Zdá se, že i subklinický hyperkortizolismus, který není vzácný u nemocných s benigním adenomem kůry nadledviny, může způsobit osteopenii a podle jedné sestavy i zvýšit riziko fraktur páteře.
Významné kostní změny působí hyperparatyreóza. Mírná forma této choroby se vyskytuje s roční incidencí 22/100 000 osob a je po řadu let stabilní. Při dlouhodobém sledování po dobu 15 let se ukazuje, že polovina nemocných ztrácí více než 10 % kostní hmoty, zatímco po operaci dochází pravidelně k jejímu vzestupu. Chirurgická léčba je proto vhodná u většiny pacientů. Sekundární osteoporóza u nemocných s hypopituitarismem je způsobena chyběním růstového hormonu a pohlavních hormonů. Substituce růstovým hormonem vede k postupnému zvýšení kostní denzity a příznivě působí substituce sexageny. U panhypopituitarismu se může podílet i nadměrná substituce kortikoidy a tyroxinem.
Klíčová slova
sekundární osteoporóza • tyreotoxikóza • Cushingův syndrom • hyperparatyreóza • hypopituitarismus • hypogonadismus
Summary
Secondary osteoporosis in endocrine disorders Skeletal impairment in endocrine disorders is summarized in this article. Hyperthyroidism causes osteoporosis and even its subclinical form, defined as decrease of thyroid stimulating hormone (TSH) levels and normal thyroid hormones decreases bone mineral density (BMD) in postmenopausal women. A rapid decrease of BMD is an important symptom of hypercortisolism (Cushing’s syndrome). Subclinical Cushing’s syndrome that is relatively common in patients with benign adrenal cortical adenoma seems to cause osteopenia and in one series increased incidence of vertebral fractures was reported.
Bone impairment is important in hyperparathyroidism. Mild asymptomatic form is common (annual incidence of 2/100 000) and is relatively stabile for many years. Long-term follow up for 15 years revealed that more than half of these patients lost BMD by more than 10%, while after successful surgery there is an increase in BMD. Surgical treatment is therefore preferred in most patients. The decreased secretion of growth hormone and sexual hormones is responsible for secondary osteoporosis in hypopituitary patients. Substitution with growth hormone and sexagens improves bone density. Glucocorticoid and thyroxin overdose may contribute to bone loss in patients with panhypopituitarism.
Key words
secondary osteoporosis • thyreotoxicosis • Cushing’s syndrome • hyperparathyroidism • hypopituitarism • hypogonadism
Metabolismus kosti je významně ovlivňován řadou hormonů. Hormony štítné žlázy jsou nezbytné pro normální vývoj skeletu v dětství, ale ovlivňují kostní metabolismus i v dospělosti. Glukokortikoidy ovlivňují skelet jednak přímo, jednak nepřímo přes metabolismus kalcia. Parathormon má potom jako jedno z hlavních míst účinku kost. Pohlavní hormony ovlivňují kostní metabolismus u ženy i u muže. Není proto překvapivé, že hormonální poruchy mají kostní manifestaci, zejména úbytek kostní hmoty – sekundární osteoporózu. V tomto článku shrneme kostní manifestaci poruch funkce štítné žlázy, nadledvin, příštítných tělísek, růstového hormonu a mužského hypogonadismu. Postmenopauzální osteoporóza přesahuje rozsah tohoto článku.
Poruchy funkce štítné žlázy
Postižení skeletu u tyreotoxikózy bylo poprvé popsáno jako tyreotoxická osteopatie Recklinghausenem v roce 1891. Hypertyreóza vede ke zvýšení kostní resorpce i novotvorby a vede ke ztrátě kostní hmoty, více v kosti trabekulární. Histomorfometricky nacházíme jak zmnožení resorpční plochy, tak zvýšení osteoidu. Dochází ke vzestupu sérového vápníku i fosforu a zvyšují se ztráty vápníku močí i stolicí. To vede k poklesu hladin parathormonu a kalcitriolu, se snížením střevní absorpce kalcia. U experimentálních zvířat vede snížení exprese TSH receptoru ke vzniku osteoporózy. Je proto možné, že metabolismus kosti negativně ovlivňuje nejen zvýšená hladina hormonů štítné žlázy, ale i suprimovaná hladina TSH, a to i u hypertyreózy subklinické.
