MUDr. Ivana Kubrová
Ústav pro péči o matku a dítě, Praha
Klíčová slova
tyreoidální hormony • hypertyreóza • hypotyreóza • diagnostika
Úvod
Z klinické praxe je dlouhodobě známá skutečnost, že poruchy endokrinního systému jsou schopny vyvolávat změny v organismu s nepříznivým dopadem na reprodukci ženy. V současné době jsou mezi nejčastější endokrinní onemocnění řazeny poruchy štítné žlázy, které zahrnují poruchy funkční i morfologické a postihují až 4–5 % populace.
Reprodukci ovlivňují dysfunkční poruchy štítné žlázy, které významně zasahují do neurohumorálních regulací a působí na všechny stupně osy hypotalamus-hypofýza-ovarium. Vyskytnou-li se tyto poruchy v období gravidity, mohou vážně ohrozit její průběh vyšším výskytem komplikací u matky i plodu. Komplikace u plodu mohou být nezvratné se závažným dopadem na individuální vývoj jedince a v širším pojetí i s dopadem na kvalitu naší populace.
V posledních letech dochází k nárůstu autoimunitních onemocnění postihujících endokrinní systém. Proto se stále častěji setká váme s autoimunitními tyreoiditidami, inzulín-dependentním dia be tes mellitus, s hypokortikalismem, předčasným ovariálním selháním atd. Tato onemocnění se často vyskytují současně v rámci polyglandulárních autoimunitních syndromů nebo se též asociují s jinými autoimunitně podmíněnými nemocemi .
Výskyt těchto onemocnění u ženy znamená v případě neléčené patologie vážné ohrožení její reprodukční schopnosti.
Tyreoidální hormony – syntéza,
transport a účinky
Štítná žláza produkuje 80 % tyroxinu (T4) a 20 % trijódtyroninu (T3), z nichž základním metabolicky aktivním hormonem v cílové struktuře je T3, který je až 8krát účinnější než T4. T3 má hlavní regulační feedback efekt na hypotalamický tyreotropin uvolňující hormon (TRH) a na tyreotropin (TSH) hypofýzy.
T3 vzniká přímo ve štítné žláze a dále periferní konverzí z T4. Tyroxin je v periferních tkáních metabolizován na T3, na reverzní trijódtyronin a další metabolity.
Významné místo v metabolismu a následně i v regulačních mechanismech funkce štítné žlázy zaujímá systém dejodáz. Základní regulační okruhy tyreoidální funkce viz Obr. 1.
Denně vzniká asi 80 mg T4, 20 mg T3 a méně než 20 mg reverzního neúčinného T3.
Při závažných onemocněních (sepse, trauma, šok, popáleniny) dochází ke změně metabolismu tyreoidálních hormonů s preferenční tvorbou reverzního T3. Jde o obranný mechanismus organismu.
Základním a nezbytným prvkem pro syntézu tyreoidálních hormonůje jód, který je ve formě jodidu preferenčně vychytáván štítnou žlázou a dále prostřednictvím peroxidáz oxidován. V další fázi dochází k jodaci aminokyselin. Jodované aminokyseliny ve formě tyreoglobulinu jsou skladovány ve folikulech štítné žlázy. Podle potřeb organismu dochází ke štěpení tyreoglobulinu a uvolněné jodované aminokyseliny jsou dále metabolizovány v tyreocytech. Vytvořené T4 a T3 jsou uvolňovány do oběhu, další produkty jsou pak využívány k zpětné jodaci tyreoglobulinu. V metabolismu tyreoidálních hormonů ve štítné žláze, ale i v periferních tkáních zaujímá významné místo systém dejodáz, jejichž součástí je molekula selenu. Selen i jód jsou nezbytnými prvky pro tvorbu tyreoidálních hormonů. Selen se prostřednictvím dejodáz uplatňuje v metabolismu tyreoidálních hormonů.
V krvi jsou tyreoidální hormony v převážné části transportovány ve vazbě na proteiny.
70 % tyreoidálních hormonů je vázáno na thyroxin-binding globulin, další část na thyroxin-binding prealbumin a albumin, a pouze malá frakce tyreoidálních hormonů je volná. Volná frakce tyroxinu (fT4) je představována jen 0,02 % z celkového T4 a volná frakce trijódtyroninu je představována 0,3 % z celkového T3. Vlastní efekt na periférii má jen volná frakce tyreoidálních hormonů. Hladina tyreoidálních hormonů nemusí vždy korelovat s hladinou účinných metabolitů ve tkáni.
Hladina vazebných proteinů, a tím i hodnoty celkových tyreoidálních hormonů, může být ovlivňována řadou faktorů. Ke snížení vazebných proteinů dochází při stavech spojených s hypoproteinémií (malnutrice, nefrotický syndrom, katabolismus), dále efekt na snížení hladiny vazebných proteinů vykazují androgeny a glukokortikoidy.
S elevací vazebných proteinů, a tím i s vyššími hladinami vázaných, tzv. totálních tyreoidálních hormonů, se setkáváme při hyper estrogenních stavech či při aplikaci estrogenů. Příkladem je užívání estrogenů v konraceptivech či v hormonální substituční terapii a gravidita. Estrogeny vykazují tento efekt prostřednictvím zvýšené syntézy thyroxin-binding proteinu (TBG) a prodloužením jeho biologického poločasu.
Jaterní onemocnění též ovlivňují hladiny totálních hormonů a vazebných bílkovin prostřednictvím zvýšené syntézy TBG a dále prostřednictvím změněné degradace steroidů. Poměrně vzácně se mohou vyskytovat vrozené genetické poruchy syntézy trans portních proteinů s výsledným ovlivněním hladin totálních a volných frakcí tyreoidálních hormonů.
V praxi je nutno též mít na zřeteli možnou kompetici o obsazení vazebného místa na transportním proteinu, a tím vytěsnění hormonu z vazby, tento efekt vykazují salicyláty, heparin, difenylhydantoin, diazepam, fenylbutazon.
