MUDr. Dušan Kolařík
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a Nemocnice Na Bulovce, Gynekologicko-porodnická klinika
Klíčová slova
urgence • urgentní inkontinence moči • konzervativní terapie • farmakoterapie
Neurofarmakologie dolní části uropoetického systému
Funkce močového měchýře lze schematicky rozdělit na plnicí a skladovací funkci na jedné straně a efektivní vyprazdňování na druhé straně. Řízení veškeré činnosti uropoetického systému je zprostředkováno vegetativním a somatickým nervstvem. Na jeho nervových zakončeních jsou uvolňovány mediátory a neurotransmitery. A právě ovlivnění tonusu autonomních nervů a/nebo osudu neuromediátorů v organismu (syntézy, uložení, transportu, biodegradace) je základní cestou, jíž je možno farmakologicky ovlivnit narušenou funkci močového měchýře a uretry.
Funkční anatomie vegetativního nervstva uropoetického systému
Aby bylo možno lépe porozumět funkci močového měchýře a uretry, je třeba modifikovat a doplnit známý model vegetativní inervace, který sestává pouze ze sympatiku a parasympatiku, a to v reflexním oblouku složeném ze 3 neuronů (aferentní-pregangliový-postgangliový).
Podle některých prací je totiž veškerý (nebo téměř veškerý) autonomní vliv na svalové struktury dolní části uropoetického systému zajišťován prostřednictvím krátkých nervů z periferních ganglií(1). To vytváří předpoklady pro existenci řídících principů zásadně odlišných od somatického nervového systému.
Důležitou vlastností vegetativního nervového systému je difúzní povaha signálu – aferentace z jediného neuronu dokáže spustit generalizovanou odpověď cílového orgánu. Viscerosenzitivní impulsy jsou přiváděny bez přepojení z periferie do odpovídajícího míšního segmentu cestou zadních míšních kořenů; neurony těchto drah jsou uloženy v dorzálních míšních gangliích. Jejich axony končí v intermediolaterální části šedé hmoty míchy synapsemi převážně na interneuronech zajišťujících divergentní přepojení. Pregangliové neuronytak integrují signalizaci z více oblastí. Axony těchto neuronů jsou většinou myelinizovaná, pomalu vedoucí vlákna typu B, která zásobují zpravidla 8–9 postgangliových neuronů. V periferii pak existuje bohatá intergangliová síť, která difúzní vedení signálu dokončuje.
S tím souvisí i funkce tzv. SIF buněk (small intensely fluorescent), které se vedle adrenergních a cholinergních neuronů nacházejí ve vegetativních gangliích. Jde o interneurony secernující dopamin, které jsou zodpovědné za produkci inhibičních postsynaptických signálů a podílejí se na intergangliové modulaci zejména vazomotorických impulsů.
Dalším atributem regulace funkce vývodných cest močových je schopnost lokální regulace bez účasti míšních neuronů. Ta je opět dána hlavně existencí gangliových interneuronů, které zprostředkují prenebo postgangliovou modifikaci signálu. Tato síť může také vytvářet reflexní oblouk orgán-ganglion-orgán. Jsou tím také vytvořeny velmi dobré podmínky pro možnost vzájemného ovlivnění sympatiku a parasympatiku.
Vegetativní nervy
Aferentní vlákna z oblasti močového měchýře a proximální uretry jsou vedena cestou n. pelvicus do dorzálních spinálních ganglií a odtud pak Lissauerovou dráhou do Rexedových zón I, V, VII a X v úrovni L4–S2.
Pregangliová jádra sympatiku se nacházejí ve visceromotorické oblasti míchy v úrovni prvního hrudního až 3.–4. bederního obratle (Th1–L3–4) – viz Obr. 1. Vysílají své axony cestou rami communicantes albi do paravertebrálních ganglií. Zde jsou přepojena na vlákna typu C, která vedou jednak přímo k cílovým orgánům, jednak cestou tzv. rami communicantes grissei zpět do spinálních nervů, a tudy do periferie – jde hlavně o vlákna zásobující žlázy a svalovinu cév. Tyto poměry převládají zejména v oblastech inervujících hlavu a nitrohrudní orgány. Většina pánevních orgánů je však zásobena pregangliovými vlákny, která procházejí paravertebrálními ganglii bez přepojení do kolaterálních ganglií – pro uropoetický systém jsou to ggl. mesentericum superior (Th5–12) a zejména ggl. mesentericum inferior (L1–3). Axony těchto ganglií dosahují svých cílových orgánů cestou plexus hypogastricus inferior. V urogenitálním systému však hrají pravděpodobně dominantní úlohu tzv. periferní ganglia, která jsou uložena poblíž pánevních orgánů nebo přímo v jejich stěně a k cílovým strukturám vysílají tzv. krátká noradrenergní vlákna. Lokalizace těchto ganglií v těsné blízkosti parasympatických ganglií vytváří dobrý anatomický předpoklad pro zajištění vlivu sympatiku na postgangliové parasympatické neurony.
Z kraniosakrálního systému parasympatiku mají pro řízení funkce uropoetického systému význam především neurony ve visceromotorické zóně v úrovni 2.–4. křížového obratle (S2–4), na kterých končí aferentace neuronů dorzálních ganglií. Pregangliové axony těchto viscerálních motoneuronů se přidávají k plexus hypogastricus inferior a probíhají bez přerušení až do periferních ganglií v těsné blízkosti pánevních orgánů. Teprve tam se nacházejí postgangliové neurony, vysílající krátká vlákna k cílovým strukturám.
Neurotransmitery
Také spektrum látek, které zprostředkují přenos vzruchů ve vegetativních gangliích, je mnohem bohatší, než předpokládaly původní teorie o adrenergním a cholinergním vedení signálu.
Acetylcholin je látkou s velmi krátkým poločasem rozpadu (degradace acetylcholinesterázou a butyrilcholinesterázou) a běžně se tedy nevyskytuje v krevním oběhu. Cholinergní aktivita má proto většinou krátké trvání a je lokálně omezena. Kromě všech pregangliových vláken je cholinergní mediace přítomna i v parasympatických postgangliových vláknech a v anatomicky sympatických postgangliových vláknech inervujících potní žlázy a hladké svalstvo cév.
