Klíčová slova
neutrotransmitery • piracetam • pyritinol • vinpocetin
Nootropika představují poměrně rozsáhlou a poněkud nehomogenní skupinu přípravků, na kterou existují dva zcela protichůdné názory. Zatímco první se k nim staví víceméně zády s odkazem na „evidence based medicine“, druhý je podstatně shovívavější a odkazuje se především na empirii.
Výraz „nootropika“ pochází z řeckých slov „noos“ - mysl a „trope“ - obrat.
Velká část látek, kterým je připisován nootropický účinek, je přírodního původu a je možné je zakoupit jako potravinové doplňky. Přesto však je v České republice několik látek z této skupiny registrováno jako léčivý přípravek, jehož opatření často není vázáno na vystavení receptu. T. č. jsou s tímto statutem registrovány tři léčivé látky - piracetam, pyritinol a vinpocetin.
Alespoň orientačně bychom nootropicky působící látky mohli rozdělit na látky ovlivňující množství neurotransmiterů na nervové synapsi, eventuálně modifikující i funkci jejich receptorů, a na látky zasahující do metabolismu neuronů. Do jisté míry bychom k látkám zlepšujícím kognitivní funkce mohli zařadit rovněž vazodilatačně působící látky - deriváty purinu (xantinol-nikotinát, pentoxifylin, etolynnikotinát) a námelové alkaloidy (dihydroergotoxin, nicergolin), blokátory vápníkových kanálů (nimodipin či nitrendipin). Vzhledem k jejich širším indikacím však nebudou v textu dále zmiňovány.
Látky zvyšující množství transmiterů
Stárnutí centrálního nervového systému je spojeno s přirozeným poklesem tvorby neurotransmiterů. Lze tedy předpokládat, že zvýšení nabídky jejich prekurzorů povede k restauraci synaptické fyziologie.
Cholinergika
Acetylcholin je důležitým mediátorem uplatňujícím se v procesech paměti, při udržování pozornosti, myšlení, počítání apod. Látky zmiňované v této skupině mohou představovat prekurzory acetylcholinu či kofaktory jeho vzniku. S cílem navýšení synaptické koncentrace acetylcholinu byly vyvinuty i látky ze skupiny nepřímých parasympatomimetik, které se však podle ATC klasifikace řadí do skupiny léčiv proti demenci (v ČR registrovány donepezil, rivastigmin a galantamin). Nepřímo parasympatomimeticky působící takrin byl vyřazen z užívání pro výrazné riziko hepatotoxicity.
Z nejvýznamnějších látek z této skupiny zmiňme např. acetyl-L-karnitin (zdroj acetylu), cholin, lecitin (prekurzory acetylcholinu) a deriváty pyrolidinu. Právě s posledně zmiňovanými jsou nejbohatší klinické zkušenosti.
Piracetam
Piracetam je cyklický derivát kyseliny gamaaminomáselné a acetamidu. Vzhledem k jeho snadnému přestupu přes hematoencefalickou bariéru je popisován jeho pozitivní vliv na paměťové funkce.(1) Dále zmírňuje intenzitu poškození nervových buněk vyvolaného hypoxií (pravděpodobně inhibicí lyzosomálních enzymů), zlepšuje interhemisferální přenos, zvyšuje metabolismus glukózy v mozku (zvýšení koncentrace ATP), zabraňuje ukládání lipofuscinu a navíc má pozitivní reologické vlastnosti (inhibice agregace trombocytů, pokles viskozity krve, obnovení abnormálně snížené deformability erytrocytů a inhibice cévních spazmů).(2)
Aniracetam
Aniracetam je strukturní analog piracetamu, je mu však připisována až 4-8krát vyšší účinnost. Během ischémie mozku dochází k poměrně významnému ovlivnění metabolismu fosfoinozitolu. Ve studiích in vitro se ukázalo, že aniracetam je schopen aktivovat fosfatidylinozitolové transferové proteiny, což je spojeno s následnou aktivací MAP kináz, což v konečném důsledku působí cytoprotekci astrocytů.(3, 4) Navíc je popisována i stimulační aktivita na AMPA receptory, a to i prostřednictvím jeho vlastních metabolitů (např. N-anisoyl-GABA)(5), či zvýšené vyplavování dopaminu a serotoninu v oblasti prefrontálního kortexu, bazolaterální amygdaly a dorzálního hipokampu.(6)
Etiracetam, nefiracetam, oxiracetam, pramiracetam, sunifiram, unifiram
Jedná se o látky působící analogickým mechanismem jako piracetam s různě vysokou účinností - např. u pramiracetamu je udávána až 15krát vyšší účinnost než u piracetamu.(7)
Dopaminergika
Do této skupiny bychom mohli zařadit řadu látek, které jsou však primárně řazeny do jiných ATC skupin. Působí např. jako prekurzory dopaminu (L-dopa) nebo zabraňují jeho odbourávání - inhibice monoaminoxidázy B (selegilin, rasagilin aj.) či inhibice katechol-O-metyltransferázy -entacapon.
