Klíčová slova
poruchy sexuální diferenciace * gonadální dysgeneze * primární amenorea * příčiny * riziko vzniku nádoru
Summary
Risks of late diagnostics of gonadal dysgenesis Gonadal dysgenesis is a part of congenital anomalies known as disorders of sex development. Patients with specific variants of DSD have an elevated risk for the development of various types of germ cell tumors. It is very difficult to determinate the actual risk for malignant transformation in individual DSD patient because of confusing terminology and classification of different types of DSD.
Key words
disorders of sexual differentiation * gonadal dysgenesis * primary amenorrhoea * causes of amenorrhoea * risk of cancer
Poruchy sexuálního vývoje (DSD – disorders of sex development), v minulosti rovněž nazývané poruchy intersexu, představují celý komplex kongenitálních anomálií definovaných poruchami vývoje chromosomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví. Vzhledem ke složitosti a nejednotnosti terminologie a klasifikačních systémů mohou být DSD všeobecně rozděleny do třech skupin podle společných patofyziologických mechanismů (Tab. 1). První skupinou jsou hypervirilizační syndromy. Jedná se o karyotyp 46,XX, pacientky jsou vystaveny vlivu androgenů v průběhu fetálního života, jsou přítomna dobře diferencovaná ovaria, diagnóza je obvykle stanovena v čase po narození. Pacienti nemají zvýšené riziko vzniku germinálního nádoru.
Druhou skupinou jsou hypovirilizační syndromy. Pacienti mají karyotyp 46,XY, přítomna jsou obě varlata, ale většinou ženský fenotyp. Příčinou jsou buď chyby v syntéze testosteronu nereagující na pituitární stimulaci, nebo defekty v androgendependentních tkáních (syndrom androgenní insenzivity, testikulární feminizace).(1) Poslední skupinou jsou pacienti s gonadální dysgenezí. Gonadální dysgeneze je definována jako inkompletní nebo defektní formace gonád, která je výsledkem poruchy procesu migrace germinálních buněk a jejich správné organizace v oblasti gonadální lišty.
Strukturální nebo numerické chromosomální anomálie, případně mutace genů na pohlavních chromosomech podtrhují tento proces.(2, 3) Každá výše popsaná skupina má specifickou prevalenci rizika rozvoje germinálního nádoru. Specifickou skupinou s vysokým rizikem vzniku germinálních nádorů jsou pacienti s dysgenezí gonád. V roce 1955 Swyer poprvé popsal ženy s gonadální dysgenezí bez stigmat Turnerova syndromu, tzv. čistou formu gonadální dysgeneze (pure gonadal dysgenesis, PGD, Swyerův syndrom) s karyotypem 46,XY. Čistá forma gonadální dysgeneze může mít rovněž karyotyp 46,XX. Obě formy PGD mají normální chromosomální konstelaci, jsou fenotypicky ženy, ale mohou mít lokalizované genetické alterace.(4, 5, 6, 7) Gonadální dysgeneze může zůstat dlouho nepoznaná a často je prvním příznakem až opožděná puberta, opožděný vývoj sekundárních pohlavních znaků u děvčat a primární amenorea.