Manifestní tyreotoxikóza vede k poklesu kostní hmoty a ke zvýšení rizika zlomeniny. V dánské studii zahrnující 11 776 nemocných s tyreotoxikózou(1) bylo relativní riziko zlomeniny v době diagnózy tyreotoxikózy 1,26 až 2,29. Po léčbě se riziko znormalizovalo a po strumektomii dokonce pokleslo na 0,66. V jiných sestavách však riziko zůstalo zvýšené i po léčbě. V sestavě Franklinové se spol.(2) bylo riziko úmrtí na frakturu krčku femuru u osob po terapii radioaktivním jódem pro tyreotoxikózu 2,9krát vyšší než u běžné populace.
Subklinická hypertyreóza je definovaná jako zpětnovazebná suprese TSH při normální hadině (volného) tyroxinu.(3) Může být buď endogenní, nebo iatrogenní při supresní léčbě hormony štítné žlázy pro nodózní strumu nebo diferencovaný karcinom štítné žlázy. Údaje o ovlivnění kostní hmoty iatrogenní subklinickou hypertyreózou jsou rozporuplné. Dvě metaanalýzy(4, 5) shodně prokázaly, že u premenopauzálních žen k významnému poklesu kostní denzity nedochází. Po menopauze však došlo k poklesu kostního minerálu o 0,77–1,39 % ročně, což bylo při porovnání s kontrolami statisticky významné.
V nedávno publikované metaanalýze 21 studií zabývajících se změnami kostní hmoty u nemocných s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, dlouhodobě léčených supresní dávkou tyroxinu, rovněž nebylo prokázáno negativní ovlivnění kostní denzity u mužů a premenopauzálních žen.(6) Signifikantní úbytek kostní hmoty byl zjištěn u žen po přechodu. Lze tedy shrnout, že supresní léčba tyroxinem zřejmě neovlivňuje významně kostní hmotu u mužů a premenopauzálních žen. U žen po přechodu však zvyšuje kostní obrat (v závislosti na příjmu vápníku a stupni suprese TSH) a urychluje úbytek kostní hmoty.
Zda subklinická hypertyreóza zvyšuje riziko zlomeniny, není zcela jasné. Některé studie vyšly negativně, studie Bauera se spol.,(7) zahrnující 686 žen ve věku nad 65 let s hladinou TSH nižší než 0,1 mIU/l, prokázala po korekci na věk, anamnézu hypertyreózy a užívání estrogenů zvýšené riziko fraktury krčku na trojnásobek a fraktury obratle na čtyřnásobek. V tomto souboru nebyla ale stanovena hladina tyroxinu, a tak není jasné, zda zahrnuje jen subklinické formy hypertyreózy nebo i případy manifestní tyreotoxikózy.
Zatímco příznivý efekt léčby manifestní tyreotoxikózy na skelet je prokázán jednoznačně, údajů o změně kostní hmoty po korekci subklinické hypertyreózy je málo. Dvě malé studie prokázaly u žen po menopauze stabilizaci nebo dokonce zvýšení kostní hmoty za dva roky po korekci hypertyreózy terapií radioaktivním jódem, jedna studie prezentuje obdobné výsledky po dvouleté léčbě tyreostatikem. Jediná randomizovaná studie u premenopauzálních žen neprokázala zlepšení kostní hmoty za 6 měsíců po korekci subklinické hypertyreózy.(8)
Tam, kde je suprese TSH nezbytná, lze zabránit úbytku kostní hmoty u žen po menopauze hormonální substituční terapií estrogenem, modulátorem estrogenových receptorů nebo bisfosfonátem. V dánské sestavě bylo riziko fraktur zvýšeno u nemocných s hypotyreózou.(1) Nejvyšší riziko bylo v době diagnózy (relativní riziko 2,17–2,35), ale statisticky významně vyšší bylo i před stanovením diagnózy. Příčina není jasná a zvýšené riziko fraktur trvalo i po nasazení substituce. Naproti tomu ve velmi velkém britském souboru(9) nebyly fraktury femuru mezi 23 183 osobami, kterým byl předepisován tyroxin, častější než u 92 732 párovaných kontrol. Je tedy možno shrnout, že manifestní tyreotoxikózu je nutno zkompenzovat co nejrychleji nejen pro hrozbu úbytku kostní hmoty.