Serotonergika
Z této skupiny zmiňme alespoň 5-hydroxytryptofan sloužící jako prekurzor serotoninu, který je ve větší míře přítomen např. v africké rostlině Griffonia simplicifolia. Samotný tryptofan, jehož deficence bývá dávána do souvislosti se zhoršenou pozorností či pamětí, je hojně zastoupen především v banánech a v drůbežím mase (zejména krůta).(8) Vzhledem k mechanismu účinku řady antidepresiv se nabízí možnost očekávat podobný vliv na kognitivitu i u látek ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu.
Pozitivní účinek je skutečně zmiňován u pacientů s obsesivně-kompulzívní poruchou při aplikaci sertralinu(9), avšak na straně druhé tu jsou poznatky o postsynaptických 5-HT1A receptorech v hipokampu s negativním ovlivněním paměti; nabízí se tak otázka jejich možné antagonizace s cílem paměť vylepšit.(10) V klinickém užívání je i naftidrofuryl (Enelbin) působící vazodilatačně, antiagregačně a nootropně díky antagonistickému vlivu na 5-HT2 receptory. Vedle toho aktivuje tkáňovou sukcinyldehydrogenázu, zvyšuje nabídku kyslíku tkáním, zlep-šuje utilizaci glukózy a zvyšuje tvorbu ATP.
Ovlivnění metabolismu neuronů
Z nejdůležitějších látek, se kterými se setkáváme, zmiňme alespoň:
• Pyritinol - derivát pyridoxinu. Je mu vlastní vysoká afinita k šedé hmotě mozkové, ve které se akumuluje, a to především v oblasti hipokampu, kůry, jader kmene mozkového a v mozečku. Po perorální aplikaci výrazně zvyšuje plazmatickou koncentraci ATP, což svědčí o vyšší flexibilitě erytrocytů, zvyšuje utilizaci glukózy v cílových strukturách, zlepšuje neuronální vychytávání cholinu a zvyšuje aktivitu postsynaptických cholinergních receptorů.(11) V jedné preklinické studii je pyritinol popisován i ve vztahu k možné stimulaci lymfocytů a Kupfferových buněk.(12)
• Vinpocetin - po aplikaci je preferenčně distribuován do talamu, horní části mozkového kmene, striata a mozkového kortexu.(13) Podobně jako ostatní nootropika i vinpocetin snižuje viskozitu krve a agregabilitu destiček.(14) Ve studiích in vitro zabraňuje excitotoxickému působení glutamátu.(15)
• Lipoová kyselina - disulfidická sloučenina fyziologicky působící jako koenzym pyruvátedehydrogenázy a alfa-ketoglutarátdehydrogenázy v mitochondriích. Je popisována v souvislosti s antioxidačním a zároveň i antineuropatickým účinkem, přičemž bývá poukazováno i na synergii s acetyl-L-karnitinem. Ve studii s diabetiky I. typu (n = 46) při dávkování 600 mg/d i. v. po dobu 10 dní a dále 600 mg/d po 50 dobu dní bylo pozorováno zlepšení neuropatické symptomatologie společně se zvýšením antioxidační kapacity séra.(16)¨
• Acetyl-L-karnitin - usnadnění transportu mastných kyselin do nitra mitochondrií, kde probíhá beta-oxidace za vzniku ATP.
