Doc. MUDr. Otto Mayer, CSc., MUDr. Zdenka Poklopová
FN Plzeň, Oddělení klinické farmakologie, Angiologické pracoviště
Klíčová slova
posttrombotický syndrom • rizikové faktory • délka antikoagulační léčby
Posttrombotický syndrom (PTS) je chronická komplikace hluboké žilní trombózy (HŽT). Definice není jednotná. Zjednodušeně lze konstatovat, že jde o projevy chronické žilní nedostatečnosti v návaznosti na prodělanou HŽT. Klinická klasifikace je uvedena v Tab. 1.
Mezi ostatní rizikové faktory vzniku CHŽI, kromě hluboké žilní trombózy, patří např. varikozita povrchových žil, stárnutí, interference změn v lymfatickém systému, vaskulitidy apod. Jestliže proběhla HŽT asymptomaticky, potom je obtížné odlišit změny charakteristické pro PTS.
Incidence hluboké žilní trombózy
a rezoluce trombu jako faktor
determinující prevalenci
posttrombotického syndromu
Incidence HŽT v podmínkách odpovídajících naší populaci odpovídá ročnímu výskytu 1,0–1,6 na 1000 obyvatel a incidenci 2–5 % v populaci v ukazateli jednotlivec/život(1, 2). Jedná se tedy o populační problém.
Antikoagulační léčba je bezesporu základem odeznění příznaků probíhající HŽT. Extenze trombózy je zásadním způsobem redukována důslednou tříměsíční antikoagulační léčbou(3). Přesto v práci Holmstroma a spol.(4) bylo možno prokázat při flebografii opakované po 6 měsících jen u 38 % nemocných kompletní lýzu trombu, u 54 % částečnou lýzu a nárůst trombu u 7 % vyšetřovaných
Frekvence posttrombotického syndromu
po hluboké žilní trombóze
V prospektivní studii provedené u 355 pacientů po HŽT, kteří byli instruováni o používání elastické komprese 2 roky po proběhlé HŽT, byla zaznamenána kumulativní incidence PTS 17 % po 1 roce, 23 % po 2 letech , 28 % po 5 letech a 29 % po 8 letech(5). Ve studii Brandijesa a spol.(6) bylo sledováno necelých 200 pacientů po dobu 76 měsíců od prodělané HŽT. Polovině nemocných byla doporučována komprese a polovina pacientů byla bez komprese. V prvé skupině s kompresí byl zaznamenán PTS ve 20 % jako mírný až střední, v 11 % jako závažný, zatímco ve skupině bez komprese byl odpovídající podíl 47 % a 23 %. Nejčastěji vznikl PTS během prvých dvou let. V jiné studii byl zaznamenán během 5 let výskyt PTS až u 28 % pacientů(7).
Asymptomatická HŽT diagnostikovaná grafickou metodou u pacientů sledovaných po artroplastice velkých kloubů dolních končetin je častá a lze ji prokázat až u 50 % sledovaných pacientů. V takové sestavě byl zaznamenán PTS v 5 % a existují i údaje o častější frekvenci odpovídající 1/4 pacientů(8).
Důležitá je okolnost, že k manifestaci PTS dochází až s časovým odstupem nejčastěji do 2 let (ale i déle), což souvisí s patofyziologickým mechanismem a rizikovými faktory pro PTS.
Patofyziologie
posttrombotického syndromu
Klinická manifestace PTS je způsobena pravděpodobně žilní hypertenzí. Ta je důsledkem insuficience žilních chlopní nebo perzistujícím uzávěrem hlubokých žil. Při inkompletní rekanalizaci dojde k vývoji kolaterálního oběhu perforátorovými a povrchovými žilami se vznikem jejich insuficience a varikozity s pokračující dilatací.
Cestou perforátorů, např. v oblasti vnitřního kotníku, se realizuje přímý přenos tlaku v hlubokých žilách na venózní konec subkutánních kapilár při chůzi a stání s tvorbou teleangiektázií a venózních ektázií. Současně probíhá extravazace krevních částic a krevních proteinů, což je provázeno vznikem otoku. Leukocyty uvolňují proteolytické enzymy, probíhající zánět je podporován následným zmnožením volných radikálů a ostatních mediátorů zánětu. Výsledkem je klinický obraz otoku, hyperpigmentace, lipodermatosklerózy a případný vznik ulcerace.
