Pojem juvenilní idiopatická artritida (JIA) označuje skupinu chorob, které se v dětském věku projevují chronickou artritidou a různou mírou mimokloubních projevů v závislosti na podtypu onemocnění. V komplexní etiologii JIA se předpokládá působení podnětu vnějšího prostřední (mikrobiální antigen) na imunogeneticky disponovaném terénu. Diagnóza JIA je klinická, laboratorní vyšetření mají pouze pomocnou úlohu pro diferenciální diagnózu, klasifikaci a hodnocení vývoje nemoci podle mezinárodně standardizovaných parametrů. Nejzávažnějším podtypem JIA je její systémová forma (sJIA), kterou provázejí celkové projevy a často rychle progredující destruktivní polyartritida. Život ohrožující komplikací sJIA je syndrom aktivace makrofágů. Nejčastější je oligoartikulární JIA, jejíž časný podtyp s nástupem do šesti let věku má vysoké riziko očních komplikací v podobě chronické uveitidy. Limitujícím faktorem pro prognózu JIA je včasnost stanovení diagnózy a zahájení adekvátní léčby. V terapii se uplatňují zejména intraartikulární depotní kortikosteroidy, u závažnějších forem pak metotrexát a po jeho selhání či intoleranci biologická léčba. Blokátory TNF?? jsou biologika první volby u polyartikulárně probíhajícího onemocnění, blokáda interleukinů 6 a 1 se uplatňuje u sJIA.
Klíčová slova juvenilní artritida • klasifikace • hodnocení průběhu • terapie
Obecná charakteristika, epidemiologie a etiologie
Juvenilní idiopatická artritida (JIA) patří k nejčastějším dětským revmatickým onemocněním. Z hlediska definice podle výskytu v populaci však i JIA patří mezi vzácné („orphan“) choroby. Při roční incidenci 2–20 nových případů na 100 000 dětí se prevalence všech typů JIA odhaduje na 1 z 1000 jedinců do 18 let.(1) JIA je skupinou chorob s rozmanitým klinickým obrazem i dlouhodobou prognózou, jejichž jednotícím prvkem je přítomnost chronické synovitidy. Pojem „juvenilní“ vymezuje začátek klinických projevů do období označovaného arbitrárně jako dětství, v případě JIA je za věkovou hranici považováno 16 let.(2) Artritida je definována přítomností chronické synovitidy s objektivizovatelnými známkami nitrokloubního zánětu trvajícího minimálně 6 týdnů. „Idiopatický“ charakter spektra JIA vystihuje nejasnou i nejednotnou etiologii onemocnění a předpokládá vyloučení poznatelných příčin nemoci.
Onemocnění se rozvíjí v důsledku interakce mezi mnoha geny a faktory zevního prostředí. Expozice mikroorganismům kolonizujícím nebo infikujícím slizniční povrchy dýchacích cest a zažívacího ústrojí v dětském věku může vyvolat a dále udržovat synoviální zánět v závislosti na genetické predispozici. Různé antigeny zevního prostředí vyvolávají aktivaci četných antigen-specifických procesů včetně cytotoxické T-buněčné odpovědi, aktivace komplementové kaskády a produkce prozánětlivých cytokinů. Mezi uvažované mikroorganismy patří např. Parvovirus B19, virus Ebsteina a Barrové, gramnegativní enteropatogeny nebo pyogenní streptokoky. Jasný průkaz významu infekce v etiologii JIA však neexistuje.(3)
Klasifikace
I když diagnostická kritéria pro JIA nejsou k dispozici, konsenzus Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (ILAR, International League of Associations for Rheumatology) vytvořil soubor klasifikačních kritérií, která rozlišují sedm podtypů JIA na základě klinických a laboratorních projevů přítomných v prvních šesti měsících onemocnění.(2) Důvodem pro tento časový posun je typický postupný rozvoj projevů choroby, které v prvních měsících bývají velmi variabilní. Jednotlivé podtypy JIA nelze tedy určit dříve než po půl roce trvání nemoci. V budoucnosti se předpokládá postupné zdokonalování tohoto třídění na základě prohloubení poznatků o etiopatogenezi a genetickém pozadí, které se u jednotlivých podtypů JIA liší. Současné třídění má z klinického hlediska zejména prognostický význam a hodí se spíše pro studium skupin pacientů než k hodnocení jednotlivce. Základem klasifikace JIA je splnění základních obecných kritérií platných pro všechny kategorie JIA (věk dítěte, přítomnost a trvání artritidy, absence identifikovatelné příčiny). Pro každý ze sedmi podtypů jsou stanovena specifická vstupní a vylučující kritéria. Základem je počet postižených kloubů, přítomnost IgM revmatoidního faktoru, psoriázy, HLA B-27, entezitidy, sakroiliitidy či systémových projevů. Při postižení čtyř a méně kloubů hovoříme o oligoartritidě, pět a více kloubů je postiženo u polyartritidy. Přehled podtypů JIA je uveden v Tab.
