Článek pojednává o nejnovějších poznatcích medikamentózní systémové léčby hepatocelulárního karcinomu sorafenibem. Odvolává se na původní registrační studii, která jednoznačně prokázala efektivitu sorafenibu. Předloženy jsou výsledky z první a druhé interim analýzy provedené v rámci největší globální neintervenční observační prospektivní studie GIDEON, která je důkazem oprávněnosti léčby pokročilého hepatocelulárního karcinomu sorafenibem. Zmíněny jsou i další studie s uvedeným léčivem. Předložena jsou mezinárodní doporučení pro léčbu HCC, která jsou kompatibilní s doporučeními České onkologické společnosti ČLS JEP.
Klíčová slova hepatocelulární karcinom • sorafenib • pokročilý hepatocelulární karcinom • neintervenční studie • registrační studie • transarteriální chemoembolizace
Summary
Abrahamova, J. Current findings regarding pharmacological treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) The article deals with the newest findings about pharmacological, systemic treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) using sorafenib (Nexavar). It refers to the original registration study, which clearly proved the efficacy of sorafenib. Results are presented from the 1st and 2nd interim analysis performed as a part of the world's largest global nonintervention observation prospective study called GIDEON, which presents evidence for why is sorafenib treatment of advanced HCC justified. Other studies focusing on the same preparation are mentioned as well. International recommendations for HCC treatment are presented, which are compatible with the recommendations issued by the Czech Oncologic Society (a part of the Czech Medical Association of J. E. Purkyně).
Keywords hepatocellular carcinoma (HCC) • sorafenib • advanced HCC • non-intervention study • registration study • transarterial chemoembolisation
Výskyt hepatocelulárního karcinomu a jeho klasifikace
Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově pátým nejčastějším nádorem a druhou nejčastější příčinou úmrtí u mužů. U žen je HCC co do incidence na sedmém místě a co do mortality na místě šestém.(1) Největší incidence HCC je ve východní a jihovýchodní Asii a ve střední a západní Africe. Zatímco v hospodářsky rozvinutých zemích (počítaje v to střední Evropu a USA) je incidence této choroby nízká, v rozvojových zemích stoupá.(1, 2) Současné predikce ukazují, že globální incidence HCC bude stále stoupat až k dosažení určitého plateau v letech
2015–2020. (2, 3, 4)
Přibližně tři čtvrtiny případů se vyskytují v asijských zemích, což koinciduje s vysokou prevalencí chronické infekce virem hepatitidy B (HBV). HCC představuje v Asii nepochybně velkou zdravotní zátěž (Obr. 1).
Prevalence HCC jde paralelně nejen s výskytem virové hepatitidy typu B (HBV), ale i typu C (HCV). Chronická HBV infekce je hlavním rizikovým faktorem HCC v afrických a asijských zemích kromě Japonska.
HCV infekce dominuje v evropských zemích, Severní Americe a Japonsku (Obr. 2).
Kromě virových infekcí je dalším faktorem podílejícím se na vzniku HCC jaterní cirhóza, která může vznikat jak na podkladě virovém, tak na podkladě poškození jater jinými noxami, zejména alkoholem či aflatoxiny. HCC je častější u mužů než u žen. Význam mají rovněž věk a rodinná historie. Výskyt obezity, diabetu a hemochromatázy není pro vznik HCC bezvýznamný (Tab. 1).
V České republice bylo v roce 2009 hlášeno do Národního onkologického registru 885 nových případů zhoubných novotvarů jater a intrahepatálních žlučových cest (C22), z toho 558 u mužů a 326 u žen. Předpokládá se, že hepatocelulární karcinom z toho činí 90 %. Podle posledního, 7. vydání TNM klasifikace diagnóza C22 dělí na dvě skupiny, a to na C22.0 pro hepatocelulární karcinom a C22.1 pro zhoubné nádory intrahepatálních žlučových cest. U nás je tato klasifikace povinná. Tak bude konečně možné obě diagnózy odlišit. TNM klasifikace od 1. 1. 2011 pro HCC je uvedena v Tab. 2–5.