Spektrum germinálních nádorů u gonadální dysgeneze je širší, než se původně myslelo. Incidence neoplastických změn je více závislá na stupni závažnosti abnormální gonadální organogeneze než na aberaci pohlavních chromosomů. Přítomnost testikulární tkáně v dysgenetických gonádách hraje důležitou roli v iniciaci a rozvoji germinálního nádoru. Gonadální buňky jsou extrémně nestabilní a vysoce tumorigenní. Již samotná ektopická (intraabdominální) lokalizace dysgenetického testis zvyšuje až desetinásobně riziko maligní transformace. Různé typy gonadání dysgeneze mají různě vysoké riziko vzniku nádoru. Prevalence germinálních nádorů všeobecně je u gonadální dysgeneze kolem 30 %, u hypovirilizačních syndromů kolem 5–10 % (Tab. 2).(2, 7, 8, 9, 10) Nejčastějším typem nádoru u dysgenetických gonád je gonadoblastom, dysgeminom, embryonální karcinom nebo méně často smíšený germinální nádor.(5, 7, 11)
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Etiopatogeneze
Až do 7. gestačního týdne je lidské embryo bisexuální organismus s primordiálními gonádami společnými pro obě pohlaví. V tomto stadiu tzv. neutrálního pohlaví jsou zevní genitálie rudimentární v podobě tzv. pohlavního hrbolku. Pohlavní diferenciace embrya začíná po 7. týdnu gestace (Tab. 3). Role chromosomu Y jako klíčového faktoru určujícího vývoj mužského pohlaví je známá od konce 50. let 20. století. Studiem lidského karyotypu bylo prokázáno, že za testikulární diferenciaci z nediferencovaných gonád v 7. gestačním týdnu je odpovědná oblast na krátkém raménku chromosomu Y – oblast SRY (Yp11.3), sex determing region.
Gonadální dysgeneze může být způsobena několika procesy. Mutací/delecí SRY genu (karyotyp 46,XY, fenotypická žena) nebo aberací/mozaicismem chromosomu (karyotyp 46,XX, fenotypicky muž, jehož paternální X chromosom obsahuje segment krátkého raménka Y chromosomu). Proces mužské gonadogeneze je velmi komplikovaný, podílejí se na něm i jiné geny lokalizované nejenom na pohlavních chromosomech, ale i na autosomech.(12, 13,14, 15)
Iniciace a následný rozvoj germinálního nádoru je všeobecně výsledkem působení patologického (nefyziologického) procesu v průběhu fetální gonadogeneze. Page v roce 1987 vyjádřil hypotézu, že gen na chromosomu Y, který je fyziologicky odpovědný za rozvoj mužských gonád, funguje u dysgenetických gonád jako onkogen.(2) Na základě výše popsaných změn je narušená migrace germinálních buněk v průběhu fetální gonadogeneze, jejich maturace a diferenciace je opožděná. Tyto procesy mohou mít za následek zvýšené riziko rozvoje germinálního nádoru.
Klinické příznaky
Čistá forma gonadální dysgeneze 46,XY (Swyerův syndrom) je charakterizována přítomností 10 typických symptomů: ženský fenotyp, opožděná puberta (absence puberty), infertilita, štíhlá vysoká eunuchoidní postava, primární amenorea, dysgenetické gonády, malá infantilní děloha, malé vejcovody, hypovirilismus. Endokrinologické vyšetření odhalí zvýšené hladiny gonadotropních hormonů, tedy stav nazývaný hypergonadotropní hypogonadismus. Dívka je považována za zdravou až do období puberty. Příznaky nádoru u dysgenetických gonád nejsou nijak specifické. Většinou jsou zjištěny až v lokálně pokročilém stadiu jako hmatná, někdy i viditelná nádorová masa. Není vzácností, že adolescentní pacientky jsou odeslány na gynekologické vyšetření s podezřením na graviditu. Fakt, že mají primární amenoreu, často ujde pozornosti nejenom lékaře, ale i matky.
Diagnostika
Diagnostický postup u pacientů s DSD je komplexní proces. Dysgenetické gonády, většinou v podobě vazivových pruhů, nejsou schopny produkovat pohlavní hormony (estrogeny a progesteron), proto se u děvčat opožďuje puberta a vázne vývin sekundárních pohlavních znaků. Deficit estrogenů vede k opoždění růstu a rozvoje prsou, formování pánve ženského typu, děloha má infantilní velikost a vázne nástup menarche. Protože nadledviny fyziologicky produkují limitované množství androgenů, objevuje se u dívek s dysgenetickými gonádami pubické ochlupení, i když obvykle řidší (hypovirilismus).