Klinické projevy a jejich hodnocení
Objektivizace přítomnosti artritidy, její trvání (chronicita) a vyloučení zjistitelných příčin vedoucích k rozvoji zánětu kloubu definují chorobu a jsou neformálními diagnostickými kritérii JIA. Standardizované klinické vyšetření dětským revmatologem hodnotí celkem 75 jednotlivých kloubů. Jeho závěrem je údaj o počtu kloubů s aktivní artritidou a s omezením rozsahu pohybu. Lokální poruchy růstu skeletu ve smyslu plus i minus svědčí pro delší trvání artritidy u dítěte v období růstové aktivity. V kloubním vyšetření nelze opominout zhodnocení svalové hmoty a její případné asymetrie při lokalizované svalové hypotrofii.
Vývoj onemocnění a odpověď na léčbu jsou u JIA standardně hodnoceny podle vývoje tzv. core setu, označovaného také jako ACR Pedi, na jehož základě lze procentuálně určit míru zlepšení či zhoršení. Obsahuje parametry kloubního nálezu (počet aktivních a omezených kloubů), globální hodnocení aktivity nemoci lékařem (10cm vizuální analogová škála, VAS), globální hodnocení kvality života rodičem či pacientem (VAS), funkční stav (Dotazník k hodnocení zdravotního stavu v dětství, CHAQ) a laboratorní zánětlivou aktivitu (FW, CRP).(4) Přestože klinické studie považují za minimální uspokojivý terapeutický efekt dosažení ACR Pedi 30 (30% zlepšení alespoň ve třech ze šesti parametrů core setu, ze zbylých tří parametrů ne více než jeden zhoršen o více než 30 %), z praktického hlediska je u dětí jediným uspokojivým cílem léčby dosažení inaktivity. Inaktivní onemocnění je charakterizováno nepřítomností aktivní synovitidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA při terapii. Plná remise je definována jako stav klinické inaktivity po dobu minimálně jednoho roku bez terapie.(5) Kvantitativním vyjádřením aktivity JIA je kompozitní skóre označované jako JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score). Zahrnuje parametry kloubního nálezu (počet aktivních kloubů), globální hodnocení lékařem a pacientem a sedimentaci erytrocytů.(6, 7) Poškození u JIA je hodnoceno pomocí standardizovaného systému JADI (Juvenile Arthritis Damage Index).(8)
Diagnóza KLINICKÉ VYŠETŘENÍ
Společným projevem všech forem JIA je chronický zánět kloubu. Přítomnost artritidy je určena v první řadě otokem kloubu způsobeným nitrokloubním výpotkem a/nebo zmnožením měkkých tkání kloubu. Je obvykle provázena omezením rozsahu pohybu kloubu, bolestí a zvýšením kožní teploty. Zejména u kloubů, kde je fyzikálním vyšetřením otok obtížně zjistitelný (např. kyčelní, čelistní kloub), je artritida stanovena přítomností omezení rozsahu pohybu provázeného bolestivostí v krajních polohách. V objektivizaci přítomnosti synovitidy a hodnocení její aktivity i poškození kloubních struktur pomáhají zobrazovací vyšetření. Správné hodnocení charakteru potíží, fyzikálního nálezu a základních laboratorních dat v epidemiologickém a anamnestickém kontextu je podstatou diferenciálnědiagnostického přístupu k dítěti s muskuloskeletálními potížemi. K přehlédnutí zduření či omezení hybnosti kloubů může snadno dojít při relativně malých subjektivních potížích u dětí ve srovnání s dospělými pacienty. Naopak pouhá bolest kloubu spojená často s jinými než primárně zánětlivými afekcemi bývá mylně považována za artritidu. Normální laboratorní nálezy včetně negativity vyšetření autoprotilátek přítomnost JIA nevylučují. Zhodnocení stavu dítěte s kloubními příznaky vyžaduje nejen systematické vyšetření pohybového aparátu, ale i kompletní klinickou anamnézu a celkové vyšetření. Informace o potížích získáme nejen od obou rodičů, ale za použití věku přiměřeného slovníku i od dítěte samotného. Staršího pacienta se můžeme rovnou ptát na bolest, ztuhlost či otoky. Neudává-li rodina malého dítěte takové potíže, zajímáme se, nakolik dítě fyzicky stačí svým vrstevníkům či jak je omezeno ve svých oblíbených aktivitách. Řada dětí zejména s oligoartritidou udává subjektivně velmi malé potíže, ale je patrné funkční omezení s maximem v ranních hodinách, typické pro aktivní JIA. Výrazná, pohyb znemožňující či křečovitá bolest není typická pro idiopatický typ artritidy a vyžaduje širší přehodnocení.