Subklinická hypertyreóza s hladinou TSH nižší než 0,1 mIU/l ohrožuje ženy po menopauze. Endogenní je způsobena nejčastěji přítomností autonomních uzlů, méně častá je příčina imunogenní. Zejména při průkazu osteopenie nebo osteoporózy je potom indikace k léčbě radiojódem nebo tyreostatikem. Supresní dávky tyroxinu, které vedou k iatrogenní subklinické hypertyreóze, se dnes pro léčbu benigní strumy nepoužívají a u diferencovaného karcinomu jsou nutné jen u nemocných s vyšším rizikem. U žen po menopauze je v těchto případech nutné kontrolovat denzitometrii a nasadit kromě vápníku a vitamínu D i adekvátní medikamentózní léčbu osteoporózy estrogeny, SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů) či bisfosfonáty.
Hyperkortizolismus
Necháme-li stranou terapeutické použití kortikoidů, je příčinou endogenní nadprodukce kortikoidů, Cushingova syndromu, nejčastěji autonomní produkce ACTH. Většinou je způsobena adenomem hypofýzy, méně často paraneoplastickou sekrecí ACTH nádorem umístěným mimo hypofýzu. Asi pětina případů Cushingova syndromu má potom příčinu v autonomní hypersekreci kortizolu kůrou nadledviny, nejčastěji při jednostranném adenomu nebo karcinomu kůry.
Hyperkortizolismus výrazně ovlivňuje kostní metabolismus ve smyslu zvýšení kostní resorpce a snížení novotvorby kosti. Kortizol indukuje apoptózu osteoblastů a osteocytů a tlumí vývoj osteoblastů. V osteoblastech snižuje tvorbu IGF-I a kolagenu typu 1. Je stimulována produkce RANKL a snížena tvorba osteoprotegerinu. Glukokortikoidy nadto působí přímo na osteoklasty tak, že sice snižují množství jejich prekurzorů, ale prodlužují také dobu života zralých osteoklastů. Výsledkem těchto změn je vystupňovaná kostní resorpce a rychlý úbytek kostní hmoty.
Hydrokortizon působí také nepřímo. Jednak indukuje hypogonadismus přímým vlivem na hypotalamo-hypofyzární osu, dále nadbytek kortikoidů působí snížení vstřebávání vápníku ve střevě a zvýšené vylučování vápníku močí, což může vést k sekundárnímu vzestupu parathormonu.(10) V publikovaných sestavách jsou ale zprávy o hladině parathormonu u nemocných s manifestním Cushingovým syndromem rozporuplné. Konečně svalové atrofie a slabost, které jsou příznakem Cushingova syndromu, přispívají ke zvýšenému výskytu pádů a kostních faktur.
Laboratorně nacházíme snížené markery kostní novotvorby. Jednotné jsou v písemnictví zprávy o nízké hodnotě osteokalcinu (kostního Gla proteinu – BGP) s vymizením jeho cirkadiálního rytmu a úpravě po kompenzaci hyperkortizolismu. Hladiny méně citlivých markerů, jako jsou kostní frakce alkalické fosfatázy, karboxy-terminálního propeptidu kolagenu typu 1 (PICP), amino-terminálního propeptidu kolagenu 1 (PINP), jsou v různých sestavách popisovány jako snížené nebo normální.
Rovněž údaje o markerech kostní resorpce nejsou jednotné. Karboxyterminální telopeptid kolagenu 1 (ICTP) byl většinou snížený nebo normální a v jedné sestavě dokonce vyšší. Rovněž močový hydroxyprolin a deoxy-pyridinolin byly buď zvýšené, nebo normální. Karboxyterminální telopeptid kolagenu 1 (CTX) byl ve třech sestavách zvýšený a v jedné normální a močový aminoterminální telopeptid kolagenu 1 byl zvýšený. Diskrepance mohou být způsobeny nejspíše rozdíly ve složení jednotlivých sestav – různým zastoupením mužů a žen, počtem hypogonadálních osob a podobně.