Tyreoidální hormony ovlivňují svým metabolickým účinkem prakticky všechny systémy organismu a jakákoliv patologie spojená s poruchou účinku tyreoidálních hormonů v cílových tkáních vede vždy k odezvě v celém organismu.
Tento komplexní účinek tyreoidálních hormonů vyplývá z jejich působení na buněčné úrovni. Jsou to účinky jaderné vznikající po vazbě tyreoidálních hormonů na speciální jaderné receptory a zahrnují genovou expresi a proteosyntézu. Dále jsou to tzv. nejaderné účinky, kdy dochází k ovlivnění struktur a molekul mimo jádro. Mezi tyto nejaderné účinky patří působení na mitochondrie, cytoskelet, kontraktilní elementy, buněčné membrány, ovlivnění účinnosti Na-K/ ATPázy, kalciové pumpy, proteinkinázy C, pyruvátkináz, ovlivnění transportu glukózy, aminokyselin a některých iontů do buněk.
Tyreoidální diagnostika
Diagnostika tyreoidálních onemocnění se opírá o podrobnou anamnézu, klinické vyšetření, včetně vyšetření periferních parametrů, laboratorní vyšetření a využití zobrazovacích metod, event. vyšetření aspirační cytologie tenkou jehlou. Následující část není komplexním sdělením o problematice diagnostiky tyreopatií, ale jejím cílem je vytyčení některých v praxi opomíjených skutečností významných pro diagnostiku, s nimiž se může setkat každý lékař ve své ambulanci, a vytvoření základního přehledu v diagnostických možnostech.
Anamnézamusí být cílená, neboť některé pacientky, zejména v mladším věku, nepovažují údaje o výskytu onemocnění v rodině a o svém zdravotním stavu za důležité.
Pátráme po výskytu onemocnění štítné žlázy v rodině, popř. o jaký typ onemocnění se jednalo, neboť u některých onemocnění štítné žlázy je genetická zátěž až ve 40 %! Součástí anamnézy je dotaz na výskyt autoimunitních onemocnění, neboť je známo, že tyto choroby se často sdružují a některé vykazují genetickou predispozici k familiárnímu výskytu. Přehled onemocnění vyskytujících se při autoimunitní tyreoiditidě je v Tab. 1.
Léková anamnézaje zaměřena na léky, které mohou zasahovat do tyreoidální syntézy a metabolismu či ovlivňují farmakokinetiku substituovaných tyreoidálních hormonů. Dotaz na současnou či předchozí terapii hormony štítné žlázy či tyreostatiky nám umožní zjistit přítomnost tyreopatie v případě, že pacientka ji neuvede v osobní anamnéze. Přehled těchto léků je v Tab. 2. Při terapii estrogeny ve formě kontracepce či hormonální substituční terapie dochází k zvýšení hladiny vázaných tyreoidálních hormonů, ale TSH a volné frakce zůstávají v normě, pacientky jsou eutyreózní.
Gynekologická anamnézas údajem o pozdní menarche, amenoree, infertilitě, opakovaných abortech, nepravidelných menstruačních cyklech, anovulačních cyklech, opakovaných metroragiích by měly vést k ověření tyreoidálního stavu stanovením ssTSH, event. dalších laboratorních ukazatelů. Proběhlá gravidita či gravidita ukončená abortem nebo uměle může též iniciovat poruchu funkce štítné žlázy.
Nedílnou součástí anamnézy je dotaz na klinické projevya v případě přítomnosti strumy na dobu trvání strumy a rychlost progrese, event. známky mechanického syndromu (dysfagie, dýchací obtíže). Klinické vyšetření zahrnuje zhodnocení a zejména objektivizaci přítomnosti somatických známek poruchy funkce štítné žlázy a určení jejich závažnosti. Je využíváno též EKG, echokardiografické vyšetření, vyšetření reflexu Achillovy šlachy, tzv. RAŠ. Dále je nezbytné vyšetření zaměřené na přítomnost či nepřítomnost strumy. Hodnocení velikosti štítné žlázy je v Tab. 3.
Laboratorní vyšetření zahrnuje:
Hormonální vyšetření:
jednorázové stanovení hormonálních hladin: ssTSH, fT4, fT3, TT4, TT3;
v gynekologické praxi v rámci diferenciální diagnostiky jednotlivých poruch menstruačního cyklu stanovení LH, FSH, E2, Pg v průběhu menstruačního cyklu, SHBG, PRL, event. provedení dynamického TRH testu.
Stanovení TSH neboli tyreostimulačního hormonu, hlavního regulátoru funkce štítné žlázy, je základním laboratorním parametrem stanovovaným při podezření na dysfunkci štítné žlázy. Jsou-li po užívány k jeho stanovení supersenzitivní metody s citlivostí detekce hladin v rozmezí 0,1–0,02 mIU/l, má vysokou výpovědní hodnotu, a často při doplňujícím stanovení volných hormonů štítné žlázy není pak nutno provádět TRH test.
Fyziologické rozpětí hodnot TSH je nutno posuzovat podle použité metodiky v dané laboratoři.
Tyreoidální hormony lze odebírat kdykoliv v průběhu dne u neléčeného pacienta, u pacienta léčeného hormony štítné žlázy odebíráme za 24 hodin po aplikaci léku.
TRH test je dynamickým testem ověřujícím reaktivitu tyreotropních buněk po aplikaci 200 mg syntetického tyreoliberinu, využívá se v diagnostice subklinických poruch a v diagnostice hypotalamicko-hypofyzární hypotyreózy. V současné době je TRH test nahrazován stanovením ssTSH a FT4, event. FT3. Hodnocení testu viz Obr. 2.
Další laboratorní ukazatelé používané při diagnostice a sledování léčby tyreopatií jsou uvedeny v Tab. 4.