Noradrenergní povahu mají všechna zbylá postgangliová vlákna. Jejich signalizace je většinou déletrvající a difúznější, protože noradrenalin je běžně produkován z nervových zakončení i do krevního oběhu. Noradrenergní receptory mohou být navíc stimulovány také adrenalinem a dopaminem, které pocházejí z dřeně nadledvin.
Existují však jasné experimentální důkazy, že blokáda muskarinových a současně katecholaminergních receptorů dokáže pouze částečně inhibovat kontraktilitu měchýře vyvolanou postgangliovým impulsem. Tento jev byl nazván tzv. atropinovou rezistencí a inervace byla označena jako NANC (non-adrenergic non-cholinergic). Opakovaně byla prokázána funkce purinových nukleotidů jako transmiterů odpovědných asi za 50 % kontrakční schopnosti močového měchýře(2). Takováto inervace se však pravděpodobně uplatňuje zejména při určitých patologických stavech močových cest, to jest její funkce za fyziologických podmínek není zcela jasná(3).
Modulace signálu je dále zprostředkována řadou dalších látek a mechanismů jejich působení: inhibice uvolňování mediátoru nebo facilitace jeho působení(4), přímé působení na postsynaptické struktury, interakce na úrovni receptoru. Funkce mnohých kotransmiterů není dosud plně objasněna, nicméně jejich působení by mohlo vysvětlovat, proč blokáda klasických receptorů nedokáže kompletně blokovat reakci na nervovou stimulaci.
Receptory
Tab. 1 shrnuje distribuci „klasických“ receptorů na močovém měchýři a v proximální uretře a teoretický výsledek působení aktivních látek na těchto receptorech. Toto působení je dobře patrné pouze při pokusech na izolovaných tkáních; ve skutečnosti není zdaleka tak exaktní.
Tab. 2 uvádí přehled dosud identifikovaných druhů receptorů a změn, které nastanou při jejich stimulaci.
V lidském močovém měchýři a uretře se nachází u muže asi 80 % a1a 20 % a2-receptorů(5), u ženy je podíl a2-receptorů vyšší, pravděpodobně v důsledku stimulace estrogeny(6). Z b-adrenergních receptorů jsou v uropoetickém systému zastoupeny pouze b2-receptory, které jsou odpovědné za relaxační účinky na svalovinu měchýře. Z dosud identifikovaných typů cholinergních receptorů (viz Tab. 3) je v centru zájmu urogynekologů možnost selektivního ovlivnění M3 receptorů.
Ve farmakologickém výzkumu dominuje snaha o identifikaci určitých receptorových struktur, které by byly specifické pro uropoetický systém a umožnily tak selektivní ovlivnění pouze vybrané funkce s minimalizací vedlejších účinků.
Somatická inervace oblasti malé pánve
Nedílnou součástí vývodných cest močových je příčně pruhovaný svěrač močové trubice, který je součástí struktur pánevního dna. Jeho motorická inervace přichází cestou n. pudendus a jádra těchto motoneuronů leží v tzv. Onufově jádře, tj. ve ventrolaterální části míšní šedi S1–S3.
Základní principy centrální regulace procesů kontinence moči a mikce
Skladovací a vyprazdňovací funkce močového měchýře je regulována na třech základních úrovních.
Mícha
Výše popsaný reflexní oblouk zapojující sakrální míchu je schopen zajistit plnění močového měchýře a jeho autonomní vyprazdňování v závislosti na napětí stěny měchýře (signalizovaném intramurálními mechanoreceptory).
Infrasakrální léze (tedy přerušení aferentních i eferentních vláken) má za následek areflexii močového měchýře a tendenci k retenci moči, případně přepadové (overflow) inkontinenci moči.
Pons
Dorzolaterální část pontinního tegmenta obsahuje tzv. pontinní kontinenční (PKC) a pontinní mikční centrum (PMC). PKC je odpovědné za plnicí a skladovací funkci měchýře – inhibuje aktivitu detrusoru a má kontinuální tonický vliv na Onufovo jádro, což zajišťuje adekvátní uzávěrový mechanismus uretry. Aktivace PMC způsobí naopak kontrakci močového detrusoru a současný pokles uzavíracího tlaku uretry a zajistí tedy koordinované vyprázdnění močového měchýře.
Izolovaná porucha jednoho nebo druhého centra je poměrně vzácná a její následky vyplývají z popsané funkce těchto center. Častější je kompletní výpadek pontinní regulace, například jako následek suprasakrální míšní léze. Projeví se nedostatečnou koordinací kontrakce detrusoru s relaxací uretry, tedy uretrovezikální dyssynergií.
„Emoční centra“ a mozková kůra
Struktury předního mozku (gyrus cinguli, amygdala, area preoptica hypothalamu) nejsou nezbytné pro samotný mikční reflex, ale jsou důležité pro iniciaci močení (některé z nich mají přímé spojení s PMC). Jejich funkce spočívá v začlenění mikčního reflexu do emočních aktivit člověka, u zvířat pak souvisí se sexuálním chováním a značením teritoria.
Mozková kůra je také nespecificky začleněna do kontroly mikce – je součástí komplexních mechanismů, jako například zaujetí, úmysl vykonat úkol nebo selekce odpovědi. Podvědomá kontrola je zajišťována především dorzolaterální prefrontální oblastí, za vědomou regulaci (především prostřednictvím motorické funkce svalstva pánevního dna) odpovídá superomediální část gyrus praecentralis, tedy primární motorický kortex. Defekt těchto oblastí má většinou za následek neschopnost odložit močení a močovou urgenci.