U pacientky s opožděnou pubertou jsou zvýšeny hladiny gonadotropinů, které svědčí o adekvátní reakci pituitární žlázy na signály puberty, ale vazivově změněné gonády na tento podnět nereagují. Opožděný rozvoj sekundárních pohlavních znaků (telarche) a primární amenorea u 15–16leté dívky je často již prvním příznakem růstu nádoru a jeho hormonální aktivity. Právě tento fakt může vést k dalšímu oddálení správné diagnózy a stav je často mylně považován za pozdní pubertu.(16) Začátek puberty může ovlivnit více faktorů, roli hrají genetické faktory, nutriční status, body mass index, celkový zdravotní stav a mnohé jiné. V našich podmínkách začíná puberta růstem prsou obvykle v 10,5–11 letech.
Při normálním rozvoji prsních žláz a pubického ochlupení začne dívka menstruovat obvykle do 2 let od objevení se pubertální akcelerace. Pokud se menarche neobjeví do 4 let od prvních projevů puberty, jedná se o primární amenoreu vyžadující další vyšetření, Nutno upozornit na fakt, že amenorea není diagnóza, ale symptom. Primární amenorea po dovršení 14. roku věku bez přítomnosti rozvoje dalších sekundárních pohlavních znaků je důvodem endokrinologického a gynekologického vyšetření. Přehled příčin primární amenorey je uveden v Tab. 4.(17, 18, 19) Je proto nanejvýš důležité nepodceňovat vyšetření pubertální akcelerace při preventivních prohlídkách u praktického lékaře pro děti a dorost (PLDD) a hodnotit aktuální stav pohlavního dozrávání podle Tannera v časovém sledu.
V algoritmu zobrazovacích metod je primární modalitou ultrasonografie břicha a malé pánve. Ukáže nám lokalizaci a strukturu vnitřních orgánů. Při podezření na gonadální dysgenezi je nutno pacientku odeslat na specializované pracoviště. Přínosem ve vyšetřeních je magnetická rezonance, která přesně určí anatomické poměry v malé pánvi, identifikuje lokalizaci, velikost a částečně i charakter gonád.(3, 8) Při přítomnosti nádoru v oblasti gonád následuje komplexní vstupní onkologické vyšetření ve specializovaných centrech dětské onkologie, včetně kompletního endokrinologického, genetického a gynekologického vyšetření. Geneticky vyšetřena není pouze pacientka, ale i sourozenci a rodiče.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Léčba
Léčba pacientů s dysgenetickými gonádami je primárně chirurgická. Pro vysoké riziko rozvoje nádoru v dysgenetických gonádách je doporučena bilaterální gonadektomie. Ideálním termínem gonadektomie je období před vstupem do puberty. Pokud je formována děloha, tato se ponechává in situ. U fenotypických děvčátek s CAIS a detekovatelnými gonádami v tříselném kanálu, často prezentovanými jako tříselná kýla, je většinou doporučena gonadektomie v útlém věku. Správnou diagnózu určí předoperační ultrazvukové vyšetření, které odhalí strukturu dysgenetického varlete.
Výjimkou provedení časné bilaterální gonadektomie je PAIS se skrotální lokalizací, kde se doporučuje testikulární biopsie v pubertě a vyšetří se přítomnost nediferencované intratubulární germinální neoplazie (ITGCN) jako prekancerózy nebo karcinomu in situ (CIS). Podle nálezu se gonadektomie doporučuje provést až v postpubertálním období.(1, 8) Při přítomnosti nádoru v dysgenetických gonádach je opět doporučena bilaterální gonadektomie s radikálním odstraněním nádoru, pokud je to možné. Proto je nesmírně důležité vyšetření karyotypu a SRY (sex-determinating region Y) u všech děvčat s nádorem ovaria před operačním zákrokem. V případě, že až histologie potvrdí nádor vyrůstající z dysgenetických gonád, je indikována reoperace s odstraněním druhostranné gonády. Součástí operace je kompletní peroperační staging podle doporučených onkologických postupů.