V průběhu těhotenství dochází k řadě změn v jednotlivých orgánových systémech matky, uplatňuje se vliv placenty jako selektivní bariéry mezi matkou a plodem a dále se uplatňuje placentární hormonogeneze. Sám plod též postupně v průběhu svého vývoje produkuje hormony. Změny hladin hormonů štítné žlázy u matky a plodu zachycuje Obr. 3, metabolismus hormonů štítné žlázy a jejich transport placentou Obr. 4 a Tab. 5. Rizikové faktory pro přítomnost či rozvoj tyreopatie jsou v Tab. 6.
Zobrazovací metody
Ultrasonografie umožní posouzení velikosti štítné žlázy, ložiskových změn, průtoků v štítné žláze, vztahu k okolním strukturám, cílenou cytologickou diagnostiku aspirací tenkou jehlou pod ultrasonografickou kontrolou.
CT je využíváno k morfologické a topografické diagnostice poruch štítné žlázy a endokrinní orbitopatie.
Rtg snímek horní hrudní apertury je používán při posuzování retrosternální strumy a jejího vztahu k okolním strukturám – komprese či deviace trachey.
Scintigrafie štítné žlázy je indikována při diagnostice independentního adenomu a autonomních uzlů, ektopické tyreoidální tkáně, reziduí po strumektomii a v diagnostice metastáz či recidiv karcinomu štítné žlázy.
Aspirační cytologie tenkou jehlou
Vysoce senzitivní a specifické vyšetření prováděné ambulantně endokrinologem za následného zhodnocení zkušeným cytopatologem umožňuje diferenciální diagnostiku jednotlivých lézí štítné žlázy.
Dysfunkční poruchy štítné žlázy
Hypertyreóza
Hypertyreóza je onemocnění s projevy hypermetabolismu na bázi zvýšené nabídky tyreoidálních hormonů v cílových tkáních.
Incidence je 1 : 2000.
Příčiny
Nejčastější příčinou je imunogenní toxikóza, tzv. Gravesova-Basedowova choroba, tyreoidální autonomie, polynodózní struma, tyreoiditida. Přehled příčin je uveden v Tab. 7.
V gynekologicko-porodnické praxi více než v jiných oborech je možno se setkat s tzv. biochemickou hypertyreózou, postpartální tyreoditidou a hypertyreózou při onemocnění trofoblastu.
Imunogenní hypertyreóza Gravesova-Basedowova typu je autoimunitní onemocnění, při němž jsou tvořeny protilátky proti TSH receptoru, které mají stimulující efekt na tyto receptory a vedou k hyperfunkci štítné žlázy. Toto onemocnění může být provázeno tzv. derivačním syndromem, tj. endokrinní orbitopatií, pretibiálním myxedémem a tyreoidální akropachyí. Protilátky proti TSH receptoru, tzv. TRAK, mohou měnit v průběhu onemocnění svůj charakter a také jsou schopny přecházet přes placentární bariéru, což má klinický dopad na možný rozvoj tyreopatie a vznik endokrinní orbitopatie u plodu. Vyskytuje-li se v rodinné či osobní anamnéze gravidní ženy toto onemocnění, event. hypertyreóza, následuje laboratorní ověření eutyreózy a stanovení TRAK.
Biochemická hypertyreóza gravidních se vyskytuje v prvním trimestru gravidity a je způsobena rostoucími hladinami choriového gonadotropinu (HCG), který má strukturálně podobnou podjednotku s TSH.
Následkem stoupajících hladin HCG v prvním trimestru pak do chá zí k elevaci FT4 a feedback efektem k supresi TSH.
Dominujícím příznakem je hyperemeze a hmotnostní úbytek, další příznaky nebývají výrazně vyjádřeny. Klinicky nenacházíme další známky autoimunity (tj. laboratorní ukazatele – negativní protilátky proti tyreoglobulinu, proti peroxidáze, proti TSH receptoru a sonografické známky imunopatie). Spontánně ustupuje s poklesem hladin HCG kolem 10. týdne těhotenství. Přechodná parenterální nutriční a hydratační intervence má velmi dobrý efekt.
Vždy je nutno vyloučit jinou příčinu hypertyreózy!
Hypertyreóza u pacientek s onemocněním trofoblastu vzniká též na bázi stimulačního efektu společné podjednotky HCG na štítnou žlázu. Prevalence hypertyreózy je zde udávána 25–64 %. Klinický obraz nebývá významně vyjádřen.
Jsou-li použita tyreostatika, mohou být hůře tolerována, event. je nutno brát v úvahu možnost komplikací při současné chemoterapii při léčbě onemocnění trofoblastu.
Postpartální tyreoiditidy jsou specifická onemocnění štítné žlázy vznikající v souvislosti s těhotenstvím a porodem. Jejich problematice je věnována samostatná část.
Symptomatologie
Klasický klinický obraz hypermetabolismu postihuje celý organismus a většinou se manifestuje na všech systémech a je společný všem formám hypertyreózy. Symptomy nemusejí být vždy ve všech případech plně vyvinuté, časté jsou i oligosymptomatické formy, při kterých nenalézáme širokou škálu klasických příznaků, ale setkáváme se pouze jen s jedním či několika málo symptomy, např. s přetrvávající tachykardií či hmotnostním úbytkem atd. Klinické projevy jsou ovlivněny nejen floriditou procesu, jeho trváním, ale i přidruženými onemocněními pacientek.
Klasické příznaky:
intolerance tepla, pocení, sálavě teplá „sametová kůže“,
svalová slabost, svalové atrofie, vibrující překotný hlas,
hmotnostní úbytek, frekventní řídké stolice,
jemný frekventní třes aker, iritabilita, hyperreflexie, insomnie, psychomotorický neklid,
tachykardie, event. fibrilace síní, hyperkinetický typ cirkulace, systolická hypertenze,
oční příznaky: zvýšený lesk očí u všech hypertyreóz, známky endokrinní orbitopatie jen u imunogenní hypertyreózy: exoftalmus, Graefeho znamení při poruše retrakce horních víček, lagoftalmus, chemóza spojivek, diplopie, poruchy zrakové ostrosti.