Typický je tedy nález snížení kostní novotvorby a zároveň nezměněná nebo dokonce zvýšená kostní resorpce. Dochází tak ke ztrátě spřažení těchto dvou pochodů, což dokládá i chybění korelace mezi CTX a BGP u aktivního Cushingova syndromu s úpravou korelace po jeho kompenzaci. Aktivní Cushingova choroba vede ve všech sestavách k výraznému poklesu kostní hmoty a asi u 60–70 % nemocných se vyvine osteoporóza. Většina studií prokazuje větší postižení trabekulární kosti – zejména na páteři – než kosti kortikální. Některé sestavy popisují závažnější postižení kostí u nádorů nadledviny než u ACTH-dependentního Cushingova syndromu s tím, že vysoká hladina nadledvinových androgenů, zejména dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEA-S), může mít protektivní vliv.(11)
Kostní změny vedou k vysokému výskytu fraktur. Jsou častější na páteři a vedou k bolestem v zádech, kyfóze a snížení tělesné výšky. Tauchmanová se spol.(12) zjistila fraktury obratlů u 76 % nemocných s Cushingovým syndromem (oproti 1,3 % u kontrol). Ve 48 % případů byly fraktury asymptomatické. Fraktury byly stejně časté u nádoru nadledviny jako u adenomu hypofýzy, ale byly častější u ektopické produkce ACTH.
Jediným předpovědním faktorem fraktury byla hodnota kostní hmoty na páteři. Vyšší riziko fraktur bylo zjištěno již asi 3 roky před stanovením diagnózy hyperkortizolismu.(13) Po vyléčení Cushingova syndromu se upravuje kostní metabolismus a postupně se zvyšuje kostní hmota. K normalizaci kostní minerální denzity však dochází až za několik let, v recentní studii to bylo v oblasti páteře za 33, na femuru za 71 měsíců.(14) Vzestup kostní hmoty byl rychlejší, pokud byli nemocní léčeni alendronátem. Riziko fraktur se snižuje dříve, než dojde k normalizaci BMD.(13)
Subklinický hyperkortizolismus
Je definován jako subklinická abnormalita osy hypotalamus-hypofýzanadledviny bez klinických projevů Cushingova syndromu. Je mnohem častější než manifestní Cushingův syndrom, s výskytem asi 0,8/1000 osob a příčinou je nejčastěji benigní korový adenom nadledviny. Diagnostická kritéria se různí, nejčastěji je požadována přítomnost dvou z těchto čtyř odchylek: – nedostatečná suprese kortizolu dexametazonem, – zvýšené vylučování volného kortizolu močí za 24 hodin, – snížená hladina ACTH v séru, – ztráta diurnálního rytmu kortizolu s vyšší hladinou ve večerních hodinách.
Subklinický Cushingův syndrom je spojen s častějším výskytem obezity, hypertenze a porušené glukózové tolerance. Údaje o vlivu subklinické nadprodukce kortizolu na kostní hmotu se různí (Tab.). Zatímco v některých sestavách nebylo prokázáno snížení kostní denzity, v jiných byla kostní hmota nižší jen v oblasti páteře a konečně v některých byla nižší jak na páteři, tak na femuru. Tauchmanová se spolupracovníky(15) popsala i významné zvýšení výskytu fraktury obratle u žen se subklinickým Cushingovým syndromem (57 % oproti 1,4 % u kontrol). Fraktury byly častější u žen s poruchou menstruačního cyklu.
Manifestní Cushingův syndrom vede k rychlému úbytku kostní hmoty zejména na páteři s hrozbou kompresivních fraktur obratlů. Kromě snahy rychle odstranit hyperkortizolismus, většinou operací na hypofýze, případně nadledvině, je indikována léčba vápníkem, vitamínem D a bisfosfonátem. U subklinického Cushingova syndromu při stabilním adenomu nadledviny je nezbytné kontrolovat denzitometricky kostní hmotu na páteři a při jasném poklesu přes dostatečný přívod vápníku a vitamínu D je úbytek kostní hmoty mnohdy jedinou indikací k operaci. Alternativou může být léčba bisfosfonátem.
Hyperparatyreóza
Účinky parathormonu (PTH) na kost jsou komplikované, protože PTH působí na řadu buněčných typů jak přímo, tak nepřímo. Podání PTH vyvolá zvýšení jak kostní resorpce, tak novotvorby. Který z těchto dějů převáží, závisí na dávce a způsobu aplikace. Kontinuální podání PTH vede k převaze kostní resorpce a k úbytku kostní hmoty. Tato situace nastává při primární, ale i sekundární hyperparatyreóze. Oproti tomu aplikace malých dávek PTH intermitentně (jednou denně) vede k čistému vzestupu kostní hmoty s jen malým vlivem na hladinu vápníku v séru. Tohoto fenoménu se využívá pro léčbu osteoporózy.
