Klíčová slova
stroncium • kost • fraktury • osteoporóza
Osteoporóza je definována jako úbytek kostní hmoty spojený s poruchou kostní mikroarchitektury a zvýšeným rizikem zlomenin. Úbytek kostní tkáně je způsoben nepoměrem mezi kostní resorpcí a kostní formací. Osteoporózu lze léčit přípravky inhibujícími kostní resorpci nebo přípravky zvyšujícími kostní formaci.
Početnější jsou v současné době přípravky antiresorpční (bisfosfonáty, kalcitonin a selektivní modulátory estrogenních receptorů), zatímco léčiva podporující kostní formaci se používají v menší míře (parathormon).
Výhodné řešení by představoval přípravek snižující kostní resorpci a zároveň stimulující osteoformaci. Uvedené dvě vlastnosti spojuje stroncium-ranelát(1, 2). Stroncium je stopový prvek, jehož podíl v přírodě činí kolem 0,01 %. Je známo celkem 11 izotopů stroncia.
Čtyři izotopy jsou stabilní (84Sr, 86Sr, 87Sr a 88Sr) a ostatní nestabilní (radioaktivní), s poločasem rozpadu několik desítek hodin až několik desítek dnů(3). Stroncium se běžně vyskytuje v půdě a vodě v koncentracích od 0,01 po 0,45 mmol/l. V běžné stravě je denní přísun stroncia 0,0230,046 mmol(4, 5).
Na základě výsledků studií z let 1950 a 1959 bylo zjištěno, že podávání malého množství solí stroncia osteoporotickým pacientům zvyšuje množství kostní hmoty v oblasti páteře(5).
Experimentální práce, které byly podloženy histomorfometrickým vyšetřením, vedly v 80. letech 20. století k poznání, že u krys s adekvátním přísunem kalcia ve stravě došlo po podávání stroncium-chloridu v pitné vodě v dávce 3,0-6,0 mmol/l ke zvýšení endostální kostní formace a k nárůstu objemu trámčité kosti bez porušení kostní mineralizace(5).
U myší došlo po podávání trojnásobné dávky stroncium-chloridu v pitné vodě ke zvýšené formaci trabekulární kostní tkáně a k poklesu počtu osteoklastů(5). V 90. letech byl vyvinut přípravek S-12911 -stroncium-ranelát, který je složen ze 2 atomů stabilního stroncia a 1 molekuly kyseliny ranelové (viz Obr.).
Stroncium-ranelát tedy obsahuje výhradně stroncium ve formě stabilních izotopů přirozeně se vyskytujících v přírodě. Řada preklinických studií prokázala, že stroncium-ranelát zvyšuje novotvorbu kosti a zároveň snižuje její odbourávání(4-21).
Farmakodynamika
Stroncium-ranelát stimuluje replikaci prekurzorů osteoblastů s následným zvýšením syntézy kolagenu v kulturách buněk kostní tkáně(4-10). Stroncium-ranelát rovněž snižuje diferenciaci osteoklastů a navozuje jejich apoptózu, čímž klesá osteoresorpční aktivita(2, 5-7, 11-13).
Tím dochází k obnovení rovnováhy kostního obratu ve prospěch kostní formace(1, 2, 4-13). Podávání stroncium-ranelátu potkanům vede k nárůstu množství trámčité kosti, zvýšení počtu trámců a k jejich zesílení. Stroncium se minimálně inkorporuje do krystalické mřížky hydroxyapatitu.
Nově tvořené krystaly mají pravidelnější strukturu a nově formovaná kostní hmota je mechanicky odolnější(2, 5, 9, 10). Stroncium-ranelát stimuluje in vitro formaci lidské chrupavčité tkáně(14). Stroncium rovněž ovlivňuje kalciový receptor (calcium-sensing receptor - CaSR)(15, 16).
Stroncium stimuluje CaSR obdobným způsobem jako ionty vápníku, ale má k receptoru nižší afinitu(2, 16). Existují též důkazy o existenci nového receptoru pro kationty, příbuzného s CaSR, který je silně ovlivnitelný stronciem(17).