Projevy v oblasti reprodukce:
vysoké hladiny gonadotropinů,
zvýšení SHBG, estrogenů, androgenů, nízké hodnoty progesteronu,
častěji polymenorea, metroragie i amenorea.
U gravidní ženy: vyšší frekvence abortů, předčasných porodů, preeklampsie, hepatopatie, koagulopatie, poruchy glukózové tolerance, hyperemesis gravidarum.
U plodu: intrauterinní růstová retardace, tachykardie,
Diagnostika
Základem diagnózy je již výše zmíněná anamnéza a klinická vyšetření.
Při typickém obraze hypertyreózy je nízké TSH a vyšší hodnoty volných frakcí tyreoidálních hormonů. Při tzv. T3 toxikóze nacházíme suprimované TSH a vyšší FT3 při normální hodnotě fT4. Pro preklinickou hypertyreózu je charakteristický stav suprimovaného TSH a normálních hladin tyreoidálních hormonů. S tímto laboratorním nálezem se můžeme setkat u pacientů na dlouhodobé supresní léčbě tyreoidálními hormony, u pacientů s independentním adenomem štítné žlázy, nebo u pacientů léčených pro hypertyreózu, kdy se tyreoidální hormony upravují rychleji než TSH. V TRH testu je patrná areaktivita TSH po stimulaci.
Terapie
V prvé, útočné fázi je cílem během 6–8 týdnů zklidnit hypertyreózu a v další fázi zvolit definitivní řešení.
K léčbě používáme tyreostatika, která blokují syntézu a sekreci tyreoidálních hormonů. Nejběžněji užívanými jsou preparáty Carbimazol a Propycil.
Carbimazol je používán v dávce 20–40 mg denně, event. lze dávku zvýšit. V závažných stavech je možné použít i preparát Favistan, ale v praxi je tč. obtížně dosažitelný.
Propycil je používán v dávce 150–400 mg, vykazuje navíc efekt zábrany konverze T4 na T3. Dalším používaným tyreostatikem je Thyrozol. V závažných případech se aplikují jódové preparáty k inhibici uvolnění deponovaných hormonů. Této aplikaci musí předcházet aplikace tyreostatika.
K ovlivnění zvýšeného b-adrenergního tonu používáme b-blokátory.
Aplikace kortikoidů je používána při floridním průběhu hypertyreózy. Kortikoidy zabraňují periferní konverzi T4 na T3 a rozvoji adrenální insuficience, neboť v těchto případech bývá snížena adrenální rezerva.
V případě pyrexie nepoužíváme salicyláty, které uvolňují tyreoidální hormony z vazby na bílkoviny, a tím zvyšují volnou účinnou frakci tyreoidálních hormonů.
Mezi další terapeutické přístupy patří chirurgické řešení. Rozsah výkonu na štítné žláze závisí na příčině hypertyreózy, avšak u imunogenní toxikózy je vždy nekompromisním přístupem totální ty reoidektomie. Gravidita není kontraindikací chirurgického výkonu. Aplikaci radioaktivního jóduje vhodné se u žen s předpokládanou reprodukcí vyhnout, v graviditě je samozřejmě kontraindikována.
Hypertyreóza v graviditě
Znamená zvýšené riziko komplikací pro matku i plod.
V těhotenství vzniká stav imunotolerance a většina autoimunitních onemocnění má tendenci se zklidňovat, proto se většinou floridita toxikózy výrazně snižuje a je možno použít minimální dávky tyreostatik, event. je v posledním trimestru vysadit.
Nejčastější příčiny: imunogenní Gravesova-Basedowova choroba a biochemická hypertyreóza v prvním trimestru gravidity, tyre oiditida, jinak platí stejné příčiny, jaké byly již uvedeny dříve.
Diagnóza: je obtížnější, neboť s některými příznaky se setkáváme i u běžně probíhající gravidity či v souvislosti s použitou medikací u patologicky probíhajícího těhotenství: hyperkinetický typ cirkulace s tachykardií, únavnost, stagnace hmotnosti přes zvýšený energetický příjem, nechutenství, zvracení, tachykardie s palpitacemi při tokolytické terapii b-mimetiky. Závažným diferenciálně diagnostickým problémem se stává obraz hepatopatie u těhotné: elevace JT může primárně vzniknout jako důsledek probíhající hypertyreózy, dále jako důsledek tyreostatické terapie nebo může být projevem tzv. těhotenské hepatózy. Samozřejmě je nutno vždy vyloučit infekční etiologii hepatopatie a další možnou lékovou indukci hepatopatie (např. v graviditě užívaný Plegomazin může způsobit obraz hepatopatie s obstrukčním rysem). Též při pre eklampsii v těhotenství je nutno myslet na možnost hypertyreózy, neboť při hypertyreóze je vyšší frekvence výskytu preeklampsie. Sama hypertyreóza může být provázena hypertenzí při vysokém minutovém volumu bez dalších známek preeklampsie. Při hypertyreóze můžeme nalézat vyšší glykémie a častěji se setkáváme s poruchou glukózové tolerance či s gestačním diabetes mellitus.
Laboratorní diagnostika:spočívá ve stanovení TSH a volných frakcí tyreoidálních hormonů. Dále k event. posouzení typu hypertyreózy slouží stanovení protilátek proti peroxidáze – ATPO (neprocházejí placentou) a protilátky proti TSH receptoru – TRAK (procházejí placentou s možnými důsledky pro plod).
Zobrazovací metodou je ultrasonografie štítné žlázy. Rtg, CT, scintigrafie jsou kontraindikovány. NMR není obecně v graviditě kontraindikována.