Receptory pro PTH mají jen osteoblasty a jejich prekurzory, respektive buňky z nich vznikající. Aktivace osteoklastů parathormonem je zprostředkována nepřímo přes osteoblastickou linii. Pro stimulaci jsou nezbytné dva membránové proteiny: kolonie makrofágů stimulující faktor (M-CSF) a ligand receptorového aktivátoru nukleárního faktoru ?B (RANKL). Sekrece obou proteinů je stimulována parathormonem. RANKL se váže na receptor na osteoklastech a jejich prekurzorech a stimuluje tak kostní resorpci. Vazba RANKLu na RANK může být blokována cirkulujícím osteoprotegerinem (OPG). Parathormon snižuje sekreci OPG a zvyšuje expresi RANKL buňkami osteoblastické linie (Obr.).
Názory na incidenci primární hyperparatyreózy se vyvíjely a vyvíjejí v důsledku zpřesnění laboratorní diagnostiky. Po výrazném vzestupu incidence z 16 na 100 000 před rokem 1974 na vrchol 84 na 100 000 o několik let později se nyní ustálila na 22 na 100 000 obyvatel a rok. Mnoho nemocných je dnes diagnostikováno při náhodném zachycení zvýšené hladiny vápníku v séru nebo při vyšetření pro osteoporózu. Příčinou primární hyperparatyreózy je ve většině případů adenom příštítného tělíska. Mnohočetné adenomy nebo hyperplazie všech tělísek je méně častá a přichází jako součást familiárních forem při mnohočetné endokrinní neoplazii typu I nebo II. Karcinom příštítného tělíska je vysloveně vzácný.
Manifestní hyperparatyreóza vede k rychlému úbytku kostní hmoty a v těžké formě ke vzniku fibrocystické kostní osteodystrofie s přítomností osteoklastických ložisek. Chirurgická léčba vede k rychlému vzestupu kostní hmoty až okolo 10 % v prvním roce. Většina diagnostikovaných případů je ale asymptomatická a indikace k chirurgickému řešení je předmětem diskusí. V roce 1990 a 2002 byla stanovena konsenzuální kritéria pro konzervativní léčbu (dispenzarizaci) primární hyperparatyreózy: – věk nad 50 let, – hladina vápníku není vyšší než 0,5 mmol/l nad normu laboratoře, – kalciurie nižší než 20 mmol/den, – clearance kreatininu není snížena o více než 30 %, – T-skóre při denzitometrii není nižší než – 2,5 na kterémkoliv měřeném místě.
Přirozený vývoj mírné asymptomatické hyperparatyreózy je nyní znám při sledování 15 let.(16) Hladina PTH a kalciurie se významně nezvýšily, kalcémie se ale zvýšila v průměru o 0,3 mmol/l. Zatímco kostní hmota v oblasti páteře byla i po 15 letech stabilní, k jejímu poklesu došlo v oblasti krčku femuru a na zápěstí. Dvacet devět ze 49 nemocných (59 %) mělo po patnácti letech pokles kostní denzity o více než 10 %. U všech nemocných, kteří podstoupili chirurgické odstranění příštítného tělíska, došlo naopak ke vzestupu kostní hmoty na páteři o 9–12 %, na krčku femuru o 5–10 % a na radiu o 4–7 %.
Tato data se zdají nasvědčovat tomu, že chirurgická léčba by měla být nabídnuta prakticky všem nemocným, kde je to technicky možné. Tento závěr podporuje i zjištění, že i u postmenopauzálních žen s asymptomatickou hyperparatyreózou (splňujících výše uvedená konsenzuální kritéria) byl zjištěn vyšší výskyt vertebrálních fraktur oproti kontrolnímu souboru. A to přesto, že kostní hmota na páteři byla u pacientů s mírnou primární hyperparatyreózou dokonce vyšší.(17)
Dlouhodobá mírná hyperparatyreóza může zřejmě ovlivňovat architektoniku kosti. Po úspěšné operaci bylo skutečně prokázáno zlepšení kortikální periferní geometrie stanovené metodou periferní počítačové tomografie (pQCT). Negativní vliv primární hyperparatyreózy se sčítá s působením menopauzy. Existují důkazy toho, že hormonální substituční terapie (nebo terapie selektivním modulátorem estrogenového receptoru – SERM) dokáže úbytku kostní hmoty zabránit.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Lze tedy uzavřít, že manifestní primární hyperparatyreóza vede k závažnému úbytku kostní hmoty a po úspěšné chirurgické léčbě kostní hmota rychle stoupá jen při léčbě vápníkem a vitamínem D. I asymptomatická mírná primární hyperparatyreóza zřejmě vede v dlouhém časovém odstupu k poklesu kostní denzity u významné části žen, zejména v oblasti femuru a předloktí, a nadto může zvyšovat riziko fraktur páteře i bez průkazné osteoporózy.
