Stillova choroba dospělých je autoinflamatorní onemocnění neznámé etiologie, projevující se řadou příznaků, jako jsou horečka, artritidy, typický kožní raš, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie a další. V diferenciální diagnóze je vždy nutno vyloučit infekční či autoimunitní onemocnění a malignity. Léčba je založena na podání glukokortikoidů, při jejich nedostatečném efektu je indikováno nasazení nebiologických a biologických DMARDs.
Klíčová slova Stillova choroba dospělých • horečka nejasného původu • glukokortikoidy • metotrexát • biologická léčba • anakinra
Stillova choroba dospělých (AOSD – Adult Onset Still’s Disease) je zánětlivé onemocnění manifestující se celou řadou klinických příznaků, zahrnujících intermitentní febrilie, artritidy, kožní vyrážku, bolesti hrdla, leukocytózu, hepatopatii, polyserozitidu, lymfadenopatii, splenomegalii a další systémové příznaky. Jedná se o onemocnění neznámé etiologie, předpokládá se u něj možná genetická dispozice, byla prokázána častější vazba na přítomnost HLA B17, HLA B18, HLA B35, HLA DR2 antigenů.(1) Familiární výskyt není častý, kazuisticky byl popsán výskyt onemocnění u dvojčat. Možným spouštěčem onemocnění může být i infekce – jak virová, tak i bakteriální, zejména pak infekce Yersinia enterocolitica či Mycoplasma pneumoniae.(2, 3) Roční incidence choroby je 0,16 případu na 100 000 obyvatel s rovnoměrnou distribucí mezi obě pohlaví. Může se vyskytnout v jakémkoliv věku, poměrně typická je však bimodální distribuce s častějším výskytem ve věku mezi 15–25 lety a následně pak ve věku 36–46 let.(4) Základním klinickým rysem onemocnění je přítomnost alespoň týden trvající horečky. Stillova choroba dospělých je jednou z poměrně častých příčin horečky neznámé etiologie, na kterou je nutno v diferenciální diagnóze myslet. Horečka má každodenní charakter, někdy bývají přítomny i dvě febrilní špičky v průběhu dne, poměrně časté jsou i výrazné výkyvy tělesné teploty i o několik °C v průběhu několika hodin. V mezidobí bývají nemocní afebrilní, u cca 20 % pacientů však k úplnému poklesu teploty nedochází.(1, 5) Dalším charakteristickým rysem choroby je přítomnost vyrážky (Obr. 1). Typická je makulární nebo makulopapulární vyrážka lososově růžové barvy, k jejímu výsevu často dochází při vzestupu teploty. Vyrážka nebývá svědivá, vykazuje Koebnerův fenomén, predominantně postihuje trup a končetiny, může se vyskytnout i na dlaních a ploskách nohou, v některých případech i v obličeji. Poměrně často se u pacientů se Stillovou chorobou dospělých vyskytují myalgie. K jejich zhoršení může docházet při vzestupu teplot, svalová slabost není pro toto onemocnění na rozdíl od polymyozitidy typická. V některých případech může být přítomna nevýrazná elevace svalových enzymů, EMG nález bývá ve většině případů normální. Značná část pacientů trpí artralgiemi, časté jsou i artritidy. Tyto mívají převážně lehký, přechodný charakter, postižení bývá oligoartikulární, u části pacientů však může s postupem onemocnění dojít k rozvoji těžké, destruktivní polyartritidy. Poměrně charakteristické je postižení zápěstí. Dalšími postiženými klouby bývají kolena, hlezna, lokty, proximální interfalangeální klouby a ramena.