Laboratorní vyšetření mají u JIA zejména diferenciálnědiagnostický význam, případně napomáhají hodnocení aktivity onemocnění. Ze zobrazovacích vyšetření se kromě prostých rentgenových snímků uplatňuje zejména sonografické vyšetření kloubů, za zlatý standard je považováno vyšetření magnetickou rezonancí s hodnocením postkontrastního enhancementu
synovie.(9, 10) Charakteristika hlavních typů JIA SYSTÉMOVÁ FORMA JIA
Nejzávažnějším podtypem JIA s vrcholem výskytu v batolecím věku je její systémová forma (sJIA), která tvoří 5–10 % všech případů JIA.(11) Hlavním projevem je typicky kolísavá horečka s jednou nebo dvěma špičkami nad 39 °C za den s poklesem do normálních hodnot v mezidobí, která je často provázena výsevem prchavé vyrážky. Artritida různého počtu kloubů má často destruktivní charakter a může být obtížně terapeuticky zvládnutelná. Mezi další projevy patří generalizovaná lymfadenopatie, hepato- nebo splenomegalie a serozitida, nejčastěji perikarditida.(2) Pro laboratorní nálezy je typická vysoká nespecifická zánětlivá aktivita s neutrofilní leukocytózou, trombocytózou a postupným rozvojem mikrocytární anémie. Před zahájením imunosupresivní léčby je třeba vyloučit zejména malignity a jiná systémová onemocnění, která mohou ve svém začátku sJIA napodobovat.(12) Bezprostředně život ohrožující komplikací sJIA je tzv. syndrom aktivace makrofágů (MAS). Projevuje se rychlým zhoršováním celkového stavu dítěte s trvalou horečkou, v rozvinutém obraze jsou přítomny koagulopatie, progredující hepatopatie a neurologická symptomatologie. Varujícími laboratorními nálezy jsou nečekaný pokles sedimentace erytrocytů (a fibrinogenu) při vysokém CRP, cytopenie, zvýšení triglyceridů a extrémně vysoká hladina feritinu.(13) Diagnóza je klinická, může být potvrzena nálezem hemofagocytujících buněk v aspirátu kostní dřeně. V pětině případů z rozsáhlého mezinárodního souboru se sJIA poprvé manifestovala tímto syndromem. Horečku mělo 96 %, hepatomegalii 70 % a splenomegalii 58 % z celkového počtu 362 dětí. Známky hemofagocytózy však byly přítomny pouze u 60 % vyšetřených pacientů. Třetina dětí potřebovala intenzívní péči a mortalita dosáhla 8 %.(14) V souboru navržených diagnostických kritérií pro MAS komplikující sJIA jsou kromě perzistující horečky a hyperferitinémie (nad 700 µg/l) pokles fibrinogenu a počtu trombocytů a vzestup hladiny triglyceridů a aspartátaminostransferázy (AST).(15) Vzhledem k život ohrožujícímu stavu jsou rychlé stanovení diagnózy a zahájení intenzívní terapie nezbytné. V léčbě jsou používány v první řadě intravenózní pulzní glukokortikoidy a cyklosporin A, případně biologická léčba.(16) Komplikace sJIA v podobě poruchy růstu a osteoporózy mají komplexní etiologii. Podílí se na nich vlastní aktivita onemocnění i jeho léčba, která se obvykle neobejde bez intenzívní, často dlouhodobé kortikoterapie. Jejími dalšími nežádoucími účinky mohou být rozvoj katarakty, glaukomu, systémové hypertenze a diabetu. Vzhledem k omezenému efektu standardní léčby se u sJIA čím dál tím víc uplatňují biologika blokující zejména interleukiny 1 a 6.(17)
OLIGOARTRITIDA
Oligoartritida je nejčastějším podtypem JIA. Je charakterizovaná postižením maximálně čtyř kloubů. Ve své časné formě typicky postihuje děti do šesti let věku, častěji dívky, a má relativně vysoké riziko komplikace chronickou přední uveitidou. Nejčastěji postiženými klouby jsou koleno a hlezno. Laboratorní zánětlivá aktivita bývá v normě nebo jen mírně zvýšená, častá je pozitivita antinukleárních protilátek (ANA). Vyšší zánětlivá aktivita spolu s postižením kloubů horních končetin či malých kloubů jsou rizikovými faktory rozšíření onemocnění do obrazu polyartritidy (tzv. rozšířená oligoartritida). Prognóza perzistující oligoartritidy je z kloubního hlediska příznivá, při včasné a adekvátní léčbě (lokálním depotním kortikosteroidem) je obvykle dosaženo dlouhodobé remise. Terapeutickým problémem spojeným obvykle s pozdním zahájením léčby může být fixovaná kontraktura kloubu, obvykle ve spojení s přerůstem postižené končetiny do délky, který při absenci korekce délkové diskrepance funkční omezení dále zhoršuje.(18) Nerozpoznaná a neléčená chronická uveitida může vést k poškození oka již po 2–4 měsících trvání. Aktivita uveitidy často nesouvisí s kloubní aktivitou, proto je nezbytná dlouhodobá monitorace očního nálezu, obvykle v intervalech tří měsíců dlouhodobě.
POLYARTIKULÁRNÍ JIA
U dětí s polyartikulární JIA (polyJIA) převažuje séronegativní forma bez IgM revmatoidního faktoru. Onemocnění je častější u děvčat s průměrným věkem začátku 6–7 let. Typické je postižení kolen, hlezen, loktů, krční páteře, drobných ručních a nožních kloubů, ramen i temporomandibulárních kloubů. Artritida je často zejména u malých dětí relativně málo bolestivá. Prognóza je variabilní. Časná agresivní léčba vede k navození inaktivního onemocnění u většiny pacientů, relapsy po ukončení léčby jsou však časté.(19) Séropozitivní polyJIA je nejméně častým typem JIA. Projevuje se zpravidla symetrickou polyartritidou velkých i malých kloubů, typický je začátek v dospívání, významně častěji u děvčat.