Proto je chirurgické řešení hyperparatyreózy vhodné, pokud se podaří lokalizovat zbytnělé příštítné tělísko a není kontraindikace operace. V ostatních případech je indikace k léčbě estrogeny, SERM nebo bisfosfonáty. Nejnověji bylo do léčba zavedeno kalcimimetikum – Cinacalcet. Je indikován u nemocných, u nichž chirurgické řešení není možné. Lék je schopen snížit hladinu parathormonu a kalcémii, vliv na kostní hmotu však zatím není znám.(18)
Růstový hormon a inzulínu podobný růstový faktor
Osa růstový hormon (GH)– inzulínu podobný růstový faktor (IGF) významně ovlivňuje metabolismus kosti. Receptory pro růstový hormon jsou přítomny na osteoblastech a GH stimuluje proliferaci osteoblastické linie. Růstový hormon zvyšuje tvorbu osteoprotegerinu, a tak tlumí funkci osteoklastů. Ovlivňuje také nepřímo sekreci parathormonu retencí fosforu v ledvinách. IGF-I hraje velmi důležitou roli v regulaci kostního obratu a zejména jde o lokálně produkovaný IGF v kostních buňkách. Zatímco v chondrocytech je sekrece IGF-I řízena především růstovým hormonem, jeho tvorba v osteoblastech podléhá zejména kontrole parathormonem.(19)
Těžká nedostatečnost růstového hormonu v důsledku poruchy funkce hypofýzy je spojena se změnami tělesného složení, metabolismu tuků, citlivosti k inzulínu a tělesné výkonnosti. Součástí tohoto syndromu je také osteoporóza s nízkým kostní obratem. Snížený metabolický obrat kosti byl opakovaně prokázán na základě nízkých markerů kostní novotvorby i resorpce, ale i na základě kostní biopsie. U nemocných byla zjištěna snížená citlivost k parathormonu v kosti, ledvinách i ve střevě s kompenzatorním zvýšením hladiny PTH v séru.
Tyto abnormality vedou k rozvoji osteopenie nebo osteoporózy. Více než kost trabekulární je postižena kost kortikální. Asi polovina nemocných má normální kostní hmotu v oblasti páteře. Vyšší výskyt osteoporózy byl zjištěn u pacientů, kde nedostatek růstového hormonu trvá od dětství. Při použití planimetrických metod může být výsledek denzitometrie zkreslen menším průměrem kostí. Ale vyšší frekvence osteoporózy zůstává i po korekci na menší výšku a je zřejmě dána tím, že nebylo v době dospívání docíleno optimálního vrcholu kostní hmoty.
Dospělí nemocní s nedostatečností růstového hormonu mají většinou další poruchy adenohypofyzárních funkcí, zejména insuficienci gonadotropní se sníženou hladinou pohlavních hormonů nebo i tyreotropní a kortikotropní s nutností substituce tyroxinem a kortikoidy. Není proto vyloučeno, že na osteoporóze se kromě nedostatku růstového hormonu podílí nedostatečná substituce pohlavních hormonů a nadměrná substituce glukokortikoidy a tyroxinem.
Protože se však snížení kostní hmoty vyskytuje i v případech izolovaného nedostatku GH a koreluje s tíží tohoto nedostatku, zdá se být negativní vliv chybění GH na skelet nepochybný. Nemocní se závažnou nedostatečností růstového hormonu mají asi trojnásobně zvýšené riziko nevertebrálních zlomenin; u zlomenin obratlů nejsou data tak přesvědčivá. Ke zvýšenému výskytu zlomenin může přispívat svalová slabost a u pacientů s expanzí v oblasti hypofýzy i poruchy zraku.