Pro další léčbu je nutné znát funkčnost jater; všeobecně používané skóre je podle Childa a Pugha, které hodnotí sérové hladiny bilirubinu a albuminu a dále výskyt ascitu, encefalopatie a INR (Tab. 6).
Rozhodující pro léčebný algoritmus je jak skórovací systém, tak posouzení rozsahu onemocnění. Pro rozsah choroby se kromě TNM systému nejlépe uplatnil systém barcelonský (BCLC systém – Barcelona Clinic Liver Cancer), který byl použit ve většině klinických studií (Obr. 3).
Léčba
Léčba HCC doznala během posledních dvaceti let značného rozvoje, a to ruku v ruce s významným zlepšením diagnostiky, zpřesněním stagingového systému a systému funkčního hodnocení. V léčbě HCC je rozhodující časná diagnóza. Včas indikovaná chirurgická léčba (resekce, transplantace jater) může mít kurativní výsledek. Většina nemocných však přichází k lékaři s neresekabilním nádorem (unresectable HCC – uHCC). Současné nechirurgické léčebné možnosti představují lokoregionální zásahy, jako jsou transarteriální chemoembolizace (TACE), dále perkutánní etanolová injekce (PEI), mikrovlnná koagulace, radiofrekvenční ablace (RFA). Je známo, že tyto metody mají výraznější efekt u menších tumorů bez vaskulární invaze.
Neléčení nemocní s HCC mají velice špatnou prognózu (Tab. 7). Systémová chemoterapie, která byla v léčbě uplatňována a ve které byla vyzkoušena řada cytostatik, nepřinesla větší užitek. Léčebná odpověď byla mezi 0–25 % a systémová chemoterapie nikdy neprokázala prodloužení celkového přežití.(3)
Registrační studie
Teprve zavedením sorafenibu do léčebného schématu pokročilého HCC došlo ke zlepšení přežití u těchto nemocných. Sorafenib je multifunkční inhibitor tyrozinkinázy, který inhibuje B-raf, receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor destičkového růstového faktoru (PDGFR) a dále c-kit a RET.(4–5) Má tedy antiproliferační a antiangiogenní účinky, jimiž lze vysvětlit jeho antitumorózní efekt.
Doporučení pro použití sorafenibu u HCC vycházejí z multicentrické, randomizované, mezinárodní, placebem kontrolované studie SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol). Do této studie bylo zařazeno 602 nemocných (299 v rameni léčebném, 303 v rameni s placebem) z Evropy a Severní Ameriky. Druhá studie byla uspořádána pro populaci asijsko-pacifickou, proto název Asia-Pacific Study. Zařazeno bylo 150 nemocných v rameni se sorafenibem a 76 v rameni s placebem. Vstupní kritéria byla shodná, a to pokročilý HCC, který buď nebyl vhodný pro chirurgickou léčbu nebo po ní progredoval, výkonnostní stav podle ECOG byl 0–2, bez předchozí systémové terapie. Použity byly systémy Child-Pugh a systém BCLC. Dávkování bylo stejné v obou studiích, a to sorafenib 400 mg perorálně 2krát denně.