PSORIATICKÁ A ENTEZOPATICKÁ ARTRITIDA
Psoriatická artritida (PsA) je definována jako artritida s psoriázou nebo artritida provázená alespoň dvěma z následujících kritérií: daktylitida (postižení drobných kloubů i šlachových pochev prstu ruky či nohy), psoriatické změny nehtů, psoriáza u nejbližšího příbuzného.(2) Lupénka se může projevit až v delším časovém odstupu od začátku artritidy. PsA je až ve 20 % případů komplikována chronickou uveitidou, podobně jako u oligoartikulární JIA. Přítomnost ANA toto riziko zvyšuje. Entezopatická artritida (ERA) je častější u chlapců. Je definována jako artritida s entezitidou (zánět úponu vazu, šlachy, kloubního pouzdra nebo fascie do kosti) nebo artritida či entezitida plus alespoň dva z následujících projevů: sakroileitida nebo zánětlivá bolest páteře, přítomnost antigenu HLA-B27, rodinná anamnéza HLA-B27 asociovaného onemocnění, akutní přední uveitida, začátek onemocnění u chlapce staršího šesti let.(2) Artritida nejčastěji postihuje klouby dolních končetin včetně kyčlí, může mít oligo- i polyartikulární charakter. Axiální postižení (sakroileitida, postižení bederní páteře) se může rozvinout až v pozdějším věku. Zánětlivá bolest páteře je charakterizována zejména ranními potížemi spojenými se ztuhlostí. Uveitida u ERA je typicky akutní, tedy symptomatická iridocyklitida, projevující se světloplachostí, bolestí a zarudnutím oka. Dlouhodobé komplikace jsou u ní vzácné.(20)
Obecné principy léčby JIA
Kvůli své komplexní, ne zcela objasněné etiologii a výraznému podílu genetické predispozice je JIA zatím považována za nevyléčitelné onemocnění. Cílem léčby je navození dlouhodobé, ideálně celoživotní remise a prevence, resp. náprava funkčního omezení.
Léčba JIA je komplexní, založená na multidisciplinárním přístupu k pacientovi a jeho rodině. Jedná se o kombinaci farmakologické léčby, fyzioterapie, edukace rodiny i pacienta a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací onemocnění. Symptomatická léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA) se uplatňuje zejména v období začátku onemocnění a při relapsech. Další podávání NSA je velmi individuální, řídí se zejména efektem na subjektivní potíže pacienta a přítomností projevů toxicity, kterými bývají u dětí nejčastěji nechutenství či bolesti břicha.
Prevence a léčba komplikací jsou součástí komplexní terapie. Její skladba záleží na individuálním typu JIA, její aktivitě, toxicitě léčby a přítomnosti a závažnosti komplikací.
Protizánětlivá farmakoterapie
Volba optimální protizánětlivé farmakoterapie JIA patří do rukou dětského revmatologa. Její včasné a adekvátní zahájení je jedním z hlavních prognostických faktorů JIA. Následná monitorace účinnosti i toxicity je nedílnou součástí dlouhodobého sledování. Systémová kortikoterapie je u JIA používána výjimečně. Uplatňuje se zejména u systémové formy JIA (sJIA) a u vysoce aktivních polyartikulárních forem v několikatýdenním období od zahájení léčby chorobu-modifikujícím lékem do nástupu jejího efektu. Oproti tomu je nitrokloubní podání depotního kortikosteroidu (triamcinolon hexacetonid) v současné době nejčastější formou kortikoterapie u JIA.(21) Je léčbou první volby zejména u oligoartritidy, u polyartikulárně probíhající JIA může být použito jako alternativa celkově podaných kortikosteroidů.
Chorobu modifikující léky jsou indikovány u závažnějších forem JIA. Metotrexát (MTX) je u dětí lékem první volby. V individuálně titrované dávce 10–15 mg/m2 jednou týdně je indikován u polyartikulárně probíhající artritidy jakéhokoli klasifikačního podtypu JIA či u rezistentní oligoartritidy neodpovídající uspokojivě na terapii NSA a nitrokloubními kortikosteroidy. U malých dětí do 4–5 let věku a u vysoce aktivního onemocnění volíme hned v úvodu parenterální aplikaci (subkutánně), perorální forma je vhodná při potřebě nižší celkové dávky (kolem 10 mg/m2/týden) u dětí, které nemají problém s polykáním tablet. K prevenci nežádoucích účinků je možné podávat nízkou dávku kyseliny listové (5–10 mg 1krát týdně nejméně s 24h odstupem od podání MTX).(22–24) Cyklosporin A (CyA) v dávce kolem 5 mg/kg/den je indikován zejména v případě makrofágy-aktivujícího syndromu jako komplikace sJIA a dále u rezistentních uveitid, někdy v kombinaci s MTX. Sulfasalazin v dávce 50 mg/kg/den (max. 2 g/den) je podáván zejména pacientům s entezopatickou artritidou, někdy také v kombinaci s MTX.(21)
Biologická léčba
