmenoval morfin a neuroleptika, působí na oba druhy bolesti, zatímco trazodon měl ovlivňovat jen emoční komponentu bolesti. V interpretaci účinku trazodonu na bolest zůstal tedy v zajetí tehdejších představ o úloze antidepresív v léčbě bolesti, i když hypotéza o jeho účinku na chování, které má umožnit únik před bolestí, usnadnila zavedení trazodonu jako antidepresíva, které dnes prožívá renesanci zájmu kliniků.
Současný výzkum doložil, že descendentní noradrenergní a serotoninergní míšní dráhy mají tlumivý účinek na vedení bolestivých impulsů již na míšní úrovni. Na periferní bolest, ať už je způsobena zánětem nebo jinak, působí tedy tlumivě farmaka zvyšující nora drenergní a serotoninergní neurotransmisi. K těmto farmakům patří především antidepresíva. Není to náhoda, že nejlépe byl prokázán analgetický účinek první nebo druhé generace antidepresív typu RUI (reuptake inhibitors, inhibitory zpětného vychytávání monoaminů), u nás zatím většinou nazývaných thymoleptika. U první generace jde o molekuly s tricyklickou chemickou strukturou, a proto jsou také nazývána tricyklická antidepresíva (TCA). Působí totiž jak na noradrenergní, tak na serotoninergní neurotransmisi. Dnes jsou pro léčbu deprese první volbou antidepresíva třetí generace, selektivně inhibující zpětné vychytávání serotoninu (SSRI). SSRI tedy využívají jen jednoho ze dvou mechanismů analgetického účinku. Ve srovnání s první generací však mají výhodu daleko menších nežádoucích účinků.
Vedle potenciace noradrenergní a serotoninergní neurotransmise se na mechanismech účinku antidepresív v léčbě chronické bolesti podílí oxid dusnatý (NO), NO-syntáza, receptory excitačních aminokyselin typu NMDA (N-metyl-D-aspartázy), stresové hormony a nervový růstový faktor (NGF) jako antagonista, pokud jde o některé jejich metabolické účinky. Důležitá je interakce některých antidepresív s účinkem opiátů, což ukazuje na význam endorfinového systému. Některé experimentální nálezy svědčí také pro účast adenosinu(6, 7, 8).
V interakci s neurofyziologickými mechanismy neztrácejí pochopitelně svůj význam faktory psychologické(9).
Antidepresíva tedy tlumí chronickou bolest bez ohledu na to, je-li pacient depresívní nebo ne. Jsou dokonce doklady o analgetickém působení amitriptylinu u postherpetické neuralgie u depresívních pacientů, kde k výraznějšímu antidepresívnímu účinku nedošlo(10). Analgetický účinek antidepresív byl opakovaně zjišťován u nemocných s revmatickými bolestmi kloubů, kteří depresívní nebyli(11, 12).
Většina prací svědčí pro to, že bolesti ustupují při nižších dávkách a nižších koncentracích antidepresíva v krvi, než které jsou nutné při léčbě depresí. Bolesti při diabetické neuropatii ustupovaly již při koncentraci 100–200 ng/ml, zatímco při léčbě depresí bývá optimální odpověď na léčbu až při koncentraci nad 200 ng/ml(13). K nástupu analgetického účinku antidepresív dochází mnohem dříve (do 2–3 dní, někdy už první den) než k nástupu antidepresívního účinku (10–20 dní). Mechanismus analgetického účinku je tedy zřejmě jiný než mechanismus účinku antidepresívního.
Účinek antidepresív v léčbě chronické bolesti byl prokázán v četných randomizovaných kontrolovaných pokusech, ve kterých byla antidepresíva srovnána s placebem (kritické přehledy viz(8, 14)).
Antidepresíva působí analgeticky jak u bolestí organických, tak i psychogenních, bez ohledu na jejich intenzitu. Nejčastěji je jejich účinek prokazován u diabetických neuropatií, bolestí zad, bolestí hlavy, dysestézií, u fantomových bolestí, u bolestí kloubů a u bolestí onkologických nemocných.
Tak jako všude jinde i v klinické farmakologii platí, že absence vědeckého průkazu účinnosti srovnáním s placebem nebo s jiným obdobným lékem v randomizované kontrolované studii je způsobena malou motivací výrobce takovou finančně náročnou studii organizovat a zařadit do ní dostatečně velký počet nemocných. Z teoretického hlediska je totiž málo pravděpodobné, že v případě dvou léků s obdobným mechanismem účinku by jeden účinný byl a druhý nikoli. Lék, o jehož účinnosti se nepodařilo podat vědecký ověřitelný průkaz, mohl být např. podán příliš malému počtu nemocných, poněvadž sponzor studie nevynaložil na klinické hodnocení dost finančních prostředků. Situace je navíc zatemňována tím, že se „negativní“ výsledky zpravidla zatím neuveřejňují. Náprava tohoto stavu se hledá teprve v poslední době.