Obě studie byly ukončeny dříve, než se předpokládalo, protože interim analýza zjistila signifikantní benefit přežití u nemocných léčených sorafenibem proti skupině pacientů užívajících placebo.(6–8)
Nemocní ve studii Asia-Pacific byli mladší, jejich onemocnění bylo pokročilejší, měli více extrahepatálních metastáz horší PS. I přes tyto rozdíly byly konečné výsledky obou studií podobné (Obr. 4). Procento celkového přežití bylo u nemocných léčených sorafenibem signifikantně vyšší oproti skupině s placebem, a to v obou studiích. Z analýzy podskupin vyplývá, že sorafenib prolonguje přežití bez ohledu na věk nemocného, jeho předchozí kurativní chirurgickou léčbu či TACE, bez ohledu na předchozí rizikový faktor (HCV, alkohol), na performans status a dokonce i bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost vaskulární invaze či extrahepatálního šíření (Obr. 5). Sorafenib je velmi dobře snášen. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou průjem, slabost, hand-foot syndrom (HFS), rash a deskvamace kůže. Tyto účinky se vyskytují ve 20–40 % a nejčastěji ve stupni 1 a 2. Nejčastějšími vedlejšími účinky, které vedly k přerušení léčby, byly HFS, rash a diarea. V roce 2007 byl sorafenib registrován EMEA pro léčbu pokročilého HCC. U nás byl sorafenib schválen v srpnu 2008. Patří mezi nákladnou léčbu, kterou je možné aplikovat v Komplexních onkologických centrech (KOC). Proto je nutné pacienty do příslušného KOC včas odeslat. Sorafenib je v současnosti jediná účinná forma farmakoterapie u pokročilého HCC. Sorafenib je součástí odborných doporučení České onkologické společnosti (ČOS) ČLS JEP pro léčbu HCC.
Účinnost sorafenibu potvrdila metaanalýza randomizovaných klinických studií, která studovala účinnost a bezpečnost terapie tímto léčivem u pacientů s HCC a použila data randomizovaných klinických studií publikovaných v databázích Medline Pubmed, Cochrane Library, Ovid a Herdin. Sledovala celkové přežití (OS), dobu do symptomatické progrese, progresi tumoru dle kritérií RECIST a výskyt nežádoucích účinků. Podle uvedené metaanalýzy bylo OS 2,43 měsíce u léčených nemocných a výsledek byl oproti rameni s placebem signifikantní (p = 0,001). V celkové mortalitě bylo zaznamenáno signifikantní snížení – RR 0,81 (CI0,73–2,09) v rameni léčebném oproti placebu. Nebyla zaznamenána žádná kompletní remise, ale signifikantní rozdíl ve prospěch ramene se sorafenibem byl pozorován v procentu dosažených parciálních remisí (p = 0,07). Nebyl rozdíl v době do symptomatické progrese. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly HFS, průjem a únava.
Tato metaanalýza se týkala 828 nemocných a jasně prokázala účinnost sorafenibu u HCC.
Sorafenib je první systémová léčba, která prokázala prodloužení přežití u pacientů s pokročilým HCC. Sorafenib, který je schválen ve více než 60 zemích, se stal referenčním standardem pro léčbu pokročilého HCC.(9)
Další klinické a neintervenční studie
Sorafenib prokázal účinnost u pokročilého HCC, proto z logické úvahy vyplývá, že by měl být účinný i v adjuvanci.
Tuto okolnost řeší studie STORM (což je mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie studující účinek terapie sorafenibem a prevenci rekurence HCC po kurativní léčbě chirurgickou resekcí nebo perkutánní ablací). První interim analýza by měla být v následujícím roce.(10)
Že má sorafenib své místo v profylaxi rekurence HCC, dokazuje práce čínských autorů,(11) kteří analyzovali výsledky u 14 nemocných, jež podstoupili transplantaci jater pro HCC (BCLC B/C). Polovina nemocných (profylaktické rameno – PA) se podrobila profylaktické adjuvantní léčbě sorafenibem po transplantaci, tj. před rekurencí tumoru nebo před objevením se metastáz. Druhá polovina nemocných (TA – treatment arm – léčebné rameno) se podrobila léčbě sorafenibem až po vzniku rekurence nebo metastáz. U sedmi nemocných ze skupiny PA činila mortalita 28,5 %, medián přežití bez progrese byl 190 dní, celkové přežití se nedalo hodnotit. U nemocných druhé skupiny činil medián přežití bez progrese 160 dní, mortalita byla 100 % a medián celkového přežití činil 128 dnů. Z této malé studie vyplývá, že léčba sorafenibem po transplantaci jater pro HCC byla účinná a že léčba profylaktická byla přínosnější než léčba v době rekurence.