V současné době je indikace biologické léčby JIA blokádou TNF? vázána na neúspěch konvenční terapie, za který je považováno přetrvávání aktivního onemocnění v polyartikulární podobě nebo v prognosticky nepříznivých lokalitách (kyčel, krční páteř, zápěstí, hlezno) po minimálně tříměsíčním podávání MTX v plné dávce (15 mg/m2/týden injekčně), případně jeho významná intolerance či projevy toxicity. Při optimálním způsobu podávání je MTX účinný až u 70 % dětí s JIA u všech jejích forem s výjimkou sJIA, u které je jeho účinek významně nižší. Za alternativu je v případě intolerance MTX považován leflunomid,(25) u entezopatické JIA i sulfasalazin.(21) Indikace biologické léčby je dále podpořena přítomností aktivní sakroileitidy či LS artritidy i v případě menšího celkového počtu aktivních kloubů a při rentgenových známkách poškození kloubů, a to bez ohledu na typ artritidy.(21) Při přítomnosti očního postižení v podobě uveitidy se považuje za vhodnější použití monoklonální protilátky (adalimumab, infliximab). Pokud mělo předchozí podávání MTX alespoň částečný efekt, doporučuje se v něm pokračovat i během biologické léčby. V případě monoklonálních protilátek je souběžné podávání MTX indikováno i pro snížení rizika tvorby blokujících protilátek. I když dosavadní klinické studie a rozbory registrů biologické léčby naznačují lepší nebo naopak horší účinnost určitého typu biologika u pacientů různých klinických podtypů JIA i v závislosti na fázi onemocnění, zatím nemáme v běžné praxi možnost předem zvolit optimální typ cílené imunomodulace. V současné době volba prvního biologika u dítěte s JIA závisí na tom, zda se jedná o systémovou formu nebo o jiný klinický podtyp. Obecně lze říci, že pro polyartikulárně probíhající onemocnění je biologikem první volby blokátor TNF?. U sJIA, a to zejména v přítomnosti systémových projevů onemocnění, by měl být biologickým lékem první volby blokátor interleukinu-1 nebo interleukinu-6. V takovém případě je volba léku ještě ovlivněna jeho dostupností, tedy stavem registrovanosti, který není ve všech zemích stejný. V případě nedostatečného efektu zvolené léčby nebo při relapsu onemocnění je možná změna za jiné biologikum z téže nebo z jiné skupiny. Abatacept je v současné době registrován jako biologikum druhé linie. Předpokladem zahájení nové léčby je dodržení intervalu od poslední dávky předchozího léku, který závisí na jeho biologickém poločase, a je tedy pro různé přípravky odlišný.
BLOKÁDA TNF??
Blokátory TNF? jsou zatím historicky nejdéle používanou skupinou biologik u dětských revmatických onemocnění. Etanercept (Enbrel®) je k léčbě dětí s JIA u nás k dispozici od roku 2004. Z dosud nejdéle zdokumentované kohorty 69 pacientů z první kontrolované studie publikované v roce 2000, která byla základem pro autorizaci etanerceptu u dětí s polyartikulární JIA, bylo po osmi letech od jejího zahájení léčeno s trvajícím efektem ještě 16 pacientů.(26, 27) Ve studii CLIPPER, jejíž úvodní výsledky byly nedávno zveřejněny, je etanercept podáván dětem s rozšířenou oligoartikulární, entezopatickou a psoriatickou formou JIA.(28) Etanercept v dávce 0,8 mg/kg tělesné hmotnosti (max. 50 mg/týden) se aplikuje podkožní injekcí v jedné nebo ve dvou dávkách týdně. Adalimumab (Humira®) je u nás v indikaci JIA používán od roku 2010. Jeho účinnost a bezpečnost byly dokumentovány v rozsáhlé multicentrické studii u 171 pacientů.(29) Podkožní injekce v dávce 40 mg je podávána jednou za dva týdny dětem od 12 let věku. Dětem od 4 do 12 let se podává individuální dávka 24 mg/m2 tělesného povrchu v dávkovatelné variantě adalimumabu, která je u nás k dispozici od roku 2013. Do té doby byla dávka obvykle volena na základě tělesné hmotnosti, podle schématu použitého v extenzi výše uvedené studie (< 30 kg: 20 mg, > 30 kg: 40 mg). Infliximab (Remicade®) není pro léčbu dětí s JIA schválen, jeho použití v režimu off-label bylo častější před zavedením plně humanizované monoklonální protilátky adalimumabu na trh.(30) Jeho nevýhodou je riziko infúzních reakcí a tvorby protilátek, které je u infliximabu jako chimérické lidsko-myší molekuly vyšší než u plně humanizovaných přípravků. Další blokátory TNF?, např. certolizumab-pegol či golimumab, zatím nemají pediatrickou indikaci.
Volba blokátoru TNF? závisí na řadě faktorů. I když studie přímo porovnávající efekt adalimumabu a etanerceptu u JIA nejsou k dispozici, výsledky dosud publikovaných studií i dlouhodobých klinických pozorování svědčí pro srovnatelnou terapeutickou účinnost i bezpečnostní profil u obou těchto léčivých přípravků a nejnovější terapeutická doporučení ACR (American College of Rheumatology) pro JIA neodlišují typ TNF? blokády.(21) Donedávna bylo použití adalimumabu limitováno na starší děti s hmotností nad 30 kg – díky nedostupnosti dávkovatelné formy léku, která je však nyní na českém trhu již k dispozici. Výhodou adalimumabu je jeho aplikace jednou za dva týdny – v porovnání s týdenní aplikací etanerceptu, nevýhodou je její relativně větší bolestivost.
V případě nedostatečného efektu léčby nebo při relapsu v jejím průběhu může být terapeutický efekt navozen změnou za jiný TNF? blokátor. Otázka ukončení terapie zůstává nedořešená pro nedostatek potřebné klinické evidence. I když je léčba ukončena ve stavu klinické remise (= minimálně 6 měsíců trvání inaktivního onemocnění), procento relapsů je vysoké. Pracovní skupina dětské revmatologie při České pediatrické společnosti ČLS JEP doporučuje zatím dodržení podobných principů jako pro ukončení léčby MTX (jeden rok trvání klinické remise).