(6) Častá je přítomnost neexsudativní faryngitidy. Bolesti v krku se v průběhu onemocnění vyskytují až u 69 % nemocných, mohou být i jednou z prvních známek relapsu choroby.(5) Poměrně časté jsou známky hepatopatie, charakterizované elevací sérových aminotransferáz a alkalické fosfatázy. V klinickém obraze Stillovy choroby dospělých se mohou manifestovat i lymfadenopatie a splenomegalie. Asi u poloviny nemocných bývají zvětšené a lehce bolestivé krční uzliny, v závažných případech se může vyskytnout generalizovaná lymfadenopatie.(7) Stillova choroba dospělých může být asociována s celou řadou hematologických projevů. Typické jsou leukocytóza, normocytární normochromní anémie a reaktivní trombocytóza. U dospělých pacientů je vzácnou, ale nejzávažnější hematologickou komplikací syndrom aktivovaných makrofágů, charakterizovaný přítomností dobře diferencovaných makrofágů (histiocytů) v kostní dřeni, ev. i v játrech a slezině, které fagocytují krevní elementy. Je charakterizován systémovými příznaky, jako jsou přetrvávající horečka, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, může dojít až k jaternímu selhání s encefalopatií a krvácivými komplikacemi s rozvojem DIC, často i k renálnímu selhání.(8, 9) Dalším možným projevem onemocnění může být postižení kardiální a plicní. Bývají přítomny perikarditida nebo pleuritida, u 30–40 % pacientů se vyskytují přechodné plicní infiltráty. Potíže se projeví nejčastěji kašlem, pleuritickou bolestí nebo dušností. Závažné plicní postižení bývá vzácné, u některých pacientů však může dojít až k rozvoji ARDS.(10, 11) Vzácně se může vyskytnout i myokarditida, která se může manifestovat arytmiemi a srdečním selháním.
Průběh onemocnění je velmi variabilní, cca 34 % onemocnění je monofázických (s průměrnou dobou do nastolení remise 9 měsíců), cca 24 % případů je intermitentních (opakovaná vzplanutí choroby s remisemi mezi jednotlivými epizodami), chronická forma onemocnění je pak přítomna ve 36 % případů (více než jedna epizoda vzplanutí choroby v posledním roce nebo perzistentně aktivní onemocnění, často asociované s destruktivní artritidou). Negativním prediktivním faktorem pro rozvoj chronického onemocnění jsou zejména erozívní polyartritida na počátku onemocnění a postižení kyčlí a ramen. Chronické aktivní onemocnění může kromě těžkých destrukcí kloubů vést i k orgánovému poškození či k sekundární amyloidóze se všemi jejími důsledky.(12) K diagnostice Stillovy choroby dospělých existuje celá řada diagnostických kritérií, nejčastěji používanými jsou kritéria Yamaguchiho, která mají vysokou senzitivitu s nižší specificitou. K definitivnímu stanovení diagnózy je potřeba přítomnosti pěti kritérií, přičemž alespoň dvě z nich by měla patřit mezi kritéria velká. Mezi ně patří přítomnost horečky nad 39 °C v posledním týdnu, artralgie či artritidy trvající alespoň dva týdny, přítomnost typického raše a leukocytózy. Mezi malá kritéria pak řadíme bolesti v krku, lymfadenopatii, hepatomegalii nebo splenomegalii, abnormality „jaterních testů“ a negativitu antinukleárního a revmatoidního faktoru (Tab. 1).(13) Používají se i diagnostická kritéria podle Fautrela, která zahrnují i některé diagnostické markery, jako jsou hladiny sérového i glykosylovaného feritinu, a jsou více specifická pro diagnostiku. Jejich senzitivita je kolem 80,6 % a specificita 98,5 %.