Stručné poznámky k definici, etiologii a diagnostice urgence
Mezinárodní společnost pro kontinenci (I. C. S.) definovala inkontinenci moči jako „stav, při kterém mimovolní úniky moči jsou sociálním a hygienickým problémem a jsou objektivně prokazatelné“. Přitom urgentní inkontinence (někdy též nazývaná „nestabilní měchýř“) znamená „spontánní nebo vyprovokovanou kontrakci měchýře během plnicí fáze provázenou silným nucením, kterou pacientka nemůže potlačit“. Dělí se na motorickou urgenci, spojenou s hyperreflexií detrusoru, a senzorickouurgenci, charakterizovanou zvýšenou senzitivitou močového měchýře. V klinickém obraze bývá urgence zpravidla provázena častým močením a nykturiemi, v anamnéze pak mnohdy zjišťujeme údaj o enuréze v dětství.
Prevalence urgence se výrazně mění v závislosti na věku ženy. V dětství jsou mimovolné úniky moči normálním způsobem vyprazdňování měchýře; volní kontrola nad vyprazdňováním se ustavuje teprve v průběhu dětství. V průběhu následujícího věku žen klesá četnost výskytu urgence a minima dosáhne ve 4. dekádě (kolem 5–10 %). Postmenopauzálně je opět patrný opětovný nárůst až ke 38 %. Celková prevalence urgence v populaci našich žen se pohybuje kolem 27 %, a téměř 75 % z nich vyhledá odbornou pomoc pro tuto symptomatologii. Čistá urgentní symptomatologie je přítomna asi u 20 % pacientek s inkontinencí moči, v kombinaci se stresovými úniky moči je pak odpovědná za dalších 30% močových inkontinencí.
Příčiny vzniku urgence mohou být velmi rozmanité: neurogenní (sclerosis multiplex, míšní léze, Alzheimerova choroba), iritace měchýře (zánět, nádor, cizí těleso), intravezikální obstrukce (v důsledku prolapsu, striktury uretry, tumoru). Nejčastěji však není přítomna žádná z uvedených příčin a urgenci označujeme jako „idiopatickou“. Vzniká v důsledku klinického nebo subklinického poškození buď centrálních senzorických či motorických reflexů, nebo léze přímo v močovém měchýři (porucha ganglií stěny měchýře, narušení funkce pacemakeru močení, porucha hladké svaloviny, zvýšená senzorická aktivita).
Podmínkou potvrzení diagnózy urgence je provedení urodynamického měření, konkrétně plnicí cystometrie. Za normálních okolností zůstává v průběhu plnění močového měchýře detrusorový tlak nízký a konstantní, nepřesahuje 10 cm vodního sloupce; nárůst detrusorového tlaku pak nepřevyšuje 200–400 Pa při zvýšení náplně měchýře o 100 ml. Motorickáurgence (nestabilita detrusoru) je diagnostikována při přítomnosti neinhibovaných kontrakcí detruzoru > 15 cm H2O, naopak senzorickouurgenci charakterizuje výskyt prvního nucení na močení (first desire to void – FDV) při náplni měchýře menší než 150 ml.
Metody léčby urgence a urgentní inkontinence moči
Metodou volby urgence je dnes medikamentózní terapie. Důvodem pro to je především vysoká účinnost této léčby a její pohodlná aplikace bez zvláštních nároků na compliance pacientky, tedy zejména prodloužený interval mezi aplikacemi léků a minimální množství vedlejších účinků. Velkou pozornost je však třeba věnovat také ostatním metodám, které lze užít buď samostatně, nebo (s velkou výhodou) v kombinaci s medikamentózní terapií.
Základním předpokladem úspěšnosti léčby je samozřejmě individuální pohovor s každou pacientkou s detailním objasněním podstaty vzniklého stavu a nastíněním velmi povzbudivé prognózy při dodržování stanovených léčebných postupů. Velmi důležitou pomůckou jak v diagnostice typu a závažnosti potíží, tak v průběhu terapie je vedení mikčního deníku (Obr. 2) se zaznamenáváním každé epizody spojené s urgencí, únikem moči nebo močením.
Modifikace životního stylu
I když obecně platí, že styl života má jen malý vliv na vznik nebo rozvoj urgence, je třeba pacientky poučit zejména o nutnosti příjmu adekvátního množství tekutin. Nadměrný příjem tekutin ve večerních hodinách sice pravděpodobně zhoršuje projevy nykturie u starších pacientů, avšak u příjmu tekutin v průběhu dne je takováto korelace slabší. Zvýšený příjem tekutin podle mnohých studií nemá žádnou souvislost s projevy nestabilního detrusoru(7). Urgenci nebo urgentní inkontinenci samozřejmě nelze řešit neúměrným omezením příjmu tekutin, který může vést ke snižování kapacity močového měchýře. V důsledku koncentrace moči se jednak zvyšuje riziko vzniku infekce močového měchýře, jednak může koncentrovaná moč více chemicky dráždit sliznici měchýře a způsobovat jeho hyperaktivitu.
Behaviorální terapie
Mnohé názory a teorie vzniku urgence považují psychosomatický prvek za základní nebo důležitý faktor při rozvoji močové symptomatologie. Vzniká tedy velký prostor pro možnost uplatnění pokusů o terapeutické ovlivnění těchto příznaků pomocí technik behaviorální modifikace mikčního chování, ale i pro psychoterapii.
Trénink močového měchýře
(synonyma: bladder retraining drill, habit retraining, autogenní trénink, reedukace močového měchýře)
Jde o metodiku, o které poprvé referovali Jeffcoate a Francis v roce 1966, kdy v souboru 100 žen dosáhli vyléčení v 67 %, které přetrvalo i po jednoročním follow up(8). Viz Obr. 3.