Substituční léčba růstovým hormonem vede ke vzestupu kostního obratu; kostní resorpce dosahuje vrcholu za 3 měsíce po zahájení terapie a novotvorba až asi za 6 měsíců. Proto na počátku může dojít k přechodnému poklesu kostní hmoty. Během substituce začne za 18–24 měsíců kostní hmota ve většině studií narůstat a tento pomalý vzestup pokračuje až 10 let. Dochází ke zlepšení citlivosti k parathormonu a sérový vápník stoupá. Více než kostní denzita se zvyšuje obsah minerálu, protože substituce vede k nárůstu resorpční plochy.
Účinek růstového hormonu na kost může být potencován antiresorpční terapií. Bylo prokázáno, že přidání pamidronátu nebo alendronátu na počátku substituce zabrání přechodnému poklesu kostní hmoty. Alendronát měl příznivý vliv i u nemocných na dlouhodobé substituci. Tři průřezové studie dokládají u nemocných substituovaných růstovým hormonem snížení výskytu vertebrálních i nevertebrálních fraktur oproti kontrolám bez této substituce.
Zdá se, že efekt je závislý na prodlevě mezi stanovením diagnózy a zahájením substituce. Lze uzavřít, že substituce růstovým hormonem je indikována u nemocných s jeho závažnou insuficiencí (GH při inzulínové hypoglykémii nižší než 3 ng/ml). Vzestup kostní hmoty při substituci je pomalý a v případě osteoporózy je indikována kombinace s léčbou antiresorpční.
Akromegalie
Autonomní hypersekrece růstového hormonu je způsobena téměř vždy adenomem hypofýzy. Nemocní mají zvýšený kostní obrat, markery kostní resorpce korelují s hladinou GH i IGF-I a jsou zvýšeny více než markery novotvorby, které korelují jen s hladinou IGF-I. U aktivní akromegalie je zvýšená hladina parathormonu, kalcitriolu, vápníku a fosforu. Snížení kostní denzity bylo pozorováno u nemocných v oblasti páteře, zatímco v kosti s převahou kortikální kosti (distální předloktí) byla kostní hmota zvýšená.(19)
Studie frekvence zlomenin jsou řídké. Byl popsán vyšší výskyt zlomenin obratlů u akromegalických žen oproti kontrolnímu souboru. Frekvence koreluje s délkou trvání aktivní akromegalie a s hladinou IGF-I, ale ne s kostní hmotou. Jistě se podílí i insuficience pohlavních hormonů v důsledku postižení hypofýzy. Po úspěšné léčbě se abnormální hodnoty markerů kostního obratu zlepšují a bylo popsáno snížení výskytu fraktur obratlů ve srovnání se skupinou aktivní akromegalie, a to bez signifikantní změny kostní hmoty.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Mužský hypogonadismus
Hypogonadismus u muže je buď důsledkem poškození varlat (primární hypogonadismus) v důsledku chromosomální genetické vady (Klinefelterův syndrom), nebo jiného poškození varlat. V takovém případě nacházíme vysoké hladiny gonadotropinů LH a FSH. Jinou příčinou je nedostatečná stimulace varlat z hypofýzy (sekundární hypogonadismus). Ten může vzniknout na základě vrozené vady (Kalmanův syndrom) nebo v důsledku organického postižení hypotalamo-hypofyzární oblasti, kdy je většinou spojen s dalšími poruchami sekrece hormonů předního laloku hypofýzy. V případě hyperprolaktinémie je tlumena gonadotropní osa na několika úrovních. Zvláštní kapitolu představuje kastrace navozená chirurgicky nebo pomocí analogu gonadotropin releasing hormonu (GnRH) při léčbě karcinomu prostaty.
U většiny nemocných s hypogonadismem je popisována snížená kostní hmota na páteři i na periferním skeletu. Zprávy o ovlivnění markerů kostního metabolismu jsou rozporuplné, někdy jsou markery resorpce zvýšené více než novotvorby, jindy jsou markery nízké a i histomorfometrické nálezy svědčí v některých sestavách pro nízký metabolický obrat kosti. Je jisté, že i u muže hrají významnou úlohu v kosti estrogeny vzniklé aromatizací testosteronu. Řada studií na zvířatech svědčí pro to, že se uplatňují jak androgeny, tak estrogeny.