Neexistuje specifický laboratorní test k diagnostice Stillovy choroby dospělých, při laboratorním vyšetření bývají prakticky u všech pacientů vysoké reaktanty akutní fáze (sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein), typicky doprovázené leukocytózou s dominantním zastoupením granulocytů. Poměrně častá je i přítomnost normocytární, normochromní anémie a reaktivní trombocytózy. Až u 75 % nemocných bývají zvýšeny hodnoty sérových aminotransferáz a laktátdehydrogenázy.(1) Stillova choroba dospělých bývá typicky asociována s výraznou elevací hladin sérového feritinu, kterou můžeme nalézt až u 70 % nemocných. Hladiny sérového feritinu korelují s aktivitou onemocnění a je možno je použít jako marker monitorování léčebné odpovědi. Hladiny glykosylovaného feritinu bývají na rozdíl od jiných revmatických chorob nízké; kombinace vysokého sérového feritinu a jeho glykosylované frakce ? 20 % je poměrně typická pro Stillovu chorobu dospělých (senzitivita 43 %, specificita 93 %).(14) Z dalších laboratorních nálezů bývají přítomny vyšší hladiny IL-6, TNF? a interferonu ?, tyto nálezy však nejsou pro onemocnění specifické.
Ze zobrazovacích metod napomáhá v diagnostice AOSD klasická radiografie, která může v časných stadiích kloubního postižení prokázat zúžení kloubních štěrbin bez patrných erozí zejména v oblasti karpometakarpálních a interkarpálních kloubů, jež může s postupem času progredovat až do ankylózy. Kloubní změny bývají v různé míře patrné asi u 40 % pacientů, postižení jiných kloubů a krční páteře bývá méně časté.(1) Standardně se provádí radiogram hrudníku, eventuální změny může napomoci ozřejmit CT vyšetření, v indikovaných případech je možno využít i PET CT vyšetření (Obr. 2, 3).
Bioptické metody se využívají v případě diagnostických nejasností, při histologickém vyšetření lymfatických uzlin je častým nálezem polyklonální hyperplazie B-buněk, v jaterních a svalových biopsiích bývají nálezy nespecifické. Při podezření na syndrom aktivovaných makrofágů je nutné doplnění vyšetření kostní dřeně, ve které bývá přítomno velké množství dobře diferencovaných makrofágů (histiocytů) s průkazem hemofagocytózy.
V diferenciální diagnostice je nutno vyloučit celou řadu onemocnění, v první řadě infekční nemoci, dále pak i autoimunní onemocnění či malignity, u mladších osob je pak nutné pomýšlet i na onemocnění ze skupiny periodických horeček. Léčebná strategie u AOSD do značné míry závisí na závažnosti onemocnění (lehká vs. středně závažná forma vs. život ohrožující onemocnění) a také na dominujícím typu postižení (systémová forma vs. převážně kloubní postižení). Neexistují větší, placebem kontrolované studie u pacientů s AOSD, doporučení k léčbě vycházejí především z kazuistických sérií a také ze zkušeností s léčbou dětí se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy. Základní strategii léčby ukazuje Tab. 2. Cílem léčby je co nejrychlejší dosažení kontroly nad aktivitou onemocnění, prevence orgánového postižení a rozvoje destruktivního poškození kloubů a v neposlední řadě i prevence nežádoucích účinků terapie.
Nesteroidní antiflogistika podávaná v protizánětlivých dávkách jsou lékem volby v iniciální terapii lehkých forem onemocnění. Při této léčbě dosáhne cca 20 % pacientů remise onemocnění; snižování dávek se při dobré léčebné odpovědi doporučuje nejdříve po měsíci léčby, úplné vysazení je možné po 2–3 měsících od dosažení remise. U pacientů se závažnějšími formami onemocnění se podávají symptomaticky.(15) Pokud není při 10–14 dní trvající léčbě nesteroidními antiflogistiky dosaženo úlevy od symptomů, zahajujeme terapii glukokortikoidy. Tato je indikována jako léčba 1. linie u všech středně závažných forem AOSD a u život ohrožujících stavů. Úvodní dávka prednisonu je 0,5–1,0 mg/kg/den podle závažnosti onemocnění.(12) Značná část pacientů (až 70 %) dosáhne dobré léčebné odpovědi při monoterapii glukokortikoidy, často již v průběhu několika dní.(6, 12,14, 20) Po dosažení kontroly nad onemocněním dávky postupně v průběhu dvou až tří měsíců redukujeme až k nejnižší možné udržovací dávce. U život ohrožujícího onemocnění se terapie začíná vysokodávkovanými intravenózními glukokortikoidy. Počáteční dávka nejčastěji činí 1000 mg metylprednisolonu ve třech po sobě následujících dnech s následným přechodem na vysoké perorální dávky glukokortikoidů (60 mg denně).(12, 16, 17) U pacientů s monoartikulárním postižením může mít dobrý efekt i intraartikulární aplikace glukokortikoidů.