Terapie
1. Režimová opatření– pacientka by měla být v pracovní neschopnosti, dodržovat klidový režim, měla by být sledována v poradně pro rizikové těhotenství. V případě floridního průběhu je nutná hospitalizace.
2. Farmakologická léčba spočívá v aplikaci tyreostatik, event. dalších farmak.
Tyreostatika: Carbimazol v dávce 5–20 mg/den, Propycil v dávce 50–450 mg/den.
Carbimazol dobře prochází placentou a váže se na albumin, Propycil vykazuje menší prostupnost placentou a dále má inhibující vliv na konverzi T4 na T3. Je lékem první volby.
Oba léky jsou řazeny do rizikové skupiny léků s možným nepříznivým vlivem na plod, avšak při uvedených dávkách nebyl popsán teratogenní vliv na plod. Navíc jsou používány jen v odůvodněných případech a v co nejmenší dávce. V graviditě není možné kombinovat terapii tyreostatiky s tyroxinem, neboť placentou propustné tyreostatikum by mohlo vést k hypotyreóze a rozvoji strumy u plodu a současně by blokovalo funkci štítné žlázy matky. Zde podaný tyroxin nepropustný placentou by zajistil eutyreózu matky. Cílem terapie je v průběhu 6–8 týdnů zklidnit hypertyreózu tak, aby fT4 bylo udržováno na horní hranici eufunkce a TSH bylo pokud možno v normálním pásmu. Velmi často dochází dříve k normalizaci FT4 a TSH přetrvává suprimované.
V průběhu léčby se mohou u matky vyskytnout nežádoucí účinky tyreostatické terapie. Jejich přehled je uveden v Tab. 8. Tyto nežádoucí účinky tyreostatické terapie mohou vést k závažným komplikacím v graviditě, a je proto nutné aktivně po nich pátrat.
V případě lehkého průběhu tyreotoxikózy dochází brzy ke zklidnění a tato situace umožňuje snížit dávku tyreostatika na minimum, event. je v posledním trimestru gravidity vynechat. V situaci floridního průběhu toxikózy a při vysokých dávkách tyreostatik se snažíme o definitivní řešení strumektomií do konce druhého trimestru.
Beta-blokátory jsou používány k ovlivnění zvýšeného b-adrenergního tonu při hypertyreóze. Tato zvýšená b-adrenergní pohotovost je dána zmnožením b-adrenergních receptorů. Používáme je jen v případě, když je odpověď kardiovaskulárního systému nepříznivá pro matku, a vytváří tím i nepříznivé podmínky pro perfúzi fetoplacentární jednotky. Aplikace b-blokátorů je v takové situaci jednoznačná i přes možná rizika pro plod. S ohledem na nepříznivý efekt betalytik na dělohu gravidní ženy a další možné účinky této skupiny léků volíme kardioselektivní b-blokátor bez vnitřní sympatomimetické aktivity, např. metoprolol, a to opět v nejmenší možné dávce.
Kortikoidy používáme jen v případech závažného průběhu hypertyreózy, kdy je vysoce pravděpodobná snížená adrenální rezerva matky, dále v předoperačním zajištění matky před strumektomií pro dlouhodobě a floridně probíhající hypertyreózu.
Zde volený hydrokortizon transplacentárně prochází v poměru 6:1 a minimálně ovlivňuje plod.
Součástí farmakologické intervence je při závažnějším průběhu onemocnění rehydratační a nutriční i. v. podpora s cílem normalizovat hydrataci a korigovat katabolismus. Podle aktuálních biochemických parametrů a klinického stavu korigujeme pomocí roztoků krystaloidů, roztoků glukózy s humánním inzulínem. V závažných stavech hyperemeze lze použít i kompletní parenterální výživu typu on line.
Hepatoprotektiva – Transmetil nebo Essentiale – ve formě perorální i intravenózní používáme při známkách hepatopatie.
Podpůrná vitamínová léčba vitamíny skupiny B, C.
3. Chirurgické řešení je voleno na pracovišti, kde se běžně provádí strumektomie a současně má gynekologicko-porodnické zázemí. Tímto požadavkem se snažíme zabránit možným komplikacím typickým pro tento výkon, tj. pooperační hypoparatyreóze, paréze n. laryngeus recurrens. Z hlediska úspěšného dokončení gravidity tím umožňujeme včasnou gynekologickou kontrolu či léčebnou intervenci.
Po výkonu je již na chirurgickém pracovišti bez čekání na definitivní histologii zahájena substituce a kontrolovány parametry kalciofosfátového metabolismu, event. nasazováno kalcium a vitamín D při prokázané hypoparatyreóze. Hypoparatyreóza může být přechodná v důsledku peroperačního traumatu příštítných tělísek, manipulace v jejich sousedství, ischemizace, pooperačního edému atd., nebo může být trvalá, dojde-li k odstranění příštítných tělísek.
Na kalciofosfátový metabolismus v období gravidity jsou kladeny vysoké nároky. Velmi intenzívní je transfer kalcia k plodu, proto je nutné v dalším průběhu gravidity velmi pečlivě monitorovat tento stav laboratorně i klinicky. Subjektivním alarmujícím steskem jsou křeče a parestézie, při klinickém vyšetření pak zjišťujeme známky tetanie, tj. pozitivní Chvostkův a Trousseaův příznak. Laboratorně ověřujeme nízké hodnoty celkového i ionizovaného kalcia, elevace fosforu není konstantní. Při interpretaci laboratorních vyšetření bereme v úvahu možný fyziologický laboratorní nález mírné hypoproteinémie u gravidních, a tím i následný laboratorní nález nízké hodnoty celkového kalcia při normální frakci kalcia ionizovaného bez známek tetanie.
Chceme-li v graviditě posoudit stav kalciofosfátového metabolismu a posoudit příčinu zvýšené neuromuskulární dráždivosti, stanovujeme kompletní mineralogram, včetně kalcia a hořčíku. Stav kalciofosfátového metabolismu ověřujeme i u pacientek s anamnézou strumektomie již před graviditou, neboť může dojít k situaci, kdy příštítná tělíska v běžných podmínkách jsou suficientní, ale v období gravidity může dojít k demaskování latentní hypoparatyreózy.