BLOKÁDA INTERLEUKINŮ
Interleukin 6 (IL-6). Zvýšená produkce IL-6 doprovází pro sJIA charakteristické vzestupy teploty a systémovou zánětlivou aktivitu, koreluje s počtem aktivních kloubů, trombocytózou, anémií a stupněm osteoporózy. Zvýšení exprese IL-6 u dětí se sJIA je významně asociováno s přítomností alely -174G v regulační oblasti genu. Tocilizumab (RoActemra®) je plně humánní monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6, která brání navázání této molekuly a následnému spuštění prozánětlivé signalizace. Jeho efekt a příznivý bezpečnostní profil prokázalo několik studií u dětí od dvou let věku se sJIA. Příznivý účinek a nízká toxicita byly potvrzeny v zaslepené placebem kontrolované fázi i v dlouhodobé extenzi multicentrické studie TENDER u 120 pacientů, jejíž průběžné výsledky byly podkladem pro registraci tocilizumabu pro děti se sJIA v roce 2011.(31) V ČR je od konce roku 2013 stanovena úhrada i v pediatrické indikaci. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní sJIA u pacientů ve věku dvou let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSA, MTX v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (pět nebo více aktivních kloubů, nebo dva a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Může být podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s metotrexátem. Aplikuje se v kapací infúzi v dávce závislé na hmotnosti dítěte, u dětí pod 30 kg 12 mg/kg, při hmotnosti 30 kg a více 8 mg/kg, jednou za dva týdny, s možností prodloužení intervalů na čtyři týdny po minimálně ročním trvání inaktivního onemocnění. Obvykle již po prvním podání dochází k ústupu horečky a k rychlé normalizaci laboratorních zánětlivých parametrů. Tocilizumab je tedy účinný v případě systémových i kloubních projevů tohoto závažného onemocnění, je obvykle velmi dobře tolerován a má přijatelný bezpečnostní profil. Zdá se, že léčba tocilizumabem může navodit ústup rentgenových projevů poškození kloubů. Jeho relativním rizikem je zamaskování laboratorních projevů případných infekčních komplikací i obávané život ohrožující komplikace charakteru syndromu aktivace makrofágů. Z vážnějších nežádoucích účinků byly v průběhu studie TENDER zaznamenány jednotlivé případy urtiky, angioedému, nekomplikovaná varicela, septická artritida reagující na antibiotika, přechodná hepatopatie.
Tocilizumab má v současné době evropskou registraci i pro léčbu terapeuticky rezistentní polyartikulární JIA. V ČR zatím není v této indikaci stanovena úhrada.
Interleukin 1. Význam IL-1ß v etiopatogenezi sJIA je podložen řadou experimentálních i klinických studií. Anakinra (Kineret®), antagonista receptoru pro IL-1, je nejdéle známým blokátorem tohoto prozánětlivého cytokinu. V průběhu let 2005–2011 byly publikovány zprávy o použití anakinry v dávce 1–2 mg/kg/den (maximum 100 mg/den) v podkožní injekci u více než 200 dětí s sJIA. Výsledky těchto studií nelze shrnout pro jejich odlišný design i způsob hodnocení efektu léčby, který se v závislosti na použitých kritériích pohyboval mezi 50–100 % účinnosti. Obecně se dá říci, že anakinra měla poněkud lepší i trvalejší efekt na systémové a laboratorní zánětlivé projevy onemocnění než na vlastní artritidu. Tolerance léčby byla velmi dobrá, nejčastějším nežádoucím účinkem byly erytematózní reakce a bolestivost v místě vpichu.(32) I když anakinra není zatím schválena pro použití u dětí, publikovaná evidence její roli v léčbě sJIA podporuje do té míry, že je uvedena v nedávno publikovaných ACR doporučeních.(17, 21) Zahájení léčby anakinrou je zde doporučeno všem pacientům s typickou horečkou u prognosticky nepříznivé sJIA (i bez přítomnosti artritidy). U polyartikulárně probíhající sJIA bez systémových projevů je anakinra doporučena v případě přetrvávání středně až vysoce aktivního onemocnění po léčbě metotrexátem nebo kombinací metotrexátu s blokátorem TNF? nebo abataceptem. Zahájení léčby anakinrou s dlouhým odstupem od začátku nemoci je považováno za méně vhodné než časná léčba. V současné době řada specializovaných pracovišť zavedla použití anakinry jako léku první volby u dětí hned v začátku onemocnění sJIA, mnohdy ještě před zahájením systémové kortikoterapie. Vzhledem ke krátkému poločasu anakinry a rychlému nástupu terapeutického účinku jsou rizika zejména s ohledem na případnou diagnostickou nejistotu v začátku onemocnění (infekce, malignity) považována za minimální. Anakinra se podává jednou denně v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti v podkožní injekci, která je považována za významně bolestivou. Při nedostatečné odpovědi lze dávku několikanásobně zvýšit.