Při nedostatečném efektu monoterapie glukokortikoidy nebo při výskytu nežádoucích účinků léčby je indikováno zahájení léčby biologickým nebo nebiologickým DMARDs. Volba preparátu do značné míry závisí na typu postižení, při dominujícím kloubním postižení je lékem volby metotrexát (MTX). Dávkování je stejné jako u pacientů s revmatoidní artritidou, úvodní dávka bývá nejčastěji 7,5–15 mg týdně v závislosti na aktivitě onemocnění, věku a komorbiditách. Maximální týdenní dávka je 25 mg metotrexátu, v případě špatné tolerance nebo nedostatečného efektu se doporučuje zkusit aplikaci subkutánních forem.(18) Alternativou podávání metotrexátu může být u pacientů s lehkou artritidou bez významnějších systémových příznaků léčba leflunomidem nebo hydroxychlorochinem. K užití dalších imunosupresivních léků (sulfasalazin, azathioprin, mykofenolát mofetil, preparáty zlata) chybí dostatečné zkušenosti, byl ale potvrzen dobrý efekt cyklosporinu v léčbě AOSD.(19) Není-li při kombinované léčbě glukokortikoidy a MTX v průběhu 2–3 měsíců dosaženo dostatečné léčebné odpovědi, je indikováno zahájení léčby biologickým DMARDs. Jeho volba záleží na povaze onemocnění, při dominujícím kloubním postižení, zejména pak u pacientů s těžkou erozívní artritidou, jsou lékem volby TNF? inhibitory. Naopak při převažujících systémových projevech je vhodnější léčba inhibitory IL-1 nebo IL-6.
Používají se stejná dávkovací schémata TNF? inhibitorů jako u pacientů s revmatoidní artritidou. Nejčastěji používaným lékem u dospělých pacientů je infliximab, při nedostatečném efektu běžných dávek je možno dávku eskalovat nebo zkrátit aplikační intervaly. Dalšími TNF? inhibitory, které mají k dispozici data z kazuistických sérií, jsou etanercept a adalimumab. Pokud není dosaženo léčebné odpovědi, je možný switch mezi jednotlivými preparáty nebo záměna za biologikum s jiným mechanismem účinku. Po dosažení remise onemocnění se doporučuje jako první snižovat dávky glukokortikoidů, až následně poté dávky DMARDs.(20–22) Anakinra je u pacientů s život ohrožujícím onemocněním s těžkým orgánovým postižením podávána na základě dat o klinické účinnosti u dětí se systémovou formou JIA jako iniciální chorobu modifikující lék. U pacientů s méně závažnými formami onemocnění je pak indikována při selhání terapie glukokortikoidy a metotrexátem či anti-TNF? terapie v případě, že převažují systémové příznaky onemocnění. Aplikuje se denně v dávce 100 mg s. c., po jejím podání dochází k rychlému odeznění systémových i lokálních příznaků choroby v průběhu několika hodin až dní po podání první dávky, jak dokazují opakovaná kazuistická sdělení u pacientů s AOSD.(23) Při kombinované léčbě vysokodávkovanými glukokortikoidy a anakinrou (či jinou imunosupresivní léčbou) se doporučuje podávání antibiotik k prevenci infekce Pneumocystis carinii. V randomizovaných studiích u dětí se systémovou formou JIA byla prokázána účinnost i dalšího IL-1 inhibitoru canakinumabu, který lze u dospělých použít v dávce 4 mg/kg měsíčně v případě, že mají dobrou odpověď na anakinru, ale špatně snášejí její každodenní aplikaci. Rovněž tak lze na základě dat u dětských pacientů předpokládat účinnost podání rilonaceptu.