Kontroly gravidních s hypertyreózou
Po nasazení léčby je vhodná klinická kontrola v ambulanci za 14 dní k posouzení stavu pacientky a event. ke změnám strategie léčby, další kontroly jsou vhodné minimálně jedenkrát za čtyři týdny.
Sledované parametry u matky:
hmotnost, krevní tlak, tepová frekvence, tělesná teplota, event. RAŠ, přítomnost otoků, výskyt kožních alergických projevů či zánětlivých komplikací,
laboratorně ssTSH, fT4, KO s diferenciálním rozpočtem, mineralogram, jaterní testy, glykémie, event. o-GTT, moč a sediment (bílkovina v moči a známky infekce).
Sledovaní plodu s ultrasonografickými kontrolami se zaměřuje na možnou intrauterinní růstovou retardaci, možnost rozvoje strumy a endokrinní orbitopatie plodu, tachykardii.
Fetální tyreotoxikóza
Je vzácná, projevuje se tachykardií, růstovou retardací, kraniosynostózou, urychlením kostního věku. K průkazu diagnózy se po užívá stanovení tyreoidálních hormonů a TRAK z pupečníkové krve.
Terapie využívá transplacentárního přechodu tyreostatik. Podávají se matce současně s tyroxinem, který placentou téměř neprochází. Preferována je aplikace Propycilu.
Neonatální tyreotoxikóza
Vyskytuje se u 1 % dětí matek, které prodělaly v gravditě GB hypertyreózu. Vzniká na podkladě transplacentárního přechodu mateřských stimulujících protilátek proti TSH receptoru. Léčba je obdobná jako u dospělých, ale vedená dětským endokrinologem.
Laktace a antityreoidální terapie
Obecně nedoporučované kojení při nízkých dávkách antityreoidální terapie není nutné.
Za limitní hranici se považuje denní dávka 10 mg Carbimazolu nebo 100 mg Propycilu. Tyto dávky nejsou spojovány u kojence s rizikem ovlivnění funkce štítné žlázy. Z hlediska lepšího průniku Carbimazolu do mléka se preferuje Propycil.
Hypotyreóza
Hypotyreóza je onemocnění vzniklé na podkladě hyposaturace tyreoidálními hormony v cílových tkáních, které může vzniknout na podkladě poruchy hormonogeneze či na podkladě vzácné periferní tkáňové rezistence na tyreoidální hormony.
Již latentní a preklinické formy mění funkci osy hypotalamus- -hypofýza-ovarium s možnou následnou poruchou reprodukční schopnosti ženy.
Výskyt
Výskyt hypotyreóz je udávaný různě v závislosti na dané oblasti (přítomnost jódu v prostředí, přítomnost strumigenů v prostředí, věkové a etnické složení populace), dále tento údaj souvisí s kvalitou a možnostmi používané diagnostiky.
Obvykle se udává výskyt kolem 0,5–1 % v celkové populaci, u žen ve středním starším věku dochází k nárůstu až k 5 %, v endemických oblastech i více.
Příčiny
V praxi se nejčastěji setkáváme s hypotyreózou na bázi chronické tyreoiditidy se strumou či bez strumy, tzv. atrofickou variantou, dále u pacientek po tyreoidektomii různého rozsahu s nedostatečnou substitucí, při terapii léky inhibujícími tvorbu tyreoidálních hormonů (tyreostatika, litium, amiodaron), při jodopenii, u pacientek po aktinoterapii krku nejčastěji pro lymfom.
Přehled příčin a dělení hypotyreóz viz Tab. 9.
Symptomatologie
Symptomatologie při plně vyvinutém onemocnění je typická, příznaky mohou být ovlivněny současnou přítomností jiné nemoci. Příznaky se rozvíjejí velmi pomalu, takže pacient i jeho okolí si na tyto změny zvyká a nestávají se pro ně alarmujícími.
1. Klasické příznaky
Hmotnostní přírůstek, retence tekutin, prosáklé podkoží, suchá kůže, prořídnutí kštice, zimomřivost a preference tepla, zpomalené psychomotorické tempo, zhoršení kognitivních funkcí, hyporeflexie, adynamie, chraplavý hlas, bradykardie, perikardiální výpotek, diastolická hypertenze, obstipace.
2. Projevy v oblasti reprodukční
Pokles tyreoidálních hormonů vede k narušení menstruačního cyklu několika cestami:
změnou citlivosti estrogenních receptorů v hypotalamu, adenohypofýze, endometriu,
narušením periferního metabolismu gonadálních steroidů snížením SHBG, posunem aromatizace androstendionu na estron,
dysregulací v systému dopamin-prolaktin s následnou hyperprolaktinémií a případnou galaktoreou, anovulačními cykly,
inhibicí luteolytických enzymů v ovariu, ovlivněním inhibinu a tkáňových inhibitorů v granulózových buňkách ovaria.
V důsledku výše uvedených změn jsou velmi časté anovulační cykly – až v 70–80 %, dochází k defektům luteální fáze s oligomenoreou, je zhoršena motilita vejcovodů a postkoitální test.
Diagnostika
Využívá postupů obecně užívaných v diagnostice tyreopatií. V typickém případě periferní hypotyreózy je nalézáno vysoké TSH a nízké hodnoty FT4, event. i FT3.
U subklinických forem je přítomna pouze zvýšená reaktivita TSH v TRH testu či izolovaná elevace TSH.
Další nálezy, tj. přítomnost protilátek či ultrasonografické změny, závisejí na typu primární patologie štítné žlázy. Není pravidlem, že hypotyreóza musí být spojena se strumou!
Např. u atrofické varianty autoimunitní tyreoiditidy nacházíme hypoechogenní zbytky štítné žlázy či vazivová rezidua.