Další studie, která v současnosti probíhá, je studie SPACE, což je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie II. fáze, ve které se podává sorafenib v kombinaci s TACE oproti TACE s placebem. První výsledky této studie byly prezentovány na APASL 2012.
Kombinace sorafenib + TACE byla technicky dobře proveditelná, dobře tolerovaná a bezpečná. Poněkud lepší TTP a OS u asijské populace (oproti neasijské) je zřejmě způsobeno delším časovým trváním léčby sorafenibem. Není rozdílu v OS v obou ramenech.
TTP a doba do vaskulární progrese a ORR je delší v rameni se sorafenibem.
Celkový počet odpovědí byl vyšší v rameni se sorafenibem. Tato studie čeká na další pokračování.
Nepřinesla bohužel jasný důkaz o zvýšení účinnosti kombinace TACE + sorafenib. Dosud chybí zhodnocení této kombinace oproti sorafenibu samotnému a zhodnocení účinnosti TACE oproti sorafenibu.
U nemocných s HCC probíhají další studie např. se sorafenibem v kombinaci s jinou cílenou léčbou a s jinými biologickými léky. Tuto možnost testuje především studie III. fáze SEARCH (Sorafenib and Erlotinib rAndomized tRial protoCol for the treatment of patients with Hepatocelullar carcinoma). Uvedená studie srovnává léčbu sorafenibem samotným v jednom rameni oproti kombinaci sorafenibu s erlotinibem v rameni druhém. Jde o studii III. fáze, která randomizovala 720 nemocných s pokročilým HCC. Primárním cílem studie je vyhodnocení celkového přežití nemocných, dalším cílem je bezpečnost, dále doba do radiologické progrese a procento celkových odpovědí. Z předběžných výsledků se jeví přidání erlotinibu k sorafenibu jako nepříliš efektivní.
Neintervenční observační studie GIDEON
Skutečné terapeutické výsledky léčby sorafenibem u nemocných, kteří běžně přicházejí k léčbě, přináší studie GIDEON (Obr. 6). Jde o mezinárodní neintervenční prospektivní studii, která studuje léčebné postupy a bezpečnost pacientů s HCC při léčbě sorafenibem (Obr. 7). Vstupním kritériem je neresekovatelný HCC a lékařem plánovaná terapie sorafenibem.
První interim analýza uvedené studie byla zveřejněna v roce 2011, kdy do studie vstoupilo 479 nemocných z plánovaných 3000. Z popisu podskupin podle geografických regionů vyplývá, že mezi asijskopacifickými nemocnými je HCC pokročilejší, nemocní jsou mladší, před vstupem do studie prodělali více lokoregionálních zásahů a větší procento prodělalo HBV infekci (80 %). Vedlejší účinky byly únosné a nevykazovaly etnické či geografické rozdíly. Incidence kožní toxicity se zdá být nižší u pacientů s Child-Pugh B než u nemocných s Child-Pugh A. Celkově není přítomna vyšší incidence vedlejších účinků u nemocných s Child-Pugh B spojených s terapií v porovnání s pacienty s Child-Pugh A. V obou skupinách jsou vedlejší účinky podobně četné.(12–14) V roce 2012 byly zveřejněny části druhé interim analýzy (ASCO GIT 2012, APASL 2012). Globální populace představuje 1571 hodnocených nemocných. Jedna část analýzy se týkala srovnávání asijské populace proti populaci bílé, z čehož vyplynulo, že asijská populace je mladší, její onemocnění je pokročilejší, podíl předchozích lokoregionálních výkonů je zde vyšší, délka trvání léčby sorafenibem je kratší. Výskyt vedlejších účinků je prakticky shodný.(15–17) Další část analýzy se týkala srovnání populace USA (20 %) oproti ostatní globální populaci (80 %).