(24) Srovnatelnou alternativou podání anakinry je nasazení tocilizumabu. Přestože neexistuje přímá srovnávací studie, je tato léčba vzhledem k významné roli IL-6 při systémovém zánětu u pacientů s dominujícími systémovými příznaky preferována před nasazením anti-TNF? terapie. Efekt léčby tocilizumabem u pacientů s AOSD dokládá řada kazuistických sdělení. Podává se ve stejném dávkovacím režimu jako u revmatoidní artritidy, tj. 8 mg/kg intravenózně 1krát za čtyři týdny.(25) U některých pacientů s rezistentním onemocněním byl potvrzen dobrý a setrvalý efekt léčby intravenózními imunoglobuliny, limitovaná jsou data k použití rituximabu v léčbě onemocnění rezistentního na terapii nebiologickými i biologickými DMARDs.
Závěrem lze konstatovat, že problematika Stillovy choroby dospělých je velmi složitá, na onemocnění je nutno myslet zejména v diferenciální diagnostice febrilií nejasné etiologie, vždy je však nutno vyloučit infekční či systémové onemocnění a malignitu. Základem léčby je podávání glukokortikoidů, v případě nedostatečného úspěchu pak nasazení nebiologických a biologických DMARDs.
Podpořeno grantem: IGA_LF_2015_015 a Agentury pro zdravotnický výzkum ČR 15-28659A.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. POUCHOT, J., SAMPALIS, JS., BEAUDET, F., et al. Adult Still‘s disease: manifestations,
disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore), 1991, 70, p. 118. 2. EFTHIMIOU, P., PAIK, PK., BIELORY, L. Diagnosis and management of adult onset Still‘s disease. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 564.
3. COLEBUNDERS, R., STEVENS, WJ., VANAGT, E., SNOECK, J. Adult Still‘s disease caused by Yersinia enterocolitica infection. Arch Intern Med, 1984, 144, p. 1880.
4. MaGADUR-JOLY, G., BILLAUD, E., BARRIER, JH., et al. Epidemiology of adult Still‘s disease: estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis, 1995, 54, p. 587.
5. NGUYEN, KH., WEISMAN, MH. Severe sore throat as a presenting symptom of adult onset Still‘s disease: a case series and review of the literature. J Rheumatol, 1997, 24, p. 592.
6. ICHIDA, H., KAWAGUCHI, Y., SUGIURA, T., et al. Clinical manifestations of adult-onset still‘s disease presenting with erosive arthritis: Association with low levels of ferritin and IL-18. Arthritis Care Res (Hoboken), 2013.
7. SKÁCELOVÁ, M., HORÁK, P. Stillova nemoc dospělých – kazuistika. Čes Revmatol, 2012, 20, 4, s. 1981–1202.
8. BÜRGI, U., MENDEZ, A., HASLER, P., HÜLLSTRUNG, HD. Hemophagocytic syndrome in adult-onset Still‘s disease (AOSD): a must for biologics? Case report and brief review of the literature. Rheumatol Int, 2012, 32, p. 3269.
9. COFFERNILS, M., SOUPART, A., PRADIER, O., et al. Hyperferritinemia in adult onset Still‘s disease and the hemophagocytic syndrome. J Rheumatol, 1992, 19, p. 1425. 10. CHEEMA, GS., QUISMORIO, FP. Jr. Pulmonary involvement in adult-onset Still‘s disease. Curr Opin Pulm Med, 1999, 5, p. 305.