Terapie
Při terapii máme možnost pacientkám podávat čistý tyroxin (preparáty Letrox, Euthyrox, Eltroxin) nebo trijódtyronin (preparát Ter troxin), event. kombinace tyroxinu i trijódtyroninu (preparát Novo thyral, Thyreotom a Thyreotom forte). Dalším kombinovaným preparátem je Jodthyrox, ve kterém je kombinován tyroxin a jodid.
Jodid je možno podávat i samostatně ve formě preparátu Jodid 100, 200.
V úvodu substituce je volena nižší dávka tyreoidálního hormonu než předpokládaná plná substituční dávka a postupně podle tolerance se tato dávka zvyšuje. U mladých, zdravých pacientek je vždy možno tyto dávky rychle zvyšovat, naopak u starších, polymorbidních pacientek, zejména s kardiální anamnézou, je nutno postupovat velmi opatrně.
Jsou-li současně známky hypokortikalismu, je nutné nejdříve korigovat hypokortikalismus, a až poté hypotyreózu. V opačném případě by mohlo dojít k akutní adrenální insuficienci.
Většinou se plná substituční dávka u dospělého člověka pohybuje okolo 100–150 mg tyroxinu na den, ale vždy je tato dávka individuální.
Substituce jódem je možná za podmínek prokázané jodopenie a nepřítomnosti autoimunitního procesu ve štítné žláze (ověřujeme ultrasonografií štítné žlázy, stanovením A-TPO, vyšetřením jod urie). Hodnocení saturace jódem při vyšetření jodurie z ranní moči viz Tab. 10.
Hypotyreóza v graviditě
Hypotyreóza v graviditě není častá, neboť sama hypotyreóza významně snižuje fertilitu již z výše uvedených příčin. V případě koncepce je až 3–4krát zvýšený výskyt spontánních potratů.
Může se však vyvinout sekundárně, a to u jodopenických matek, u matek, které jsou již léčeny tyroxinem a není respektována zvýšená spotřeba tyreoidálních hormonů v graviditě, dále po chirurgickém výkonu na štítné žláze před těhotenstvím, event. i v těhotenství, kdy opět není respektována zvýšená spotřeba tyreoidálních hormonů.
Prevalence 9 : 1000 u bílých žen a 3 : 1000 u žen tmavé pleti.
U inzulín-dependentních diabetiček je riziko rozvoje hypotyreózy vyšší, neboť se u nich častěji vyskytují autoimunitní onemocnění v rámci polyglandulárních autoimunitních syndromů, a proto se častěji setkáváme u těchto pacientek s autoimunitními tyreopatiemi.
Také dietní omezení může vést poměrně k závažné jodopenii. U všech diabetiček v graviditě by měla být ověřena funkce štítné žlázy, stanovena jodurie a protilátky proti peroxidáze. V případě zjištěné patologie je nutno nálezy konzultovat s endokrinologem. Pacientka by pak měla být podle závažnosti nálezu minimálně sledována po dobu těhotenství a dále vyšetřena po šestinedělí. Prokázaná hypotyreóza je indikací k okamžitému zahájení léčby tyroxinem. V případě přítomnosti protilátek proti peroxidáze za současně ověřené eutyreózy doporučujeme podávání malých dávek tyroxinu jako izohormonální terapie s cílem snížit expresi tyreoidálních autoantigenů a expresi HLA antigenů II. třídy na tyreocytech s cílem pokusit se snížit tvorbu protilátek proti strukturám štítné žlázy.
Komplikace u matky: vyšší riziko spontánního abortu či předčasného porodu, anémie, preeklampsie, předčasné odloučení placenty, poporodní hemoragie.
Komplikace u plodu: kongenitální anomálie, anémie, zhoršená poporodní adaptace, zvýšená perinatální mortalita, poruchy psychomotorického vývoje různého stupně.
Terapie: je totožná s terapii negravidních žen, pouze velmi rychle zvyšujeme substituci tyroxinem, aby pacientka byla co nejkratší dobu v hypotyreóze. Gravidní ženy s léčenou tyreopatií je nutno opakovaně kontrolovat v průběhu gravidity, ideálně již před koncepcí, a u rizikových pacientek by měla být ověřena plná eutyreóza a saturace organismu jódem.
V těhotenství doporučujeme kontroly každý trimestr těhotenství a dále pak po šestinedělí.
Při kontrolách důsledně sledujeme hmotnost, TK, tepovou frekvenci, přítomnost edémů a kontrolujeme TSH, FT4 (event. FT3), jodurii. Podle anamnézy i typu tyreopatie stanovujeme A-TPO, je vhodné jej stanovit vždy při terapii jódem. Pozitivita A-TPO může signalizovat přítomnost autoimunity a v následném průběhu i rozvoj tyreopatie v těhotenství nebo častěji v postpartálním období.
Hypotyreóza i hypertyreóza v graviditě jsou závažné stavy s možným ohrožením zdraví matky i plodu. Z těchto důvodů je kladen požadavek na velmi pečlivou anamnézu a klinické vyšetření v ordinaci gynekologa a v ordinaci praktického lékaře či internisty, kteří pečují o gravidní ženy.
Tito cíleně pátrají po rizikových faktorech pro rozvoj či výskyt tyreopatie. Přehled rizikových faktorů je v Tab. 6. Na základě zjištěného rizikového faktoru pak ověřují tyreoidální stav, laboratorně, event. i ultrasonograficky.
Fetální hypotyreóza
Je vzácné postižení plodu, na jehož vzniku se mohou podílet:
vysoké dávky antityreoidální terapie matky v posledním trimestru. Přestup léků placentou umožní přechod léků do krve plodu s následnou blokádou jeho hormonogeneze. Porucha v tomto období může mít pro plod nezvratné důsledky,
hypotyreóza matky,
přestup inhibujících protilátek proti TSH receptoru od matky,
ageneze, dysgeneze či poruchy hormonogeneze štítné žlázy plodu. Většinou se diagnostikují až po porodu – zde působí částečně kompenzačně dostatečná tyreoidální funkce matky.