Z RUI má nejlépe prokázanou analgetickou účinnost amitriptylin. Jeho obliba souvisí i s tím, že na rozdíl od SSRI a imipraminu potencuje účinek opiátů (kodein, morfin, fentanyl), které mu aktivují opioidní receptory. I když pro to nejsou doklady ověřené srovnáním v randomizovaných dvojitě slepých srovnáních, má pravděpodobně vyšší analgetickou účinnost než třeba nortriptylin a dosulepin. Léčbu amitriptylinem a dosulepinem začínáme zpravidla 25 mg na noc a dávky podle tolerance po několika dnech zvyšujeme vždy po 25 mg až do dávek kolem 100 až 150 mg/den. Ve zvyšování dávek ovšem nepokračujeme, jakmile dosáhneme dobré analgetické účinnosti. Podobně postupujeme s nortriptylinem, kde však přípravek můžeme ordinovat spíše ráno, poněvadž u některých nemocných má aktivující účinky. Stejně jako při léčbě depresí můžeme nortriptylin ordinovat ráno a amitriptylin večer, kde zase využijeme jeho tlumivého účinku. Také pokud jde o analgetický účinek se jejich působení sčítá. Jedna výhoda dosulepinu spočívá v lepší snášenlivosti ve srovnání s amitriptylinem.
Podobně jako ostatní TCA (imipramin, desipramin, klomipramin) mají amitriptylin, dosulepin a nortriptylin dosti výrazné anticholinergní účinky, což omezuje jejich praktické užití u mnoha nemocných, kde jsou proto kontraindikovány (glaukom, hypertrofie prostaty, těžší kardiovaskulární onemocnění). Relativní kontraindikací je také vyšší věk (při delším podávání způsobují poruchy paměti a urychlují progresi demence u Alzheimerovy nemoci a multiinfarktové demence) a epilepsie.
Nižší anticholinergní účinky má druhá generace antidepresív (maprotilin, dibenzepin, mianserin, viloxazin). Spolehlivě prokázanou antidepresívní účinnost z nich má maprotilin, miaserin, pro analgetickou účinnost ostatních svědčí některé otevřené studie nebo kazuistická sdělení.
Přes jejich handicap účinku jen na jeden neurotransmiter důležitý v regulaci vnímání bolesti je také analgetický účinek SSRI spolehlivě prokázán srovnáním s placebem. Platí to hlavně o paroxetinu, fluoxetinu, citalopramu a fluvoxaminu. Citalopram má výhodu, že léčbu lze zahájit parenterálně.
Přímému porovnání analgetického účinku TCA (dosulepinu) s SSRI (citalopramem) věnovali u nás randomizovanou dvojitě slepou kontrolovanou studii Baštecký a Tondlová(15) u 105 žen v pokročilém stadiu onkologického onemocnění. Citalopram i dosulepin měly vyšší účinek než placebo, mezi jejich účinky však nebyl nalezen statisticky významný rozdíl. Aplikace opiátových analgetik mohla být u nemocných na antidepresívech prodloužena ze 6 hodin na 8 hodin.
První generace antidepresív (TCA) mohla být s výhodou nahrazena generací čtvrtou, protože její představitelé zvyšují aktivitu jak serotoninových, tak noradrenalinových neurotransmisí. Tento předpoklad potvrdil např. Kunz et al.(16), který v klinické studii s 224 nemocnými trpícími diabetickou neuropatickou bolestí prokázal účinek venlafaxinu v dávkách 75 až 225 mg/den.
Odlišný mechanismus účinku než RUI mají inhibitory aminooxidázy (IMAO), ačkoliv jiným mechanismem docilují také zvýšení neurotrasmise monoaminů. Jejich užití v léčbě chronické bolesti je omezeno rizikem, že v kombinaci se serotoninergními opiáty (petidin, tramadol, pentazocin) mohou vyvolat závažný serotoninový syndrom, který někdy může ohrozit i život. Na riziko serotoninového syndromu se upozorňuje i při kombinaci opiátů se SSRI.