Následná postoperační adjuvantní onkologická léčba (chemoterapie) záleží na typu nádoru, lokální pokročilosti onemocnění, přítomnosti vzdálených metastáz (klinického stadia), biologických vlastností nádoru a dynamiky hladin nádorových markerů. Radioterapie se u germinálních nádorů v dětské onkologii nepoužívá. Prognóza germinálních nádorů se v posledních desetiletích výrazně zlepšila.
Prognózu neovlivňuje fakt, jestli nádor vyrůstá z dysgenetické gonády či normálně vyvinutého ovaria nebo varlete. V současnosti dlouhodobě přežívá víc než 90 % lokalizovaných onemocnění a 85 % pacientů s přítomnými vzdálenými metastázami. Nezodpovězenou zůstává otázka, jestli nejsou vyléčení pacienti s germinálním nádorem vyrůstajícím z dysgenetických gonád více ohroženi vznikem sekundární malignity než ostatní pacienti s germinálním nádorem.
Kvalita života, fertilita
Dysgenetické gonády neprodukují vajíčka, proto nemůže nastat fyziologická koncepce. Celoživotní adekvátní hormonální substituce estrogeny u děvčat s dysgenetickými gonádami je nevyhnutná k plnému rozvoji sekundárních pohlavních znaků, udržení kostní minerální denzity a prevenci osteoporózy. Rovněž napomáhá růstu dělohy a zvýšení fertility. Gravidita je možná u pacientek s čistou gonadální dysgenezí metodou in vitro fertilizace s použitím darovaných oocytů. Literatura uvádí úspěšné gravidity ukončené porodem zdravého dítěte u pacientek s čistou gonadální dysgenezí.(5, 20, 21, 22, 23)
Závěr
Gonadální dysgeneze patří mezi vzácné vrozené malformace. Často je klinicky němá a nepoznaná až do období puberty, kdy se demaskuje. Bohužel v tomto období již ve vysokém procentu hrozí i maligní transformace a růst germinálního nádoru. V pediatrické praxi je poměrně významná pozornost věnována příznakům předčasné puberty, kdy se děvčátka okamžitě posílají na endokrinologické a gynekologické vyšetření.
Opačnému stavu, tj. opožděné pubertě, se již věnuje výrazně menší pozornost a opožděný rozvoj sekundárních pohlavních znaků a primární amenorea jsou hodnoceny pouze jako fyziologická variace normy. Velmi významným faktorem jsou preventivní prohlídky před 15. rokem u PLDD s pečlivým vyhodnocením pubertálních změn – růstové akcelerace a hodnocení skóre podle Tannera. Opomenutí sledování stavu puberty a rozpoznání odchylek od normy může mít pro pacientky s nepoznanou gonadální dysgenezí závažné, někdy až fatální následky.
MUDr. Viera Bajčiová, CSc.Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologiee-mail: vbajciova@fnbrno.cz
Literatura
1. GALANI, A., KITSIOU-TZELI, S., SOFOKLEOUS, CH., et al. Androgen insensivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones, 2008, 7, No. 3, p. 217–229.
2. COOLS, M., DROP, SLS., WILFFENBUTTEL, KP., et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old path new directions, moving frontiers. Endocr Reviews, 2006, 27, p. 468–484.
3. CHAVHAN, GB., PARRA, DA., OUDJHANE, K., et al. Imaging of ambiguous genitalia: classification and diagnosic approach. Radiographics, 2008, 28, No. 7, p. 1891–1904.
4. HERSMUS, R., DE LEEUW, BH., WOLFFENBUTTEL, KP., et al. New insights into type II germ cell tumor pathogenesis based on studies of patients with various forms of disorders of sex development (DSD). Mol Cell Endocrinol, 2008, 291, No. 1–2, p. 1–10.
5. MICHALA, L., GOSWAMI, D., CREIGHTON, SM., et al. Swyer syndrome: presentation and outcome. BJOG, 2008, 115, No. 6, p. 737–741.