Výchozím bodem programu musí být podrobné vysvětlení příčiny vzniklého stavu. Určujícím faktorem úspěšnosti je striktní dodržování tréninkového kalendáře a získání silné motivace pacientky pro léčbu (např. setkáním s vyléčenými ženami, které absolvovaly podobný program). Původní návrh předpokládal podávání anticholinergik všem ženám po celou dobu tréninku; ukázalo se však, že srovnatelných výsledků lze dosáhnout i bez užití těchto léků(9). Doba tréninku za hospitalizace je obvykle stanovena na 7–10 dní, v ambulantní modifikaci pak na 21 dní. První den pacientky pouze zaznamenávají mikční epizody a úniky moči bez jakéhokoliv ovlivnění. Poté je stanoven interval, který má žena dodržovat mezi povinnými mikcemi – ten je na počátku nastaven na dobu kratší, než byl nejkratší zaznamenaný interval mezi spontánními mikcemi před zahájením léčby (zpravidla se pohybuje mezi 30 a 120 minutami). Tento interval je postupně prodlužován asi o 30 minut denně. Vzniknou-li vážné potíže s dodržováním stanoveného intervalu, je jeho další prodloužení možné až po dostatečné fixaci předchozího intervalu. Cílem je dosažení intervalu mezi mikcemi v rozmezí 4–6 hodin. V noci obvykle nebývají intervaly mezi močením ovlivňovány, spíše je preferován dostatečně dlouhý a nerušený spánek. Jako pomocný prostředek k potlačení urgence může být použit tlak na perineum pomocí sedu na váčku s pískem nebo zavedením poševního tamponu. Nebyl-li léčbou dosažen žádoucí výsledek, je možno po důkladné analýze postupu a novém pohovoru s pacientkou celou kúru zopakovat ještě jednou. Byla-li při léčbě užita anticholinergika, pokračuje se v jejich aplikaci i po ukončení tréninku.
I přesto, že nedochází k žádným signifikantním změnám anatomických poměrů v malé pánvi prokazatelných ultrazvukem nebo MRI, vzrůstá compliance měchýře, jeho maximální kapacita a objem při prvním nucení na močení (FDV). Podíl vyléčení nebo zmírnění symptomů při užití této poměrně nenáročné metody je v literárních zdrojích udáván v rozmezí 74–86 % a při dodržení správných mikčních návyků se dlouhodobé výsledky prakticky neliší od těch, které byly dosaženy bezprostředně po tréninku(10). Metoda je přitom neinvazívní a její praktické provádění je jednoduché a šetrné pro pacientku, bez nežádoucích účinků. Je ji tedy jistě možné doporučit už při samotném podezření na nestabilitu detrusoru i bez předchozího urodynamického vyšetření. I přes všechna tato pozitiva však trénink nevzbudil dostatečnou důvěru lékařské veřejnosti a nedoznal všeobecného rozšíření.
Psychoterapie
Jeffcoate identifikoval ve svém souboru žen s urgencí psychologický konflikt jako jednu z příčin hyperaktivního detrusoru u 50 % pacientek. Stejný autor zdůraznil také negativní roli dlouhodobě existujících špatných mikčních návyků(8, 11). Nepřekvapí proto, že terapie zkušeným psychologem může vést u značné části žen k vymizení či zmírnění projevů urgence. Lepší výsledky lze samozřejmě očekávat tam, kde je zřejmý nebo pravděpodobný podíl psychické složky na etiologii urgence. Velmi cennou metodou je i skupinová terapie s diskusí o vlastních zkušenostech při léčbě urgence nebo setkávání s vyléčenými ženami, které absolvovaly podobný léčebný program.
Biofeedback
Úspěchy této metody při léčbě stresové inkontinence moči vedly ke snaze uplatnit princip biofeedbacku i při terapii urgence. Používaná zařízení však byla natolik složitá a výsledky velmi nejednoznačné, proto nedošlo k výraznějšímu uplatnění této léčby v klinické praxi.
Medikamentózní léčba
V průběhu vývoje účinných preparátů mnohá léčiva (nebo celé skupiny léčiv) ztratila na významu, který zaujímala v minulosti. V rámci snahy o úplnost a zachování logického členění jednotlivých skupin léků jsou v rámci následujícího přehledu zmíněny i preparáty, jejichž využití je již v současné době minimální nebo žádné. Rozhodující pozornost je však přirozeně věnována těm lékům, jejichž využití v dnešní praxi dominuje (pro přehlednost jsou shrnuty v Tab. 4).
Poznámka: není-li u uvedeného generika uveden firemní název preparátu [v hranatých závorkách], není v současné době v České republice žádný takový preparát dostupný. Situace na trhu léčiv se však velmi dynamicky mění (stejně jako ceny preparátů a úhrady zdravotními pojišťovnami), proto se omlouváme za případnou neaktuálnost uvedených údajů.
I. Látky snižující kontraktilitu močového měchýře
Účelem inhibice nadměrné aktivity detrusoru je zvětšení nejen celkového objemu močového měchýře (Cmax), ale i zvěšení objemu při prvním nucení na močení (FDV), zvýšení compliance (poměru mezi maximální kapacitou a intravezikálním tlakem) a snížení amplitudy kontrakcí detrusoru.
Látky s antimuskarinovým účinkem
Preparáty této skupiny kompetitivně blokují působení acetylcholinu (uvolňovaného z parasympatických nervových zakončení) na jeho muskarinových receptorech na nervosvalové ploténce. Strukturou připomínají acetylcholin, po vazbě na receptor však vykazují minimální aktivitu. Vždy se jedná o ne zcela kompletní blokádu, protože inervace části hladké svaloviny močového měchýře je non-adrenergní non-cholinergní (je tzv. atropin-rezistentní – viz výše). Proto se jeví výhodným kombinovat při léčbě farmaka s různým mechanismem účinku (čistá anticholinergika nejsou dnes pro svou nízkou selektivitu prakticky v urogynekologii užívána). Všechny tyto látky jsou kontraindikovány u pacientek s glaukomem!
1. Anticholinergika s trojmocným dusíkem v molekule (atropin, skopolamin)Tyto nepolární sloučeniny pronikají snadno membránami – proto se dobře resorbují v trávicím ústrojí a procházejí hematoencefalickou bariérou. Jejich terapeutický index je z hlediska močového traktu velmi nevýhodný. Inhibice detrusoru nastává až při dávkách, které jsou vyšší než ty, které ovlivňují oko nebo blokují sekreci slinných, žaludečních, potních a bronchiálních žláz. Z toho vyplývá i častější výskyt vedlejších účinků, hlavně pocitu suchosti v ústech a poruch vidění. V ČR není toho času k dispozici žádný perorální preparát.