Rizikové faktory pro vznik
posttrombotického syndromu
Lokalizace trombotického uzávěru
Pro lokalizaci trombu jsou rozporné údaje. Mohr a spol.(9) zjistili, že riziko PTS je 3krát vyšší u pacientů s proximální trombózou než u pacientů s distální (bércovou) trombózou. Naopak Philbrick a spol. už v r. 1988(10) konstatovali, že bércová trombóza je „vlk v kůži beránka“ a v recentní publikaci(11) je konstatováno, že distální trombóza je spojena s rizikem vzniku PTS u 20 až 80 % pacientů. Z dostupných údajů je tedy možné doložit, že lokalizace trombu není rozhodující pro předpověď vzniku PTS.
===== Iniciální rozsah trombózy =====
Údaje vyznívají v obojakém smyslu. V literatuře lze nalézt údaje, žeriziko PTS koreluje s velikostí trombu nebo rozsahem klinického obrazu (např. riziko zvýšeno 3krát), a naopak, že nekoreluje.
===== Opakovaná trombóza =====
Tato okolnost je jediný zřetelně identifikovatelný rizikový faktor (RF) pro rozvoj PTS. Prandoni a spol.(7) zjistili, že riziko PTS je 6krát vyšší u ipsilaterální recidivy trombózy ve srovnání s případy bez recidivy. Je předpoklad, že recidiva HŽT dále poškodí již poškozené žilní chlopně, čímž se prohlubuje patofyziologický mechanismus vedoucí k PTS(12).
Naléhavým opatřením je tedy sekundární prevence recidivy trombózy, neboť ta vede častěji ke vzniku PTS.
===== Délka antikoagulační léčby =====
Problematika se překrývá s problémem recidivy HŽT, neboť, jak je shora uvedeno, vznik PTS je častější po opakované trombóze. O délce antikoagulační léčby s ohledem na sekundární prevenci recidivy se stále diskutuje. Je několik studií, které se tímto problémem zabývají. Kearon a spol.(3) zjistili, že je účelné léčit pacienty s idiopatickou žilní trombózou déle než 3 měsíce. Pokud léčba warfarinem pokračovala až do 24 měsíců, došlo k recidivě trombózy u 1 pacienta ve skupině 79 léčených, zatímco u nemocných dále léčených placebem u 17 ve skupině 83 pacientů. Pinede a spol.(13) naopak nezjistili v souboru 736 pacientů žádný rozdíl mezi léčbou v délce 3 měsíců a 6 měsíců, neboť rekurence trombózy odpovídala u léčených kratší dobu 7,4 % a u déle léčených 6,9 %, a to při srovnatelné incidenci krvácivých komplikací (15 a 18 %). Agnelli a spol.(14) přinesli určité vysvětlení tohoto rozporu, neboť sledovali pacienty i dále po ukončení léčby za 3 nebo 12 měsíců a zjistili, že po 18 měsících se počty pacientů s recidivou v obou skupinách vyrovnaly, tj. delší léčbou lze vznik recidivy pouze odložit (viz Tab. 2). V obou skupinách došlo k recidivě u stejného počtu, tj. u 15 % pacientů v době po přerušení léčby, ale počet krvácivých příhod byl vyšší po déle prováděné antikoagulační léčbě. Proto je v současné době doporučovaná délka antikoagulační léčby tři měsíce při první trombóze s odezněnými klinickými příznaky.
===== Ostatní faktory =====
Riziko PTS nesouvisí podle Prandoni a spol.(14) s pozitivní rodinnou anamnézou trombózy. Podobně v kohortě 528 symptomatických pacientů nebyla zjištěna souvislost s abnormalitami proteinu C a S, antitrombinovou deficiencí nebo přítomností lupus antikoagulans.
Jako prediktivní pro vznik PTS se ve zmíněné studii neprosadily věk, ženské pohlaví, hormonální léčba, abdominální chirurgický zákrok a obezita. Tyto faktory jsou specifické pro vznik trombózy a v prevalenci PTS se prosazují až druhotně. V tomto smyslu primární a sekundární prevence trombózy představuje i prevenci PTS.