• Koenzym Q10 - ubikviterní molekula nezbytná pro buněčnou respiraci, a tedy pro energetický turnover buněk.
• Ostatní (inositol, kreatin, aminokyseliny…)
Nootropika budoucnosti
Na první pohled by se mohlo zdát, že nootropika, respektive látky, které mají za úkol ochránit nervový systém, případně zlepšit jeho funkci, již nemají moc co nového nabídnout. Výzkum v této oblasti však neustrnul a nahlédneme-li do literatury, zjistíme, že se testují nové blokátory vápníkových kanálů, antagonisté NMDA receptorů, agonisté GABA receptorů či např. samotné magnézium, které je schopno do určité míry tlumit nejen aktivitu NMDA, ale i inhibovat influx iontů vápníku (přesto však poslední zprávy o účinnosti nevyznívají příliš povzbudivě -viz např. http://www.fastmag.info).
Pozornost je však věnována i jiným systémům - např. repinotan či piklozotan (agonisté serotoninových 5-HT1A receptorů). Ačkoliv se do molekuly repinotanu vkládaly větší naděje, první kontrolovaná klinická studie u pacientů s akutní ischemickou mozkovou příhodou jeho účinnost nepotvrdila. Jeho mechanismem účinku by přitom měla být navozená neuronální hyperpolarizace prostřednictvím aktivace G-proteinů napojených na serotoninové receptory. Výsledkem je nižší uvolnění glutamátu, a tím zabránění poškození neuronů jejich hyperexcitací. Kromě toho ovlivňuje tvorbu proteinu Bcl-2 a některých růstových faktorů.(17) Na výsledky klinických studií s piklozotanem dosud stále čekáme.
Caffeinol je kombinace kofeinu a etanolu schopná modulace NMDA receptorů i GABAergního systému. Jeho podání u potkanů v preklinickém experimentu výrazně snižovalo velikost infarzovaného ložiska, přičemž neuroprotekce je lokalizována spíše kortikálně než subkortikálně.(18) Velice nadějně se ukazuje jeho současné podání s IGF-1 (insulin-like growth factor-1).(19)
Scavengery představují velmi oblíbenou a ne zcela přesně vymezenou skupinu látek, které mají za úkol minimalizovat poškození tkání vyvolané volnými kyslíkovými radikály. Horkou novinku v léčbě pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou představuje látka disufenton, jehož podání významně zlepšilo disabilitu v prvních šesti hodinách po iktu a vedlo i k podstatně menšímu neurologickému postižení během následujících 90 dní.(20)
V klinickém zkoušení jsou stále i nové stavební kameny buněčných membrán neuronů. Příkladem za všechny budiž citicolin, limitující meziprodukt při syntéze fosfatidylcholinu. V dosud nejrozsáhlejší metaanalýze (n = 1372) se středně těžkým až těžkým iktem vedl k výraznému zlepšení klinického stavu u 25 % pacientů, zatímco u placeba tomu bylo pouze o 5 % méně.(21) I přes fakt, že jeho účinnost nebyla dosud definitivně potvrzena, byl již v některých zemích registrován a uveden na trh. Podobná je situace i s dnes stále více a více populárními ω-3 mastnými kyselinami, zejména s kyselinou eikosapentaenovou (EPA) a docosahexaenovou (DHA).
MUDr. Jiří Slívae-mail: slivaj@seznam.czUniverzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
*
Literatura
1. WAEGEMANS, T., WILSHER, CR., DANNIAU, A., et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dement Geriatr Cogn Disord, 2002, 13, p. 217-224.
2. TACCONI, MT., WURTMAN, RJ. Piracetam: physiological disposition and mechanism of action. Adv Neurol, 1986, 43, p. 675-685.
3. GABRYEL, B., PUDELKO, A., MALECKI, A. Erk1/2 and Akt kinases are involved in the protective effect of aniracetam in astrocytes subjected to simulated ischemia in vitro. Eur J Pharmacol, 2004, 494, p. 111120.