2. Anticholinergika se čtyřmocným dusíkem v molekuleTyto látky jsou polární, hydrofilní, špatně se resorbují po perorálním podání. Prakticky nepronikají do CNS a mají proto jen minimální centrální účinky.
Mnohé z nich mají afinitu také k nikotinovým receptorům, a proto různou měrou blokují také přenos vzruchu ve vegetativních gangliích. To přispívá k jejich spazmolytickému účinku zejména v oblasti trávicího ústrojí a močového měchýře, který pozorujeme již v dávkách, které ještě výrazněji neovlivní žlázy, oko ani srdce.
Nežádoucí účinky závisí na dávce a individuální variabilitě: blokáda sekrece žláz, obstipace, poruchy vidění, tachykardie a u gangliových blokátorů také ortostatická hypotenze.
Trospium hydrochlorid
Účinnost v léčbě hyperreflexního detrusoru je stejná nebo vyšší jako u oxybutyninu (viz níže) při nižším výskytu vedlejších účinků(12). Dávkování: 15–20 mg 2× denně.
[Spasmex tbl. 15 mg (30 v balení za 134,0 Kč, VZP 134,0 Kč, 50 v balení za 223,7 Kč, VZP 223,7 Kč)]
[Spasmex tbl. 5 mg (30 v balení za 46,5 Kč, VZP 46,5 Kč, 50 v balení za 93,4 Kč, VZP 77,6 Kč)]
Tolterodin
Moderní preparát, který se rychle absorbuje z trávicího ústrojí; poločas setrvání v oběhu je 2–3 hodiny. Jeho aktivní metabolit však výrazně prodlužuje dobu účinku. Vykazuje určitý stupeň tkáňové selektivity: účinek na močové ústrojí je výrazně vyšší než na slinné žlázy. Při srovnání s oxybutyninem (viz níže) má srovnatelnou účinnost, ale při výhodnějším poměru účinnost/tolerance(13). Dávkování: 1–4 mg v 1–2 denních dávkách.
[Detrusitol tbl. 1 mg (28 v balení za 831,6 Kč, VZP 245,0 Kč)]
[Detrusitol tbl. 2 mg (56 v balení za 2038,2 Kč, VZP 980,0 Kč)]
Darifenacin
Jde o vysoce selektivní inhibitor M3 receptorů s mohutnějším účinkem na močový měchýř než na slinné žlázy. Jeho účinnost byla dosud prokázána pouze v pilotních studiích. Je třeba vyčkat dalších léčebných doporučení.
V minulosti užívané preparáty: propantelin, emepromium bromid, oxyfenon.
Spazmolytika s přímým muskulotropním působením a smíšeným účinkem
Přímého relaxačního účinku na hladkou svalovinu močového měchýře je dosaženo různými mechanismy: blokáda pomalých kalciových kanálů (terodilin), blokáda fosfodiesterázy (oxybutynin). Každá z těchto látek má však zároveň antimuskarinovou aktivitu, která je pravděpodobně odpovědná za většinu klinické účinnosti.
Oxybutynin
Přímo v hladkém svalu blokuje fosfodiesterázu, která za normálních okolností rozkládá cAMP na AMP. Takto nahromaděný cAMP pak zprostředkuje přímý myorelaxační účinek(14). Tento lék je dodnes považován za zlatý standard a preparát první volby při léčbě hyperaktivního detrusoru. Byl dlouhou dobu užíván také jako referenční lék ve srovnávacích studiích zkoumajících účinnost nových preparátů. Poločas vylučování léku je asi 2 hodiny, ale aktivní metabolit značně prodlužuje účinnost.
Vedlejší účinky jsou převážně důsledky antimuskarinové blokády: suchost v ústech, suchá kůže, obstipace, poruchy vidění, ospalost. Četnost jejich výskytu je zpravidla udávána v rozmezí 8–13%, jejich závažnost je závislá na dávce – to zdůrazňuje nutnost titrace účinné dávky. Dávkování: 7,5–15 mg ve 2–3 denních dávkách.
[Ditropan tbl. 5 mg (30 v balení za 129,6 Kč, VZP 129,6 Kč)]
[Uroxal tbl. 5 mg (60 v balení za 265,8 Kč, VZP 259,2 Kč)]
[Cystrin tbl. 5 mg (100 v balení za 478,4 Kč, VZP 432,0 Kč)]
[Cystrin tbl. 3 mg (100 v balení za 288,0 Kč, VZP 259,2 Kč)]
Propiverin hydrochlorid
Jeho účinek je dán kombinací blokády kalciového kanálu a antimuskarinového působení. Účinnost je srovnatelná s oxybutyninem, ale při výhodnějším profilu vedlejších účinků, hlavně antimuskarinových (asi u 20 % léčených pacientů, ale jejich závažnost je nízká)(15).Užívá se také k léčbě noční enurézy u dětí. Dávkování: 30–45 mg ve 2–3 denních dávkách.
[Mictonorm drg. 15 mg (30 v balení za 162,0 Kč, VZP 162,0 Kč, 50 v balení za 269,9 Kč, VZP 269,9 Kč, 100 v balení za 539,8 Kč, VZP 539,8 Kč)]
[Mictonetten drg. 5 mg (30 v balení za 118,6 Kč, VZP 118,6 Kč, 50 v balení za 197,8 Kč, VZP 197,8 Kč, 100 v balení za 395,7 Kč, VZP 395,7 Kč)]
Další léky této skupiny (v ČR nejsou registrovány): dicyclomin, flavoxat, terodilin [tento poslední lék byl stažen z oběhu především pro výskyt srdečních arytmií, z nichž některé jsou velmi závažné (torsade de pointes)].
Tricyklická antidepresíva
Tyto látky výrazně zlepšují plnící a skladovací funkci měchýře. Jejich účinek je výsledkem kombinace relaxačního efektu na detrusor a posílení činnosti vnitřního sfinkteru uretry (viz níže). Důležitý je i centrální sedativní účinek (pravděpodobně zprostředkovaný blokádou histaminových receptorů).
Lepšího terapeutického výsledku je možné dosáhnout kombinací s anticholinergiky nebo s muskulotropními spazmolytiky. Bohužel však vzrůstá také četnost „anticholinergních“ vedlejších účinků.