Alternativou k podávání anakinry by mohly být blokátory IL-1 s prodlouženým biologickým poločasem. Canakinumab (Ilaris®), monoklonální protilátka proti IL-1ß, je dlouhodobě působící přípravek, který se podává jednou za čtyři týdny v podkožní injekci. Výsledky nedávno publikované kontrolované studie u téměř 200 dětí s sJIA a aktivními systémovými projevy vedly k jeho evropské registraci v této indikaci.(33) V České republice nemá zatím v této indikaci schválenu úhradu. Nevýhodou je relativně vysoká cena tohoto přípravku ve srovnání s jinými biologiky. Rilonacept (Arcalyst®) je fúzní protein obsahující extracelulární části IL-1 receptoru, jejichž navázání na IL-1 brání spuštění prozánětlivé signalizace. Podává se jednou týdně v podkožní injekci.(34) V současné době není v Evropě k dispozici.
INHIBICE T-BUNĚK
T-buňky mají zásadní úlohu v zahájení kaskády imunitních reakcí u JIA. Blokáda kostimulace s následnou inhibicí funkce T-buněk je mechanismem účinku preparátu abatacept (Orencia®). V zatím nejrozsáhlejší studii probíhající v letech 2004–2006 bylo léčeno 190 dětí, 6–17 let starých, s polyartikulárně probíhající JIA, u kterých nebyla účinná léčba alespoň jedním chorobu-modifikujícím lékem včetně blokátorů TNF?. Výsledky této studie i jejího prodloužení prokazují příznivý terapeutický efekt abataceptu a jeho dobrou toleranci.(35) Během studie se neobjevily žádné těžké infekce, autoimunitní onemocnění, uveitida či anafylaktická reakce. V extendované fázi studie dosáhlo 43 % pacientů plné inaktivity a 75 % se zlepšilo na úrovni pediACR 70.(36) Abatacept vedl k významnému zlepšení funkčních parametrů i kvality života pacientů. I když pacienti s aktivní uveitidou nebyli do této studie zařazováni, objevují se zprávy o příznivém efektu abataceptu i na terapeuticky rezistentní JIA uveitidu.
Na základě výsledků této studie proběhla evropská registrace abataceptu u dětí s polyartikulární JIA starších šesti let s nedostatečnou odpovědí na jiné chorobu-modifikující léky včetně alespoň jednoho inhibitoru TNF?. V České republice však zatím nemá pro použití v pediatrické indikaci stanovenu úhradu. Abatacept se podává v dávce 10 mg/kg v kapací infúzi v úvodu léčby jednou za dva týdny, po 3. dávce se interval mezi aplikacemi prodlužuje na čtyři týdny. Podle terapeutických doporučení ACR je abatacept vhodný pro pacienty s polyartikulární nebo systémovou formou JIA s artritidou, u nichž přetrvává aktivní onemocnění po čtyřech měsících léčby blokátorem TNF?.
Práce byla podpořena grantem NT 14149-3/2013.
Prohlášení: autorka v posledních 12 měsících spolupracovala s firmami Pfizer (klinická studie), Novartis (konzultace), Roche (klinická studie, konzultační služby, dar na vzdělávání) a Abbvie (cestovní grant).
Literatura
1. CASSIDY, JT., PETTY, RE. Chronic arthritis in childhood. In CASSIDY, JT., PETTY, RE., LAXER, RM., LINDSLEY, CB. (Eds), Textbook of pediatric rheumatology. 5th ed, W. B. Saunders, 2005, pp. 206–260.
2. PETTY, RE., SOUTHWOOD, TR., MANNERS, P., et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenilie idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol, 2004, 31, p. 390–392.
3. RIGANTE, D., BOSCO, A., ESPOSITO, S. The Etiology of Juvenile Idiopathic Arthritis. Clin Rev Allergy Immunol, 2014, Nov 12. [Epub ahead of print].
4. GIANNINI, EH., RUPERTO, N., RAVELLI, A., et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 1202–1209.
5. WALLACE, CA., GIANNINI, EH., HUANG, B., et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63, p. 929–936. 6. CONSOLARO, A., RUPERTO, N., BAZSO, A., et al. Development and validation of a composite disease activity score for juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2009, 61, p. 658–666.
7. MCERLANE, F., BERESFORD, MW., BAILDAM, EM., et al. Validity of a three-variable Juvenile Arthritis Disease Activity Score in children with new-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 1983–1988.
8. VIOLA, S., FELICI, E., MAGNI-MANZONI, S., et al. Development and validation of a clinical index for assessment of long-term damage in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 2092–2102.
9. LAURELL, L., COURT-PAYEN, M., BOESEN, M., FASTH, A. Imaging in juvenile idiopathic arthritis with a focus on ultrasonography. Clin Exp Rheumatol, 2013, 31, p. 135–148.
10. MALATTIA, C., DAMASIO, MB., PISTORIO, A., et al. Development and preliminary validation of a paediatric-targeted MRI scoring system for the assessment of disease activity and damage in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 440–446.
11. BERNTSON, L., GÄRE, BA., FASH, A., et al. Incidence of Juvenile Idiopathic Arthritis in the Nordic countries. A population based study with special reference to the validity of the ILAR and EULAR criteria. J Rheumatol, 2003, 30, p. 2275–2282. 12. CABRAL, DA., TUCKER, LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints. J Pediatr, 1999, 134, p. 53–57.
13. RAVELLI, A., MAGNI-MANZONI, S., PISTORIO, A., et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr, 2005, 146, p. 598–604.