Ve srovnání s globální populací je v USA skupině větší procento pacientů s nižší iniciální dávkou sorafenibu a vyšší procento přerušení léčby.
Celková doba užívání sorafenibu je podobná (USA vs. globálně). Nehledě na FDA schválenou dávku sorafenibu 800 mg/d, začala velká část USA pacientů (34 %) s dávkou 400 mg. Profil AE byl podobný nezávisle na dávce. Dávku 400 mg/d v USA dostávali zejména nemocní s PS (ECOG) -1, Child-Pugh B, se zvýšenými hodnotami bilirubinu a s ascitem.
Nemocní s dávkou 400 mg přerušovali léčbu častěji než ti s vyšší dávkou. Sorafenib je dobře tolerován pacienty s Child-Pugh B. Průměrná dávka sorafenibu byla u Child-Pugh A a Child-Pugh B podobná. Medián délky trvání léčby byl kratší u Child-Pugh B. Pacienti s Child-Pugh B vykázali větší procento nemocných s redukcí dávky a s přerušením léčby způsobené vedlejšími účinky. Větší procento závažných vedlejších účinků bylo u Child-Pugh B navzdory nižší expozici sorafenibem (Tab. 8, 9). GIDEON je dosud největší globální prospektivní observační studie zaměřená na nemocné s neresekovatelným HCC, která již nyní poskytuje věrohodné informace o nemocných s HCC a o vedení jejich léčby. Další části interim analýzy budou zveřejněny na ASCO 2013.
Studie GIDEON je pádným důkazem oprávněnosti léčby pokročilého HCC sorafenibem. V našich podmínkách je důležité poslat nemocného včas do KOC.
Léčebná doporučení
Podle mezinárodních doporučení(18) je sorafenib standardní systémovou léčbou pro nemocné s pokročilým HCC a s dobrou hepatální funkcí (BCLC st. C). Dále se tato léčba doporučuje u intermediárního stadia HCC, které progredovalo po TACE. Bohužel dosud neexistují žádné klinické ani molekulární biomarkery, jež by pomohly identifikovat pacienty, kteří budou na sorafenib nejlépe reagovat. V případě progrese po léčbě sorafenibem nebo intolerance uvedeného léčiva je preferována BSC (best supportive care – nejlepší podpůrná léčba).
Systémová chemoterapie, tamoxifen, imunoterapie analogy antiandrogenu či somatostatin nemají v současnosti v léčbě HCC místo.
V ČR jsou mezinárodní doporučení kompatibilní s doporučením České onkologické společnosti.(19) Sami jsme o novinkách v léčbě HCC opakovaně referovali. V ČR je nejdůležitější nemocného s pokročilým HCC včas poslat klinickému onkologovi v rámci Komplexního onkologického centra, kde je oprávnění léčit cílenými (biologickými) léčivy, jež jsou plátci uznávána jako tzv. „centrová“. K tomu má napomáhat i lékový registr zřízený nyní i pro léčbu HCC sorafenibem.
Literatura:
1. JEMAL, A., BRAY, F. Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61, p. 69–90.
2. VENOOK, AP., PAPANDEROU, C., FURUSE, J., de GUEVARA, LL. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global and regional perspective. Oncologict, 2010, 15(Suppl 4), p. 5–13.
3. THOMAS, MB., JAFFE, D., CHOTI, MM., et al. Hepatocellular carcinoma: consensus recommendations of the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3994–4005.
4. El-SERAG, HB., RUDOLPH, KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology, 2007, 132, p. 2557–2576.
5. WILHELM, S., CARTER, C., LYNCH, M., et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5, p. 835–844.
6. BRUIX, J., SHERMAN, M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology, 2011, 53, p. 1020–1022.
7. CHENG, AL., KANG, YK., CHEN, Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009, 10, p. 25–34.
8. LLOVET, JM., RICCI, S., MAZZAFERRO, V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008, 359, p. 378–390.
9. CINCO, RVC., IGNACIO, JG., DOMINGO, F. Sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A metaanalysis of randomized trials. Hepatol Int, 2011, 5, p. 3–558, PP 29–07.