Imipramin
Mechanismus poměrně silného působení přímo na svalovinu močového měchýře je pravděpodobně podobný jako u lokálních anestetik nebo u muskulotropních myorelaxancií. Může se však podílet i reuptake noradrenalinu, který znamená zvýšenou stimulaci b2-receptorů v těle močového měchýře.
Vedlejší účinky se obvykle projeví až při vyšších dávkách, které bývají užívány pro léčbu depresí. Vyplývají z cholinergní blokády, ale i z centrálního působení (slabost, únava, parkinsonské příznaky), může dojít i k ortostatické hypotenzi nebo srdečním arytmiím. Opatrnosti je tedy třeba zejména u pacientů s kardiovaskulárními onemocněními.
Dávkování: začínáme 25 mg na noc, dále lze zvyšovat (asi v intervalu 3 dnů) do dosažení efektu nebo výskytu nežádoucích účinků(16), obvykle je dostačující dávka 25 mg 3krát denně. Při náhlém vysazení mohou vzniknout gastrointestinální potíže nebo cefalea, proto je třeba lék vysazovat postupně.
[Melipramin tbl. obd. 25 mg (50 v balení za 133,7 Kč, VZP 123,8 Kč)]
Beta-adrenergní agonisté
Přítomnost b2-adrenergních receptorů ve stěně močového měchýře je předpokladem relaxačního účinku těchto látek na hyperaktivní detrusor (na rozdíl od toho u zdravých jedinců nevyvolává žádné měřitelné změny). Na malých souborech pacientek bylo prokázáno významné snížení množství urgencí, urgentních úniků moči i zvýšení objemu při FDV(17). Kontrolované studie s větších počtem pacientek však nejsou k dispozici a v současné době nemají b2-mimetika širší uplatnění v urogynekologii. Vedlejší účinky (hlavně palpitace a tachyarytmie) jsou dány působením na b1– -receptorech; jejich množství klesá se vzrůstající selektivitou látek pro b2-receptory.
Clenbuterol – dávkování: 20 mcg 2krát denně[Spiropent tbl. 0,02 mg (20 v balení za 64,6 Kč, VZP 61,9 Kč)]
Salbutamol – dávkování: 2–4 mg 3krát denně[Salbutamol tbl. 2 mg (30 v balení za 31,0 Kč, VZP 43,1 Kč)]
Antagonisté kalciových kanálů
Kontraktilita hladkých svalových buněk je esenciálně závislá na přívodu Ca++ iontů z extracelulárního prostředí (nitrobuněčné zdroje nejsou, na rozdíl od příčně pruhovaných svalů, pro kontrakci dostatečné). Blokáda tzv. „pomalých“ kalciových kanálů tedy snižuje intracelulární dostupnost vápníkových iontů, což se projeví snížením kontrakční schopnost hladkých svalů: především v cévních stěnách, ale i ve stěně dutých orgánů. Z hlediska močového měchýře je důležité, že kalciové blokátory jsou v experimentálním modelu schopny inhibovat také non-cholinergní část detrusorové kontrakce (viz výše). Ačkoliv byla např. u nifedipinu či verapamilu prokázána značná schopnost inhibice nadměrné aktivity detrusoru in vitro, v klinických studiích je účinnost výrazně nižší. Proto tyto léky nenašly širší uplatnění v léčbě urogynekologických potíží.
Látky ovlivňující draslíkový kanál
Otevření K+ kanálů způsobí hyperpolarizaci membrány a tím inhibuje kontraktilitu hladkého svalstva. To bylo dobrým teoretickým podkladem pro zahájení klinických studií různých preparátů (pinacidil, cromkalim) u pacientů s hyperaktivním detrusorem. Výsledky klinického testování však neprokázaly dostatečnou účinnosti těchto léků v praxi (viz výše)(18).
Inhibitory syntézy prostaglandinů
Mnohé experimentální studie demonstrovaly roli všudypřítomných prostaglandinů ve fázi plnění měchýře, skladování moči i ve vyprazdňovací fázi. Bylo postulováno několik metabolických úrovní, na kterých by inhibitory prostaglandinů mohly pozitivně ovlivnit patologicky zvýšenou aktivitu detrusoru. Dosud však chybí objektivní klinické studie, které by uvedené hypotézy potvrdily. Navíc, dávky potřebné k dosažení měřitelných účinků mají za následek vznik vedlejších příznaků u většiny léčených pacientů (intolerance v GIT, cefalea, exantém)(19).
II. Látky posilující činnost inkompetentního sfinkteru uretry
Látky této skupiny zvyšují přímým nebo nepřímým mechanismem tlak v uretře (MUP – maximum urethral pressure) a uzavírací schopnost uretry (MUCP – maximum urethral closure pressure). Působí synergicky s příčně pruhovaným zevním svěračem uretry a mohou také částečně nahradit jeho nedostatečnou funkci. Jejich hlavní použití je v léčbě stresové inkontinence moči, a to zejména u pacientek s nízkým VLLP (Valsalva leak point pressure), tedy stavu označovaném jako „intrinsic sphincter deficiency“ – ISD. Mohou však přispívat také k omezení příznaků urgentní inkontinence moči, i když tento efekt nebyl dostatečně prokázán v klinických studiích.
Alfa-adrenergní agonisté
Pro své vazokonstrikční účinky na hladké svalstvo periferních arteriol jsou hojně využívány jako lokální dekongestiva, a to zejména v kombinovaných preparátech s antitusickým působením. Dávka potřebná ke zvýšení intrauretrálního tlaku několikanásobně převyšuje dekongestivní dávku, a proto je třeba velké opatrnosti zejména u pacientů s hypertenzí, kardiálním onemocněním či hypertyreózou. Terapeutické použití v urogynekologii je minimální.