Deprese a bolest
Bolest umí pacient zpravidla dost přesně lokalizovat. De presívního člověka bolí celý svět a celá duše. Nejsou však vzácní depresívní nemocní, kteří svou depresi dovedou lokalizovat do určité části těla. Ukazují, že jim tíseň, tíže, zármutek sedí na prsou, dokonce častěji než v hlavě. Je to málo časté, známe však nemocné, kteří mají svou depresi v břiše a dokonce i v zádech a v nohách. Často to bývá v místech, kde pak popisují bolesti, když je jejich depresívní porucha v remisi.
Nečekané potvrzení teorie, že deprese není v podstatě nic jiného než čistá „psychická bolest“, přišlo při hledání látek, které antagonizují účinek substance P, která je mediátorem bolesti jak v periferních tkáních, tak v centrálním nervovém systému. Substance P obsazuje v mozku receptory NK1, jejichž nejvyšší denzita je v limbickém systému, který se podílí na regulaci nálady. O jednom z těchto antagonistů (MK-0869) totiž M. Kramer(17) v dvojitě slepém klinickém pokusu ve srovnání s placebem prokázal, že má antidepresívní účinky. Cesta k tomuto zjištění vedla přes pokusy u laboratorních zvířat(18). Východiskem pro tento výzkum byla domněnka, že se substance P podílí na reaktivitě nervového systému na stres. Infúze substance P vyvolává po navázání na NK1 receptory v mozku podobné behaviorální reakce u laboratorních zvířat jako stres. Těmto reakcím lze zabránit antidepresívy imipraminem a fluoxetinem. Tohoto účinku však antidepresíva docilují jinými cestami než prostřednictvím NK1 receptorů, poněvadž k nim nemají fyziologicky relevantní afinitu.
Antidepresívní účinek MK-0869 je se vší pravděpodobností zprostředkován antagonismem k substanci P. Doložil to M. S. Kramer(19) dvojitě slepou randomizovanou studií u 128 depresívních nemocných, ve které byla s placebem srovnána „substance A“, která je jiným vysoce selektivním antagonistou substance P. MK-0869 tedy není jediným antagonistou substance P, který má antidepresívní účinky.
Stresové mechanismy, resp. jejich porucha při extrémním stresu, jsou společné jak pro depresi, tak pro bolest. Chronická bolest podobně jako depresívní porucha bývá spojena s vysokou kortizolémií. Vysoká koncentrace kortizolu se u zdravých osob po podání dexametazonu sníží mechanismem negativní zpětné vazby. U depresí a chronické bolesti je tento zpětnovazebný mechanismus porušen a k poklesu kortizolémie po dexametazonu nedojde (dexametazonový supresní test je pozitivní).
Těžká zátěž je často spojená s ohrožením života. To vyvolá uvolnění proopiokortinu, který je prekurzorem jak kortikoliberinu (kortikotropin releasing faktor, CRF), tak endorfinů. Kortikoliberin aktivuje hypofýzo-nadledvinovou osu, která mobilizuje organismus k náročné fyzické aktivitě (k boji nebo k útěku), endorfiny chrání před akutní bolestí spojenou se zraněním, ke kterému může při ohrožení života dojít. To je pravděpodobně pozadím interakce mezi antidepresívy, která zmírňují poruchu stresových mechanismů spojenou s narušením negativní zpětné vazby zjistitelné při podání dexametazonu. Bližší povaha řady těchto interakcí a jejich biologický význam ještě není dostatečně objasněn.
Jestliže nervový a endokrinní systém mobilizují k obraně celý organismus jedince, lze spekulovat o vztazích k lokální obranné reakci tkání, kterou je zánět. Jedním z klasických projevů zánětu je bolest. Jaký biologický význam může mít skutečnost, že glukokortikoidy uvolňované za stresu zánětlivé procesy potlačují? Nabízí se domněnka, že jde o jakousi složitě zprostředkovanou lokální tkáňovou negativní zpětnou vazbu.
Bolest a deprese způsobují člověku největší utrpení vůbec. Lze říci, že bolest se spíše prožívá v těle, deprese v duši, je tu však značný přesah. Parcelovat člověka na duši a na tělo nebývá ve vědě účelné. Obě trápení se ve slovních vyjádřeních nemocných spolu mísí, v mimice, v „řeči těla“, v jeho schoulení a jakémsi antalgickém držení se projevují stejně. Totéž a ještě výrazněji platí o jejich patofyziologii.
Další neurofarmaka
Řada antiepileptik (karbamazepin, valproát, lamotrigin) se dnes užívá s úspěchem v profylaxi rekurentních afektivních poruch. Už tím překročila jakousi hranici mezi neurofarmaky a psychofarmaky.