6. LOOIJENGA, LH., HERSMUS, R., OOSTERHUIS, JW., et al. Tumor risk disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2007, 21, No. 3, p. 480–495.
7. BEHTASH. N., ZARCHI, MK. Dysgerminoma in three patients with Swyer syndrome. World J Surg Oncol, 2007, 5, p. 71–75.
8. LEE, PA., HOUK, CHP., FAISAL, A., et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics, 2006, 118, p. 488–500.
9. SCHOEMAKER, MJ., SWERDLOW, AJ., HIGGINS, CD., et al. Cancer incidence in women with Turner syndrome in Great Britain: a national cohort study. Lancet Oncol, 2008, 9, No. 3, p. 193–195.
10. SLOWIKOWSKA-HILCZER, J., ROMER, TE., KULA, K. Neoplastic potential of germ cells in relation to disturbances of gonadal organogenesis and changes in karyotype. J Androlog, 2003, 24, No. 2, p. 270–278.
11. SIMON, RA., LAUGHLIN, TS., NUCCLE, B., et al. A 46 XY phenotypic female adolescent with bilateral gonadal tumors consisting of five different components. Int J Gynecol Pathol, 2008, 27, No. 3, p. 407–411.
12. GUERRA, G. Jr., MACIEL-GUERRA, AT. The role of the pediatrician in the management of children with genital ambiquities. J Pediatr, 2007, 83(5Suppl.), p. 184–191.
13. BIDARKAR, SS., HUTSON, JM. Evaluation and management of the abnormal gonad. Semin Pediatr Surg, 2005, 14, No. 2, p. 118–123.
14. KIKUCHI, IM., TAKEUCHI, H., KINOSHITA, K. XY type gonadal dysgenesis, trisomy X and variants. Nippon Rinsho, 2004, 62, No. 2, p. 309–312.
15. CHEMES, H., MUZULIN, PM., VENARA, MC., et al. Early manifestation of testicular dysgenesis in children: pathological phenotypes, karyotype correlation and precursor stages of tumour development. APMIS, 2003, 111, No. 1, p. 12–23.
16. ZIELIŇSKA, D., ZAJACZEK, S., RZEPKA-GÓRSKA, I. Tumors of dysgenetic gonads in Swyer Syndrome. J Pediatr Surg, 2007, 42, No. 10, p. 1721–1724.
17. PARIS, F., PHILIBERT, P., LUMBROSO, S., et al. Primary amenorea in a 46 XY adolescent girl with partial gonadal dysgenesis: identification of a new SRY gene mutation. Fertil Steril, 2007, 88, No. 5, p. 1437.
18. DANGAL, G. Menstrual disorders in adolescents. Int J Obst Gynecol, 2005, 4(1).
19. McIVER, B., ROMANSKI, SA., NIPPOLDT, TB. Valuation and management of amenorrhea. Concise review for primary care physicians. Mayo Clin Proc, 1997, 72, p. 1161–1169.
20. DUMIC, M., LIN-SU, K., LEIBEL, NI., et al. Report of fertility in a woman with a predominantly 46,XY karyotype in a family with multiple disorders of sexual development. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, No. 1, p. 182–189.
21. PLANTE, BJ., FRITZ, MA. A case report of successful pregnancy in a patient with pure 46,XY gonadal dysgenesis. Fertil Steril, 2008, 90, No. 5, p. 2015, e1–2.
22. SCHOENHAUS, SA., LENTZ, SE., SABER, P., et al. Pregnancy in a hermaphrodite with a male-predominant mosaic karyotype. Fertil Steril, 2008, 90, No. 5, p. 2016, e7–10.
23. CHEN, MJ., YANG, JH., MAO, TL., et al. Successful pregnancy in a gonadectomized woman with 46,XY gonadal dysgenesis and gonadoblastoma. Fertil Steril, 2005, 84, No. 1, p. 217.