Midodrin
Působí selektivně na a1-receptorech. Nástup účinku je pomalý a protrahovaný, neprochází hematoencefalickou bariérou, a proto chybí centrální nežádoucí účinky. Užívání léku je tedy poměrně bezpečné, ale opatrnosti je zapotřebí u hypertoniků. V léčbě začínáme obvykle dávkou 2,5 mg (7 kapek) 3krát denně, tu je možno zvyšovat v týdenních intervalech do celkové denní dávky kolem 30 mg. Je doporučena pravidelná kontrola krevního tlaku.
[Gutron 1% gtt. 2,5 mg v 1 dávce 0,25 ml (25 ml v balení za 218,9 Kč, VZP 0 Kč)]
[Gutron tbl. 2,5 mg (20 v balení za 91,2 Kč, VZP 0 Kč, 50 v balení za 167,6 Kč, VZP 0 Kč)]
[Gutron tbl. 5 mg (20 v balení za 157,3 Kč, VZP 0 Kč, 50 v balení za 304,3 Kč, VZP 0 Kč)]
Fenylpropanolamin hydrochlorid (PPA)
Je dostupný pouze v kombinovaných antitusických preparátech a jeho použití v urogynekologii je značně omezené. Dávkování: 50–75 mg 2–3krát denně.
[Rhinopront cps. s 20 mg PPA (10 v balení za 122 Kč, VZP 0 Kč)]
[Rhinopront sir. s 16,7 mg PPA v 1 antitusické dávce 5 ml (90 ml v balení za 122 Kč, VZP 0 Kč)]
[Rhinotussal cps. s 20 mg PPA (10 v balení za 86,5 Kč, VZP 12,2 Kč)]
[Rhinotussal sir. s 16,7 mg PPA v 1 antitusické dávce 5 ml (90 ml v balení za 86,5 Kč, VZP 22 Kč)]
Další preparáty: efedrin, jeho stereoizomer pseudoefedrin.
Imipramin
Přímý a-mimetický účinek tohoto tricyklického antidepresíva je dán inhibicí reuptake noradrenalinu a serotoninu na synaptické štěrbině(20). Jeho terapeutické využití je dáno zejména současným inhibičním působením na hladkou svalovinu močového měchýře (viz výše).
Estrogeny
Oblast trigona močového měchýře a proximální uretry pochází z příbuzného embryonálního základu jako děloha. Je tedy logické, že i tkáně uropoetického systému obsahují značné množství estrogenních receptorů a mohou tak reagovat na přirozené hormonální změny i na terapeutickou hormonální manipulaci. Lokální tkáňová koncentrace estrogenů v dané oblasti je navíc určující pro množství a-adrenergních receptorů zejména v hladkém, ale i v příčně pruhovaném svěrači uretry(21). Hormonálně dependentní je však také autonomní inervace dolní části vývodných cest močových22) a vaskulární perfúze této oblasti23).
Estrogeny se terapeuticky uplatňují zejména v léčbě stresové inkontinence moči, a to nejlépe v kombinaci s a-mimetiky(11). Signifikantně zvyšují Cmax a MUCP a zároveň zmírňují subjektivní obtíže pacientky. Použití pro léčbu urgencí je více kontroverzní, důraz se klade zejména na zlepšení trofiky poševní a vezikouretrální tkáně. Lokální vaginální aplikace je výhodnější než systémové perorální podávání, a to zejména z důvodu absence nežádoucích systémových účinků (ovlivnění koagulace, first-pass v játrech). Estriol má zároveň velmi nízkou aktivitu na estrogenovém receptoru a vykazuje tedy minimální proliferační vliv na endometrium(24). Ve tkáni prsu je dokonce estriol v důsledku své kompetice o receptor s účinnějšími estrogeny považován za ochranný faktor před vznikem karcinomu prsu (hypotéza dosud nepotvrzená v kontrolovaných studiích)(25). Z těchto důvodů není možné srovnávat nežádoucí účinky estriolu s působením estradiolu a kontraindikace lokálního podávání estriolu u hormonálně dependentních malignit je tedy přinejmenším diskutabilní.
Dávkování: na počátku 0,5–1 mg denně, udržovací dávka je obvykle 0,5–1 mg 2krát týdně.
[Ovestin crm. vag. 0,5 mg v 1 dávce 0,5 g (15 g v balení za 223,5 Kč, VZP 223,5 Kč)]
[Ovestin supp. vag. 0,5 mg (15 v balení za 292,7 Kč, VZP 147 Kč)]
[Ortho-Gynest crm. vag. 0,5 mg na 1 dávce 5 g (80 g v balení za 150,8 Kč, VZP 123,2 Kč)]
[Ortho-Gynest D supp. vag. 3,5 mg (6 v balení za 121,8 Kč, VZP 121,8 Kč)]
Tab. 4 shrnuje léky nejčastěji využívané v terapii urgence a urgentní inkontinence moči.
Alternativní metody léčby
Trochu ve stínu uvedených velmi úspěšných metod léčby urgence zůstávají alternativní přístupy s poněkud nejednoznačným nebo sporným přínosem pro pacientky.
Akupunktura využívá zejména zvýšení hladin endorfinů a enkefalinů v mozkomíšním moku, které mohou zasahovat do uvedených centrálních regulačních mechanismů močení a tím nepřímo inhibovat kontraktilitu detrusoru. Někteří autoři udávají dokonce až 70% terapeutickou úspěšnost této metody. Velmi často však dochází k relapsu obtíží s určitým časovým odstupem od ukončení terapie.
Ovlivnění základního míšního reflexního oblouku pomocí elektrické stimulace může také vést k relaxaci detrusoru. Elektrostimulace je úspěšná zejména v léčbě stresové inkontinence moči a lepší výsledky lze spíše očekávat u kombinované poruchy močení (stres + urgence) než u čisté urgence.
Obdobně i gymnastika svalů pánevního dna je jednoznačně preferována pro léčbu stresové inkontinence moči. Jako součást reflexní terapie a relaxačních metod však může být vhodným doplňkem i při léčbě žen s močovou urgencí.