Známá je indikace karbamazepinu v léčbě neuralgie trigeminu(20). Karbamazepin stabilizuje membrány blokádou natriových kanálů v ganglion Gassseri. Z psychofarmakologického hlediska však může být důležité také to, že potencuje aktivitu noradrenalinových receptorů v locus coeruleus.
Analgetické účinky nevázané jen na neuralgii trigeminu mají také klonazepam a kyselina valproová(21). Valproát má úspěch u 82 % nemocných a klonazepam u 67 % nemocných při profylaktické léčbě migrény(22).
1. PROCHÁZKA, J. Midazolam jako součást algoritmu analgetické léčby syndromu neúspěšné operace bederní páteře. Bolest, 2001, 4, s. 243–245.
2. WALSH, TD. Antidepressants in chronic pain. Clin Neuropsychopharmacol, 1983, 6, p. 271–295.
3. MERSKEY, H. The effect of chronic pain upon the response to noxious stimuli by psychaitric patiens. J Psychosomat Res, 1965, 8, p. 405–419.
4. ZÁBOJNÍKOVÁ, M., KOVALČÍK, V. Interaction of some psychotropic drugs with analgesics. Activ Nerv Super, 1970, 12, p. 71–72.
5. SILVESTRINI, B., LISCIANI, R. Pharmacology of trazodone. Curr Ther Res, 1973, 15 (Suppl.), p. 749–763.
6. KRŠIAK, M. Antidepresiva a bolest. Bolest, 1999, 3, s. 116–118.
7. ROKYTA, R. Bolest a její patofysiologie. Psychiatrie (Praha) 1998, 2, s. 103–107.
8. ŠVESTKA, J. Antidepresíva a bolestivá porucha. Jsou analgeticky stejně účinná noradrenergní, serotoninergní a smíšená (noradrenergní + serotoninergní) antidepresíva? Bolest, 1999, 3, s. 119–132.
9. HONZÁK, R. Adjuvantní analgetická léčba. Remedia, 1995, 5, s. 39–46.
10. WILSON, CP., EVANS, RJ., REED, K. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology, 1982, 36, p. 671–673.
11. MACDONALD, SWA. The effect of painwith an antidepresant in arthritis. Practtioner, 1969, 202, p. 802–807.
12. GRINGAS, MA. Clinical trial of Tofranil in rheumatic pain in general praktice. J Int Med Res, 1976, 4, p. 41–49.
13.Task Force on the Use of Laboratory Tests in Psychiatry: Tricyclic antidepressants – blood level measurements and clinical outcome. APA Task Force Report. Am J Psychiat, 1985, 142, p. 163–170.
14. LYNCH, ME. Antidepressnats as anlgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiat Neurosci, 2000, 26, p. 30–36.
15. BAŠTECKÝ, J., TONDLOVÁ, H. Citalopram a dosulepin v adjuvantním léčení onkologické bolesti. Bolest, 2002 (v tisku).
16. KUNZ, NR., GOLI, V., ENTSUAH, R., RUDOLPH, R. Diabetic neuropathic pain management with venlafaxine extended release. Eur Neuropharmacol, 2000, 10 (Suppl. 3), p. 389–390.
17. KRAMER, M., CUTLER, N., FEIGHNER, J., et al. Distinct mechanism for antidepressnat activity by blockade of central substance P receptors. Science, 1998, 281, p. 1640–1645.
18. RUPNIAK, N., CARLSON, E., SMITH, D., et al. Evidence for antidepressant and anxiolytic aktivity of substance P antagonists inpreclinical assays. Scientific Abstracts, 37th Annual Meeting, Dec. 14–18, 1998, Las Croabas, Puberto Rico (p. 9).
19. Kramer, MS., Ball, WA., Reines, SA. Replication of the efficacy and tolerability of substance P anatagonists in patiens with major depression. Scientific abstracts, 40th Annual Meeting, Dec. 9–13, 2001, Waikoloa, Hawaii (p. 128).
20. JAKUBÍKOVÁ, H. Neuralgia trigeminu. Bolest, 2001, 4, p. 8–16.
21. BOIVIE, J. Antiepileptic drugs in the treatment of neuropathic pain. In CAMPBELL, JN. (Ed.), Pain 1966. Seattle IASP Press, 1996, p. 21–22.
22. MASTÍK, J. Pětileté zkušenosti z poradny pro bolesti hlavy. Současné léčebné trendy. Bolest, 2001 (Suppl. 1), s. 10. (Abstrakt).
e-mail: admed.vinar@ecn.cz