Vlastní dílčí pozorování
Soubor tvořilo 64 pacientů s hlubokou žilní trombózou prokázanou metodou duplexní sonografie. Vylučovacím kritériem byly všechny klinicky prokazatelné protrombogenní faktory (fixace končetiny, úrazy, chirurgický zákrok, nádorové onemocnění atd.). Antikoagulační léčba warfarinem byla prováděna 3–6 měsíců (kratší u distální, delší u proximální trombózy) nebo 12 měsíců. Z Tab. 3 je patrné, že úplná regrese trombu nastala jen u 1/2 pacientů léčených 12 měsíců a u zhruba u 2/3 léčených 3–6 měsíců (zde byly též bércové trombózy).
Přítomnost PTS byla hodnocena podle kritérií uvedených v Tab. 1 a nejevila vazbu na stupeň rezoluce trombu, incidence ve skupině odpovídala shora uvedeným procentům.
Závěry
- 20–50 % pacientů se symptomatickou HŽT přejde do PTS, nejčastěji za 1–2 roky po prodělaném akutním onemocnění, ale také později.
- Z rizikových faktorů je jednoznačně prokazatelný jen význam opakované ispilaterální trombózy.
- Lokalizace a velikost trombu nejsou rozhodující pro vznik PTS.
- Jestliže se zhorší příznaky PTS, je nutné pomýšlet na recidivu PTS.
- Důležitá je prevence recidivy ipsilaterální hluboké žilní trombózy.
Literatura
1. SILVERSTEIN, MD., HEIT, JA., MOHR, DN., et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med, 1998, 158, p. 585–593.
2. HEIT, JA., SILVERSTEIN, MD., MOHR, DN., et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost, 2001, 86, p. 452–463.
3. KEARON, C., GENT, M., HIRSCH, J., et al. A Comparison of Three Month of Anticoagulation with Extended Anticoagulation for a First Episode of Idiopathic Venous Thromboembolism. N Engl J Med, 1999, 340, p. 901–907.
4. HOLMSTROM, M., LINDMARKER, P., GRANQVIST, S., et al. A 6-month venographic follow-up in 164 patients with acute deep vein thrombosis. Tromb Haemost, 1997, 78, p. 803–807.
5. MOORE, DJ., HIMMEL, PD., SUMMER, DS. Distribution of venous valvular incompetence in patiens with the postphlebitic syndrome. J Vasc Surg, 1986, 3, p. 49–57.
6. BRANDIJES, DPM., BÜLLER, HR., HEJBOER, H., et al. Randomised trial of effect of compresion stockings in patiens with symptomatic proximal vein thrombosis. Lancet, 1997, 349, p. 759–762.
7. PRANDONI, P., VILLALTA, S., BAGATELLA, P., et al. The clinical course of deep vein thrombosis: prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica, 1997, 83, p. 423–428.
8. GINSBERG, JS., GENT, M., TURKSTRA, F., et al. Posthrombotic syndrome after hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 669–672.
9. MOHR, DN., SILVERSTEIN, MD., HEIT, JA., et al. The venous stasis syndrome after venous thrombosis or pulmonary embolism: a population based study. Mayo Clin Proc, 2000, 75, p. 1249–1256.
10. PHILBRICK, JT., BECKER, DM. Calf deep venous thrombosis: a wolf in sheep’s clothing? Arch Intern Med, 1988, 148, p. 2131–2138.
11. SAARINEN, J., KALILO, T., LEHTO, M., et al. The occurrence of post-thrombotic changes after an acute deep venous thrombosis. J Cardiovasc Surg, 2000, 41, p. 441–446.
12. Mc COLL, MD., ELISON, J., GREER, IA., et al. Prevalence of the post-thrombotic syndrome in young women with previous venous thromboembolism. Br J Haematol, 2000, 108, p. 272–274.
13. PINEDE, L., NINET, J., DUHAUT, P., et al. Comparison of 3 and 6 Months of Oral Anticoagulant Therapy After a First Episode of Proximal Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism and Comparison of 6 and 12 Weeks of Therapy after Isolated Calf Deep Vein Thrombosis. Circulation, 2001, 103, p. 2453–2460.
14. AGNELLI, G., PRANDONI, P., SANTAMARIA, MG., et al. Three Month Versus One Year of Oral Anticoagulant Therapy for Idiopathic Deep Vein Thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med, 2001, 20, 345 (25), p. 1852– 1853.
15. PRANDONI, P., LEASING, AWA., COGO, A., et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med, 1996, 125, p. 1–7.
e-mail: mayer@fnplzen.cz