Chirurgická léčba
Nepodaří-li se dosáhnout zmírnění příznaků pomocí výše uvedených metod, je možné pokusit se o ovlivnění urgence celou řadou operačních zákroků. Většinou jsou však tyto přístupy voleny jako ultimum refugium a s nejistým výhledem na úspěšnost. Dilatace měchýře instilací roztoku s parasympatolytiky mívá obvykle jen krátkodobý a diskutabilní účinek na zmírnění příznaků urgence či inkontinence. U spastického měchýře s redukovanou kapacitou lze využít augmentace měchýře (např. tkání ze střeva či žaludku nebo autoplastikou). Moč lze také z měchýře odvádět alternativní cestou, např. do ilea. Další metodou je denervace měchýře pomocí injekcí roztoků alkoholu nebo chirurgicky.
Pomůcky pro sběr moči
Pro úplnost je třeba v tomto přehledu léčby urgence uvést i pomůcky, které sice žádným způsobem neřeší příčinu urgence, ale mohou ve zvláště refrakterních případech inkontinence moči znamenat výrazné zlepšení hygienického stavu pacientky a tím její kvality života. Jde především o různé vložky, pleny a kalhotky. V současné době je nabídka těchto pomůcek na trhu velmi široká, a proto je možné velmi dobré přizpůsobení individuálním potřebám pacientky.
1. ELBADAWI, A. Neuromorphologic basis of vesicourethral function. I. Histochemistry, ultrastructure, and function of intrinsic nerves of the bladder and urethra. Neurourol Urodynam, 1982, 1, p. 3.
2. COWAN, WD., DANIEL, EE. Human fermale bladder and its noncholinergic contractile function. Can J Physiol Pharmacol, 1983, 61, p. 1236.
3. BRADING, A. Physiology of bladder smooth muscle, In TORRENS, M., MORRISON, JFB. (Eds), The physiology of the lower urinary tract. New York : Springer Verlag, 1987, p. 161.
4. LUNDBERG, JM., HOKFELT, T. Coexistence of peptides and classical neurotransmitters. Trends Neurol Science, 1983, 6, p. 325.
5. LEVIN, RM., RUGGIERI, MR., WEIN, AJ. Identification of receptor subtypes in the rabbit and human urinary bladder. J Urol, 1988, 139, p. 844
6. YABLONSKY, F., RIFFAUD, JP., LACOLLE, JY. Alpha-1 and alpha-2 adrenoreceptors in the smooth muscle of male and female rabbit urethra. Eur J Pharm, 1986, 121, p. 1.
7. WYMAN, JF., ELSWICK, RK., WILSON, MS., et al. Relationship of fluid intake to voluntary micturitions and urinary incontinence in women. Neurourol Urodynam, 1991, 10, p. 463.
8. JEFFCOATE, TNA., FRANCIS, WJA. Urgency incontinence in the female. Am J Obstet Gynecol, 1966, 94, p. 604.
9. HALAŠKA, M., ŠINDLÁR, M., KOLEŠKA, T. Ovlivnění urgentní inkontinence moči reedukací měchýře. Čes gynek, 1984, 49, s. 191.
10. HALAŠKA, M. Léčba urgentní inkontinence moči pomocí tréninku močového měchýře. Dizertační práce, 1986, s. 93.
11. BESILAND, HQ., FOSSBERG, E., MOER, A., et al. Urethral sphincteric insufficiency in postmenopausal females: treatment with phenylpropanolamine and estriol separately and in combination. A urodynamic and clinical evaluation. Urol Int, 1984, 39, p. 211.
12. MADERSBACHER, H., STÖHRER, M., RICHTER, R., et al. Trospium chloride versus oxybutynin: a randomized double-blind, multicentre trial in the treatment of detrusor hyperreflexia. Br J Urol, 1995, 75, p. 452.
13. ABRAMS, P., FREEMAN, RN., ANDERSTRÖM, C., et al. Efficacy and tolerability of tolterodine vs. oxybutynin and placebo in patients with detrusor instability. J Urol, 1997, 157, p. 103 (abstract 402).
14. MUNDY, AR., STEPHENSON, TP., WEIN, AJ. Urodynamics: Principles, practice, and application. Churchill Livingstone, 1994.
15. MADERSBACHER, H., HALAŠKA, M., VOIGT, R., et al. A urodynamic controlled multicenter study in patients with urge incontinence: Tolerability and efficacy of propiverine in comparison to oxybutynin, ICS 27th Annual meeting, Yokohama, 199716. CASTLEDEN, CM., GEORGE, CF., RENWICK, AG., et al. Imipramine – a possible alternative to current therapy for urinary incontinence in the elderly. J Urol, 1981, 125, p. 218.
17. GRUNEBERGER, A. Treatment of motor urge incontinence with clenbuterol and flavoxate hydrochloride. Br J Obstet Gynaecol, 1984, 91, p. 275.
18. FOVAEUS, M., ANDERSSON, KE., HEDLUND, H. The action of pinacidil in the isolated human bladder. J Urol, 1989, 141, p. 637.
19. CARDOZO, L., STANTON, S., ROBINSON, H., et al. Evaluation of flurbiprofen in detrusor instability. Br Med J, 1980, 180, p. 281.
20. WENKE, M., et al. Farmakologie. Praha : Avicenum, 1990.
21. DIONNE, FT., LESAGE, RL., DUBE, JY., et al. Estrogen binding proteins in rat skeletal and perineal muscles: in vitro and in vivo studies. J Steroid Biochem, 1988, 11, p. 1073.
22. LEVIN, RM., JACOBOWITZ, D., WEIN, AJ. Autonomic innervation of rabbit urinary bladder following estrogen administration. Urology, 1981, 17, p. 449.
23. BATRA, S., BYELLIN, L., SJOGREN, C. Increases in blood flow of the female rabbit urethra following low dose estrogens. J Urol, 1986, 136, p. 1360.
24. LEIDENBERGER, FA. Klinik der Prämenopause, der Postmenopause und des Seniums, Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer Verlag, 1998, S. 411.
25. STRNAD, P. Hormony, růstové faktory a karcinom prsu. In STRNAD, P., DANEŠ, J. (Eds), Nemoci prsu pro gynekology. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 155.
e-mail: kolarikd@centrum.cz
Obr. 2 – Mikční deník
Obr. 3 – Tréninkový kalendář