11. SULEIMAN, M., WOLFOVITZ, E., BOULMAN, N., LEVY, Y. Adult onset Still‘s disease as a cause of ARDS and acute respiratory failure. Scand J Rheumatol, 2002, 31, p. 181. 12. FAUTREL, B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008, 22, p. 773.
13. YAMAGUCHI, M., OHTA, A., TSUNEMATSU, T., et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol, 1992, 19, p. 424.
14. FAUTREL, B., Le MOËL, G., SAINT-MARCOUX, B., et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still‘s disease. J Rheumatol, 2001, 28, p. 322. 15. FRANCHINI, S., DAGNA, L., SALVO, F., et al. Efficacy of traditional and biologic agents in different clinical phenotypes of adult-onset Still‘s disease. Arthritis Rheum, 2010, 62, p. 2530.
16. BISAGNI-FAURE, A., JOB-DESLANDRE, C., MENKES, CJ. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in Still‘s disease. J Rheumatol, 1992, 19, p. 1487.
17. IGLESIAS, J., SATHIRAJU, S., MARIK, PE. Severe systemic inflammatory response syndrome with shock and ARDS resulting from Still‘s disease: clinical response with high-dose pulse methylprednisolone therapy. Chest, 1999, 115, p. 1738.
18. FAUTREL, B., BORGET, C., ROZENBERG, S., et al. Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Still‘s disease. J Rheumatol, 1999, 26, p. 373. 19. OMAGARI, K., MATSUNAGA, Y., YAMASHITA, H., et al. Successful treatment with cyclosporin in adult-onset Still disease manifesting as acute hepatitis with marked hyperferritinemia. Am J Med Sci, 2003, 326, p. 148.
20. CAVAGNA, L., CAPORALI, R., EPIS, O., et al. Infliximab in the treatment of adult Still‘s disease refractory to conventional therapy. Clin Exp Rheumatol, 2001, 19, p. 329. 21. BENUCCI, M., LI, GF., Del ROSSO, A., MANFREDI, M. Adalimumab (anti-TNF-alpha) therapy to improve the clinical course of adult-onset Still‘s disease: the first case report. Clin Exp Rheumatol, 2005, 23, p. 733.
22. HUSNI, ME., MAIER, AL., MEASE, PJ., et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still‘s disease. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 1171.
23. ŠEDIVÁ, A., SLÍVA, J., DOLEŽALOVÁ, P., SKÁCELOVÁ, M. Anakinra. Farmakoterapie, 2011, 7, s. 6211–6229.
24. PETRYNA, O., CUSH, JJ., EFTHIMIOU, P. IL-1 Trap rilonacept in refractory adult onset Still‘s disease. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 2056.
25. PUÉCHAL, X., DeBANDT, M., BERTHELOT, JM., et al. Tocilizumab in refractory adult Still‘s disease. Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63, p. 155.
e-mail: skacemar@seznam.cz
Summary Skacelova, M., Horak, P. Still’s disease in adults Adult onset Still’s disease is an auto-inflammatory disease of unknown etiology characterized by a variety of clinical symptoms, such as fever, arthritis, typical skin rash, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly etc. In differential diagnosis is necessary to exclude infectious or autoimmune disease and malignancies. Therapy is based on glucocorticoids; in case of inadequate response a therapy with non-biological and biological DMARDs is indicated. Key words adult onset Still’s disease • fever of unknown etiology • glucocorticoids • methotrexate • biologic therapy • anakinra
O autorovi| MUDr. Martina Skácelová, prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická
Obr. 1 Typický lososový exantém u pacientky se Stillovou chorobou dospělých (archív autorů)
Tab. 1 Kritéria pro diagnózu Stillovy choroby dospělých
Obr. 2, 3 PET CT vyšetření – lymfadenopatie u pacientky se Stillovou chorobou dospělých (archív autorů)
Tab. 2 Strategie léčby Stillovy choroby dospělých