Terapie v průběhu fetálního života spočívá v aplikaci injekčního tyroxinu do hýždě plodu či při diagnóze hypotyreózy u novorozence v perorální substituci tyroxinem.
Preklinická hypotyreóza v gynekologicko-porodnické praxi
Preklinická hypotyreóza je stav spojený s posunem v činnosti štítné žlázy, kdy není vyvinuta typická klinická symptomatologie, ale hormonální nález již není v normě.
Prevalence je asi 14 %.
Rozlišujeme latentní stadium, které je charakterizováno normální hodnotou TSH, FT4, ale v TRH testu se již objevuje hyperreaktivita TSH. Po stimulaci dochází k elevaci více než 8krát oproti bazální hladině. Druhé preklinické stadium je charakterizováno hodnotou TSH nad normu při normálních hladinách volných hormonů.
Někteří autoři rozlišují další stupně preklinické hypotyreózy podle hodnot TSH. V gynekologicko-porodnické praxi, kde již minimální odchylky znamenají zásah do oblasti reprodukce a je žádoucí fertilita, je tato další specifikace méně významná, neboť léčba je v těchto případech indikována hned!
Nejčastější příčiny: chronická tyreoiditida, postpartální tyreoiditida, jodopenie, nedostatečně léčená tyreopatie, pacientky s Turnerovým syndromem atd.
Terapie: k terapii přistupujeme vždy, je-li diagnostikována subklinická hypotyreóza u gravidní ženy, je-li přítomna porucha reprodukce a jsou-li pozitivní protilátky proti peroxidáze.
Používáme tyroxin, event. tertroxin, u kterého je popisován lepší efekt při terapii infertilit.
Při prokázané jodopenii a negativních protilátkách proti peroxidáze pacientku suplementujeme jódem.
Postpartální tyreoiditida
Podkladem postpartální tyreoiditidy (PPT) je destruktivní lymfocytární tyreoiditida, při které hrají významnou roli protilátky proti per oxidáze – A-TPO. Detekujeme-li jejich přítomnost v graviditě, dochází pak ve velmi vysokém procentu k následnému rozvoji PPT.
V graviditě nastává stav imunotolerance, avšak po porodu dochází opět ke změně aktivity imunitního systému matky. Důkazem této skutečnosti je fakt, že většina autoimunitních onemocnění v graviditě se zklidňuje, avšak po porodu a v následném období může dojít ke zhoršení základního onemocnění či výskytu nové autoimunitní nemoci, např. postpartální tyreoiditidy.
Prevalence je asi 15 %, z toho u 40 % pacientek dochází k trvalému tyreoidálnímu selhání!
Postpartální tyreoiditida může probíhat ve dvou fázích:
1. fáze toxická:
vyskytuje se asi 1,5 až 3 měsíce po porodu u 4 % pacientek,
je destruktivním typem hypertyreózy, tj. vzniká na podkladě zvýšené nabídky tyreoidálních hormonů při jejich vyplavení při destruktivním procesu štítné žlázy. Tato hypertyreóza nevzniká na bázi zvýšené sekrece tyreoidálních hormonů,
v jejím průběhu dochází ve 2/3 k normalizaci funkce, 1/3 přechází do hypotyreózy;
2. fáze hypotyreózní
může vzniknout bez předchozí fáze hyperfunkční,
může být přechodná s následnou normalizací funkce či dojde k trvalému selhání štítné žlázy.
Symptomatologie nebývá vždy typicky vyjádřena, pro tento typ silentní postpartální tyreoiditidy není typická bolestivost v oblasti krku, lokální nález na krku bývá klidný, dominujícím steskem je nervozita, deprese, nespavost, extrémní únavnost, padání vlasů.
Terapie hypertyreózní fáze je symptomatická, volíme b-blokátory
Terapie hypotyreózní fáze má stejná pravidla jako terapie jiných druhů hypotyreóz.
BĚHANOVÁ, M., NEDVÍDKOVÁ J. Periferní účinky tyreoidálních hormonů. Aktuální endokrinologie,1999.
BINDER T., VAVŘINKOVÁ. Onemocnění jater v těhotenství. Moderní gynekologie a porodnictví, 2001, 1.
BRYER-ASH, M. Evalution of the Patient with a Suspected Thyroid Disorder. Obstetrics and Gynekology Clinics of North America, 2001.
DVOŘÁKOVÁ, M., NĚMEC, J. Poruchy štítné žlázy, těhotenství a vývoj plodu. Aktuální endokrinologie, 1999.
HERESOVÁ, J., NÝVLTOVÁ, O.,VOLMUTHOVÁ, A, VLČEK, P. Hormonální a metabolické změny v těhotenství. Moderní gynekologie, 2001, 10.
KŘENEK, M. Štítná žláza a reprodukce. Aktuální endokrinologie, 1999.
LÍMANOVÁ, Z., NĚMEC, J., ZAMRAZIL, V. Nemoci štítné žlázy, 1995.
MESTMAN, JH. Thyroid Diseases in Pregnancy. Clinical Obstetrics and Gynekology,1997.
MORROCO, M., KLOOS, R. Subclinical Hypothyreoidism in Women: Who to Treat. Clinical Journal of Women’s Health, 2000, 1.
VRBÍKOVÁ, J.,VONDRA, K., ZAMRAZIL, V. Izohormonální terapie v endokrinologii. Aktuální endokrinologie, 1999.
e-mail: kubrova@mail.upmd.cz
Obr. 1 – Základní regulační okruhy tyreoidální funkce
Obr. 3 – Změny hladin hormonů štítné žlázy u matky a plodu
Obr. 4 – Metabolismus hormonů štítné žlázy a jejich transport placentou
Literatura