14. MINOIA, F., DAVI, S., HORNE, A., et al. Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients. Arthritis Rheumatol, 2014, 66, p. 3160–3169.
15. DAVI, S., MINOIA, F., PISTORIO, A., et al. Performance of current guidelines for diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol, 2014, 66, p. 2871–2880.
16. RAVELLI, A., GROM, AA., BEHRENS, EM., CRON, RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun, 2012, 13, p. 289–298.
17. RINGOLD, S., WEISS, PF., BEUKELMAN, T., et al. 2013 Update on the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Care Res, 2013, 65, p. 1551–1563.
18. MILLER, JJ., MALLESON, PN. Oligoarthritis. In SZER, IS., et al. (Ed.), Arthritis in children and adolescents. Oxford University Press, 2006, p. 228.
19. WALLACE, CA., GIANNINI, EH., SPALDING, SJ., et al. Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenil e idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol, 2014, 41, p. 1163–1170.
20. PETTY, RE. Enthesitis related arthritis. In SZER, IS., et al. (Ed.), Arthritis in children and adolescents. Oxford University Press, 2006, p. 259–264.
21. BEUKELMAN, T., PATKAR, NM., SAAG, KG., et al. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63, p. 465–468.
22. RAMANAM, AV., WHITWORTH, P., BAILDAM, EM. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child, 2002, 88, p. 197–200.
23. NIEHUES, T., LANKISCH, P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis. Pediatric Drugs, 2006. 8, p. 347–356.
24. RUPERTO, N., MURRAY, KJ., GERLONI, V., et al. A Randomized Trial of Parenteral Methotrexate Comparing an Intermediate Dose With a Higher Dose in Children With Juvenile Idiopathic Arthritis Who Failed to Respond to Standard Doses of Methotrexate. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 2191–2201.
25. SILVERMAN, E., SPIEGEL, L., HAWKINS, D., et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 554–562.
26. LOVELL, DJ., GIANNINI, EH., REIFF, A., et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med, 2000, 16, p. 763–769.
27. GIANNINI, EH., ILOWITE, NT., LOVELL, DJ., et al. Long-term safety and effectiveness of etanercept in children with selected categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 2794–2804.
28. HORNEFF, G., BURGOS-VARGAS, R., CONSTANTIN, T., et al. Efficacy and safety of open label etanercept on extended oligoarticular juvenile idiopathic arthritis, enthesitis-related arthritis and psoriatic arthritis: part 1 (week 12) of the CLIPPER study. Ann Rheum Dis, 2013, 0:1-9. doi 10.1136/annrheumdis-2012-203046.
29. LOVELL, DJ., RUPERTO, N., GOODMAN, S., et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2008, 359, p. 810–820. 30. RUPERTO, N., LOVELL, DJ., CUTTICA, R., et al. Long-term efficacy and safety of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 718–722.
31. De BENEDETTI, F., BRUNNER, HI., RUPERTO, N., et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med, 2012, 367, p. 2385–2395. 32. QUARTIER, P., ALLANTAZ, F., CIMAZ, R., et al. Extended report: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 747–754.
33. RUPERTO, N., BRUNNER, HI., QUARTIER, P., et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med, 2012, 367, p. 2396–2406.
34. LOVELL, DJ., GIANNINI, EH., REIFF, AO., et al. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2013, 65, p. 2486–2496.
35. RUPERTO, N,. LOVELL, DJ., QUARTIER, P., et al. Abatacept in children with juvenilie idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet, 2008, 372, p. 383–391.
36. RUPERTO, N., LOVELL, DJ., QUARTIER, P., et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum, 2010, 62, p. 1792–1802.
e-mail: dolezalova.pavla@vfn.cz
Tab. Klasifikace juvenilní idiopatické artritidy (JIA)
1. systémová forma
2. oligoartritida: perzistující, rozšířená
3. polyartritida RF pozitivní
4. polyartritida RF negativní
5. psoriatická artritida
6. artritida s entezopatií
7. jiná artritida
RF – revmatoidní faktor (IgM)
Podle(3)
Summary Dolezalova, P. Juvenile idiopathic arthritis: Current concepts The term Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) denotes a group of childhood diseases characterised by the presence of chronic arthritis and variable degree of extra-articular manifestations according to the disease subtype. In the disease aetiology, exposure to environmental factors such as microbial antigens triggering inadequate immune response in a genetically pre-disposed host has been suggested. Diagnosis of JIA is purely clinical, laboratory investigations assist differential diagnosis, disease classification and standardised outcome assessment. Systemic JIA (sJIA) with constitutional symptoms and often rapidly progressive destructive polyarthritis is the most serious disease subtype. Macrophage activation syndrome is a life-threatening complication of sJIA. The most common JIA subtype, oligoarthritis, bears a high risk of chronic uveitis, mainly in its early-onset type affecting children below 6 years of age. Timely diagnosis and appropriate disease management are the main prognostic factors. Long-acting intra-articular corticosteroids and methotrexate belong to the most common treatments. Therapeutic failure or drug intolerance lead to an introduction of biologics with TNF?? blockers being most commonly used in resistant polyarthritis. Inhibition of interleukin 6 and 1 has found its place mainly in the treatment of sJIA.
Key words juvenile arthritis • classification • outcome assessment • therapy
O autorovi| Prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika dětského a dorostového lékařství, Centrum dětské revmatologie