10. www.clinicaltrials.gov. NCT00692770, Impact 12414 11. ZHANG, ML., ZHANG, L., ZHANG, M., TU, ZH., et al. Prophylactic treatment of sorafenib improved the survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Hepatol Int, 2011, 5, p. 3–558, PP 38–34.
12. LENCIONI, R., MARRERO, J., VENOOK, A., YE, SY., KUDO, M. Design and rationale for the non-interventional Global Investigatin of therapeutic DEcision in hepatocellular carcinoma Of its treatment with sorafeNib (GIDEON) study. Int J Clin Pract, 2010, 64, p. 1034–1041.
13. LENCIONI, R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2010, 52, p. 762–773.
14. LENCIONI, R., MARRERO, J., VENOOK, A., YE, SY., KUDO, M. Design and rationale for the non-interventional Global Investigatin of therapeutic DEcision in hepatocellular carcinoma Of its treatment with sorafeNib (GIDEON) study. Int J Clin Pract, 2010, 64, p. 1034–1041.
15. LENCIONI, R., KUDO, M., YE, SL., et al. First interim analysis of the GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in hepatocellular carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) non-interventional study. J Clin Pract, 2012, 66, p. 675–683.
16. ASCO GIT.
17. American Society of Clinical Oncology 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. January 19–21, 2012, San Francisco, California.
18. VERSLYPE, C., ROSMORDUC, O., ROUGIER, P., et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl.7):vii41–4 8.
19. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Modrá kniha, Zásady cytostatické léčby onkologických onemocnění 2012. Dostupné z http://www.linkos.cz/informace-propraxi/zasady-cytostaticke-lecby/.
Muži Ženy
Čína 37, 9 14,2
Střední Afrika27, 8 13,4
Japonsko 23,1 7,6
Východní Afrika 21,1 8,6
Jihovýchodní Asie 18,2 5,7
Melanésie 16,8 8,2
Západní Afrika 15, 3 5,6
Jižní Evropa 11, 6 4,0
Mikro/Polynésie 10,5 3,6
Karibik 8,2 4,5
Jižní Afrika 7,0 2,5
Západní Evropa 6,2 1,7
Východní Evropa 5,3 2,4
Severní Amerika 5,3 1,9
Střední Amerika 4,9 4,9
Západní Asie 4,6 2,0
Severní Afrika 4,2 2,2
Austrálie/Nový Zéland 3,9 1,3
Jižní Amerika 3,7 2,8
Severní Evropa 3,4 1,7
Jižní střední Asie2,8 1,4
50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50
70 % Asie/Arika*
hepatitida B10–20 % Evropa/Severní Amerika
10–20 % Japonsko
20 % Asie/Afrika*
hepatitida C 50–70 % Evropa/Severní Amerika
70 % Japonsko
alkohol 10–20 % všichni
ostatní ? 10 % všichni
0 20 40 60 80
Tab. 1 Rizikové faktory HCC
Nemocní s cirhózou způsobenou HBV nebo HCV infekcí
Incidence HCC je signifikantně vyšší u nemocných s pozitivním HBsAg
Koincidence infekce HBV a HCV může mít synergistický efekt na
vývoj HCC
Mužské pohlaví, věk a rodinná historie jsou nezávislými rizikovými
faktory
Chronické a těžké nadužívání alkoholu, vysoký „body mass index“
(BMI>25) a diabetes mellitus zvyšují riziko vzniku HCC
Tab. 2 TNM klinická klasifikace
T – Primární nádor
TX primární nádor nelze hodnotit
T0 bez známek primárního nádoru
T1 solitární nádor bez cévní invaze
T2 solitární nádor s invazí do cév nebo vícečetné nádory,
žádný není větší než 5 cm v největším rozměru
T3 vícečetné nádory (jakýkoliv větší než 5 cm) nebo nádor
postihující hlavní větev porty či jaterní žíly (žil)
T3a vícečetné nádory větší než 5 cm
T3b nádor postihující hlavní větev porty či jaterní(ch)
žíly (žil)
T4 nádor(y) s přímou invazí do sousedních orgánů jiných
nežli žlučníku nebo nádor(y) s prorůstáním na viscerální
peritoneum
N – Regionální mízní uzliny
NX regionální mízní uzliny nelze hodnotit
N0 regionální mízní uzliny bez metastáz
N1 metastázy v regionálních mízních uzlinách
M – Vzdálené metastázy
Tab. 3 TNM klasifikace
pTNM patologická klasifikace
Kategorie pT a pN odpovídají kategoriím T a N.