Substituce testosteronem vedla v řadě prospektivních a retrospektivních studií ke vzestupu kostní denzity v prvních dvou letech léčby s následným plato. Vzestup je ale značně variabilní, zřejmě v důsledku různé skladby nemocných v souboru, délky a způsobu podávání testosteronu a použité techniky měření. Vzestup kostní hmoty byl větší na páteři než v oblastech s převahou kortikální kosti. Zdá se, že testosteron působí především jako antiresorpční lék a ne anabolicky, tedy obdobně jako estrogen u žen.(20) Substituce vede také k příznivé změně tělesného složení, ke vzestupu svalové hmoty a síly, což může mít příznivý vliv na skelet.
Lze uzavřít, že jasný hypogonadismus vyžaduje dostatečnou a trvalou substituci testosteronem. V současné době běžně používané cesty podání (tablety undekanoátu testosteronu nebo směs esterů intramuskulárně aplikovaná jednou za 2–3 týdny intramuskulárně) nejsou optimální a vyžadují spolupráci pacienta. Při nedokonalé substituci je u mladších jedinců vznik osteoporózy nevyhnutelný. Naopak u každého muže, kterého postihne osteoporotická fraktura, je vhodné vyloučit hypogonadismus.
Doc. MUDr. Jan Čáp, CSc.Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, 2. interní klinikae-mail: capjan@fnhk.cz
Literatura
1. VESTERGAARD, P., MOSEKILDE, L. Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism: a nationwide follow-up study in 16,249 patients. Thyroid, 2002, 12, p. 411–419.
2. FRANKLYN, JA., MAISONNEUVE, P., SHEPPARD, MC., et al. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med, 1998, 338, p. 712–718.
3. ZAMRAZIL, V. Subklinické tyreopatie. Vnitř Lék, 2007, 53, s. 795–798.
4. FABER, J., GALLOE, AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol, 1994, 130, p. 350–356.
5. UZZAN, B., CAMPOS, J., CUCHERAT, M., et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, p. 4278–4289.
6. HEEMSTRA, KA., HAMDY, NA., ROMIJN, JA., et al. The effects of thyrotropinsuppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid, 2006, 16, p. 583–591.
7. BAUER, DC., ETTINGER, B., NEVITT, MC., et al. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med, 2001, 134, p. 561–568.
8. BIONDI, B., COOPER, DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev, 2008, 29, p. 76–131.
9. SHEPPARD, MC., HOLDER, R., FRANKLYN, JA. Levothyroxine treatment and occurrence of fracture of the hip. Arch Intern Med, 2002, 162, p. 338–343.
10. ZIKÁN, V. Glukokortikoidy a osteoporóza. Vnitř Lék, 2007, 53, s. 831–840.
11. CHIODINI, I., TORLONTANO, M., CARNEVALE, V., et al. Skeletal involvement in adult patients with endogenous hypercortisolism. J Endocrinol Invest, 2008, 31, p. 267–276.
12. TAUCHMANOVÁ, L., PIVONELLO, R., Di SOMMA, C., et al. Bone demineralization and vertebral fractures in endogenous cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 1779–1784.
13. VESTERGAARD, P., LINDHOLM, J., JORGENSEN, JO., et al. Increased risk of osteoporotic fractures in patients with Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol, 2002, 146, p. 51–56.
14. KRISTO, C., JEMTLAND, R., UELAND, T., et al. Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing’s syndrome: a prospective, long-term study. Eur J Endocrinol, 2006, 154, p. 109–118.
15. TAUCHMANOVÁ, L., PIVONELLO, R., De MARTINO, MC., et al. Effects of sex steroids on bone in women with subclinical or overt endogenous hypercortisolism. Eur J Endocrinol, 2007, 157, p. 359–366.
16. RUBIN, MR., BILEZIKIAN, JP., MCMAHON, DJ., et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 3462–3470.
17. De GERONIMO, S., ROMAGNOLI, E., DIACINTI, D., et al. The risk of fractures in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol, 2006, 155, p. 415–420.
18. SHOBACK, DM., BILEZIKIAN, JP., TURNER, SA., et al. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2003 , 88, p. 5644–5649.
19. GIUSTINA, A., MAZZIOTTI, G., CANALIS, E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev, 2008, 29, p. 535–559.
20. VANDERSCHUEREN, D., VANDENPUT, L., BOONEN, S., et al. Androgens and bone. Endocr Rev, 2004, 25, p. 389–425.