4. GABRYEL, B., CHALIMONIUK, M., MALECKI, A., STROSZNAJDER, JB. Effect of aniracetam on phosphatidylinositol transfer protein alpha in cytosolic and plasma membrane fractions of astrocytes subjected to simulated ischemia in vitro. Pharmacol Rep, 2005, 57, p. 664-669.
5. NISHIZAKI, T., MATSUMURA, T. The aniracetam metabolite 2-pyrrolidinone induces a long-term enhancement in AMPA receptor responses via a CaM-KII pathway. Brain Res Mol Brain Res, 2002, 98, p. 130-134.
6. SHIRANE, M., NAKAMURA, K. Aniracetam enhances cortical dopamine and serotonin release via cholinergic and glutamatergic mechanisms in SHRSP. Brain Res, 2001, 916, p. 211-221.
7. ROMANELLI, MN., GALEOTTI, N., GHELARDINI, C., et al. Pharmacological characterization of DM232 (unifiram) and DM235 (sunifiram), new potent cognition enhancers. CNS. Drug Rev, 2006, 12, p. 39-52.
8. SCHMITT, JA., JORISSEN, BL., SOBCZAK, S., et al. Tryptophan depletion impairs memory consolidation but improves focussed attention in healthy young volunteers. J Psychopharmacol, 2000, 14, p. 21-29.
9. BORKOWSKA, A., PILACZYNSKA, E., ARASZKIEWICZ, A., RYBAKOWSKI, J. The effect of sertraline on cognitive functions in patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Pol, 2002, 36, p. 289295.
10. YASUNO, F., SUHARA, T., NAKAYAMA, T., et al. Inhibitory effect of hippocampal 5-HT1A receptors on human explicit memory. Am J Psychiatry, 2003, 160, p. 334-340.
11. GREINER, HE., HAASE, AF., SEYFRIED, CA. Neurochemical studies on the mechanism of action of pyritinol. Pharmacopsychiatry, 1988, 21, Suppl. 1, p. 26-32.
12. DAYRENS, P., IVANOFF, B., CUSSAC, M., FONTANGES, R. Antiinflammatory and immunostimulant activities of six sulphur compounds - four benzenesulphonates, levamisole, and pyritinol hydrochloride-assayed in mouse cell activation studies. Arzneimittelforschung, 1983, 33, S. 372-377.
13. VASM, A., SOVAGO, J., HALLDIN, C., et al. Cerebral uptake and regional distribution of -vinpocetin after intravenous administration to healthy men: a PET study. Orv Hetil, 2002, 143, p. 2631-2636.
14. SZAPARY, L., HORVATH, B., ALEXY, T., et al. Effect of vinpocetin on the hemorheologic parameters in patients with chronic cerebrovascular disease. Orv Hetil, 2003, 144, p. 973-978.
15. ERDO, SL., CAI, NS., WOLFF, JR., KISS, B. Vinpocetin protects against excitotoxic cell death in primary cultures of rat cerebral cortex. Eur J Pharmacol, 1990, 187, p. 551-553.
16. TANKOVA, T., KOEV, D., DAKOVSKA, L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized, open-label study). Rom J Intern Med, 2004, 42, p. 457-464.
17. BERENDS, AC., LUITEN, PG., NYAKAS, C. A review of the neuroprotective properties of the 5-HT1A receptor agonist repinotan HCl (BAYx3702) in ischemic stroke. CNS Drug Rev, 2005, 11, p. 379-402.
18. ARONOWSKI, J., STRONG, R., SHIRZADI, A., GROTTA, JC. Ethanol plus caffeine (caffeinol) for treatment of ischemic stroke: preclinical experience. Stroke, 2003, 34, p. 1246-1251.
19. ZHAO, X., LIU, SJ., ZHANG, J., et al. Combining insulin-like growth factor derivatives plus caffeinol produces robust neuroprotection after stroke in rats. Stroke, 2005, 36, p. 129-134.
20. LEES, KR., DAVALOS, A., DAVIS, SM., et al. Additional outcomes and subgroup analyses of NXY-059 for acute ischemic stroke in the SAINT I trial. Stroke, 2006, 37, p. 2970-2978.
21. WARACH, S., PETTIGREW, LC., DASHE, JF., et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol, 2000, 48, p. 713-722.
**