pN0
Histologické vyšetření vzorků z regionální lymfadenektomie má
standardně zahrnovat tři a více mízních uzlin.
Jsou-li mízní uzliny negativní, ale nebylo dosaženo standardně
vyšetřovaného počtu, klasifikuje je jako pN0.
Tab. 4 Rozdělení do stadií
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium IIIA T3a N0 M0
Stadium IIIB T3b N0 M0
Stadium IIIC T4 N0 M0
Stadium IVA jakékoliv T N1 M0
Stadium IVB jakékoliv T jakékoliv N M1
Tab. 5 Souhrn TNM klasifikace u HCC
T1 solitární uzel bez cévní invaze
T2 solitární uzel s invazí do cév, vícečetné uzly ? 5 cm
T3 a) vícečetné uzly > 5 cm
b) postihuje hlavní větve v. portae či v. hepatica
T4 postihuje okolní orgány jiné než žlučník
perforuje viscerální peritoneum
N1 regionální
Tab. 6 Child-Pugh skóre
Parametr 1 bod 2 body 3 body
bilirubin (µmol/l) < 35 35–50 > 50
albumin (g/l) > 35 28–35 < 28
ascites 0 reverzibilní ireverzibilní
encefalopatie 0 mírná zřetelná
INR 1–4 4–6 > 6
Body Child-Pugh Přežití 1 rok Přežití 2 roky
5–6 A 100 % 85 %
7–9 B 81 % 57 %
10–15 C 45 % 35 %
Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních
onkologických onemocnění. 2012.
Tab. 7 Pacienti s neléčeným HCC mají velmi špatnou prognózu přežití
celkové přežití (%)
stadium* počet pacientů 1 rok 3 roky 5 let
všichni 102 54 28 7
středně pokročilé st. 48 80 50 16
pokročilé st. 54 29 8 0
Podle Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) skórovacího systému
LLOVET, JM., et al. Hepatology, 1999, 29, p. 62–67.
HCC
Stadium 0 Stadium A–C Stadium D
PST 0, Child-Pugh A PST 0–2, Child-Pugh A–B PST > 2, Child-Pugh C
velmi včasné (0) časné stadium (A) intermitentní stadium (B) pokročilé stadium (C) terminální stadium (D)
jeden karcinom uzel in < 2 situcm multinodulární, PST 0
3 uzly ? 3 cm
portální tlak/bilirubin portální invaze,
zvýšení přidružená onemocnění N1, M1, PST 1–2
normální ne ano
resekce transplantace jater PEI/RFA TACE sorafenib
kurativní 5leté přežití: terapie 50–(40 70 %%) klinické medián zkoušky, přežití: 11–paliace 20 měsíců (30 %)symptomatická 5leté (přežití: 30 %)10 léčba %
Skórovací systém BCLC byl použit ve studii SHARP
Skórovací systém navržený Barcelonskou skupinou (BCL: Barcelona Clinic Liver Cancer).
Převzato: FORNER, A., LLOVET, JM., et al. Med Clin (Barc), 2009.
sorafenib
SHARP – analýza podskupin placebo
16
měsíce)medián, přežití (celkové 1014124682 0,55–10,7HR p (95% < = 0,0010,87),7,90,69 CI: HR = 0,79 HR = 0,75 HR = 0,58 HR = 0,76 HR = 0,68 HR = 0,71 HR = 0,77 HR = 0,52
0 celá populace1 předchozí předchozí HCV3 alkohol,
n = 602 kurativní terapie2 n TACE2= 176 n = 178 cirhóza4n = 159 ECOG n = 325PS 05 ECOG n = PS 2771–25 MVI EHS6a/nebo bez nebo MVI EHS6a/
n = 158 n = 421 n = 181
MVI = macroscopic vascular invasion
EHS = extrahepatic spread
1. LLOVET, JM., et al. N Engl j Med, 2008, 359, p. 378–390, 2. GALLE, P., et al. EASL 2008, Milan, Italy, 3. BOLONDI, L., et al. ASCO-GI 2008, Orlando, FL, USA, 4. CRAXI,
A., et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA, 5. Raoul, J., et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA, 6. SHERMAN, M., et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA.
2008–2009 2010 2011–2012 2013–2015
fáze I fáze II fáze III
zahájení studie první analýza(500 pacientů)interim druhá analýza(1500 pacientů)interim fáze poslední analýza IV a finálních vizita Vpacientů dat (3000 31. 12. pacientů)2013
Latinská Amerika (n = 59)– 37 %
4 %
Japonsko (n = 161)
10 %
37 %
Evropa (n = 588) – 37 %20 %
Spojené státy (n = 313) – 20 %
Asie-Pacifik (n = 450) – 29 %
29 %
Global GIDEON Patients (n = 1571)
Tab. 8 GIDEON 2. interim analýza – rozdíly mezi
asijskou a bílou populací
populace (n = 1571)
asijská bílá
počet % 42 % 40 %
věkový medián (roků) 57 66
Child-Pugh B % 19 24
BCLC stage C/D % 69 53
předchozí chirurgie % 28 11
TACE % 65 32
sorafenib 800 mg % 72 76
délka léčby (týdny) 9,6 14,1
AEs 61 66
serious AEs % 7 10
Druhá IA bezpečnost léčby není etnicky podmíněna.
AEs – rozdíly jsou patrné mezi etniky.
Podle FURUSE, J., et al., APASL 2012.
Tab. 9 GIDEON 2. interim analýza
Rozdíly mezi populací s počáteční dávkou 800 vs. 400 mg
Iniciální dávka 800 mg/den je častější u:
bílé populace
nemocných s PS (ECOG) 0
nemocných s CP-A
Iniciální dávka 400 mg/den je častější u:
asijských pts
pts s PS (ECOG) 1
pts s CP-B
pts s hodnotami bilirubinu v séru 20–30 mg/cl či albuminu
2,8–3,5 g/d
pts s předchozí lokoregionální léčbou
pts s ascitem
O autorovi| Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkolologická klinika Komplexní onkologické centrum (Nemocnice Na Bulovce ve spolupráci s Všeobecnou fakultní nemocnicí a Thomayerovou nemocnicí) e-mail: jitka.abrahamova@ftn.cz
Obr. 1 Incidence HCC – standardizováno dle věku
Obr. 2 HCV: primární příčina HCC v Evropě/USA
Obr. 3 Skórovacé systém BCLC* – rozhodující pro algoritmus terapie
Obr. 4 Sorafenib u HCC – fáze III – dvě shodné studie!!! (potvrzena shodná účinnost u > 800 pacientů)
ASIA-PACIFIC CHENG, AL., KANG, YK., CHEN, Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patiens in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009, 10, p. 25–34.
SHARP LLOVET, JM., RICCI, S., MAZZAFERRO, V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New Engl J Med, 2008, 359, p. 378–390.
Obr. 5 Sorafenib prodlužuje život u pokročilého HCC bez ohledu na charakteristiku pacienta nebo rozsah onemocnění
Obr. 6 Schéma průběhu studie GIDEON
Obr. 7 GIDEON – 2. interim analýza – regionální distribuce 37 %. Podle ASCO, GCS, 2012