Farmakokinetika
Absorpce
Po požití se u člověka vstřebává 25-30 % podané dávky stroncia. Po perorálním podání 2 g stroncium-ranelátu se u člověka vstřebává zhruba 25 % stroncia (rozmezí 19-27 %), zatímco biologická dostupnost kyseliny ranelové je 2,5 %(2). Stroncium je v trávicím ústrojí absorbováno pasivní difúzí a aktivním transportem.
Transportní systém je závislý na vitamínu D a je společný pro stroncium a kalcium, afinita pro vápník je však vyšší. Absorpce stroncia je oproti vápníku zhruba poloviční (poměr absorpce stroncium/kalcium 0,45-0,50)(5).
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo 3-5 hodin po podání jednorázové dávky 2 g stroncia ranelátu. Nejvyšší biologická dostupnost stroncia byla pozorována při podání stroncium-ranelátu 3 hodiny po jídle.
Užití stroncium-ranelátu společně s vápníkem nebo jídlem snižuje biologickou dostupnost stroncia přibližně o 60-70 % a zároveň vede k prodloužení času nutného k dosažení maximálních plazmatických koncentrací.
Fyziologické hodnoty stroncia vplazmě jsou vr ozmezí 0,11-0,31 umol/l. Vzestup plazmatických koncentrací stroncia je závislý na množství jeho perorální dávky, aniž by byla ovlivněna extracelulární koncentrace kalcia(5).
Distribuce
Stroncium je distribuováno do 3 kompartmentů: extracelulární tekutiny, měkkých tkání a do kostí(5). Distribuční objem stroncia je u člověka přibližně 1 l/kg a jeho vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (25 %)(2). Stroncium, které není vázáno na plazmatické bílkoviny, je z organismu vylučováno ledvinami a trávicím ústrojím(2).
Stroncium má podobné fyzikálně-chemické vlastnosti jako kalcium a má rovněž afinitu ke kostní tkáni(5-7). Stroncium se ukládá vkostech vzáv islosti na své plazmatické koncentraci a na úhrnné době podávání(5, 6). V kostní tkáni se nachází nerovnoměrně, jeho větší obsah byl zjištěn v trámčité a nově formované kosti(5-7).
V kostním minerálu nahrazuje stroncium vápník pouze minimálně. V nově formované kostní tkáni je stroncium inkorporováno do krystalické struktury; méně než každý desátý atom kalcia je nahrazen atomem stroncia(5-7, 18).
Po vysazení perorálně podávaného stroncia dochází k rychlému poklesu jeho koncentrace vkostní tkáni. Obsah stroncia vkostech klesá nerovnoměrně: po rapidním úbytku (poločas 41 dní) následuje pomalejší období jeho vylučování (poločas 3 roky)(5).
Metabolismus
Stroncium je dvojmocný kation, není tudíž metabolizováno. Stroncium-ranelát neinhibuje enzymy cytochromu P450(2).
Vylučování
Biologický poločas eliminace stroncia je kolem 60 hodin. Poločas kyseliny ranelové je 3,3 +/- 2,3 dní(2). K vylučování stroncia dochází ledvinami a gastrointestinálním ústrojím. Plazmatická clearance je přibližně 12 ml/min, z toho renální clearance je přibližně 7 ml/min. U kyseliny ranelové jsou tyto hodnoty 78 ml/min a 62 ml/min(2). Clearance stroncia je závislá na clearance kreatininu(2).
Preklinické studie
V rámci preklinických studií byly účinky stroncium-ranelátu testovány u myší, krys a opic.
U myší došlo po perorálním podávání stroncium-ranelátu vdáv kách 200-1800 mg/kg/den po dobu 104 týdnů k významnému nárůstu objemu trámčité kosti obratlů a k poklesu počtu osteoklastů a jejich povrchu, vždy v závislosti na dávce(2, 19).
U zdravých (intaktních) krys stejně jako u krys ovarektomovaných či imobilizovaných vedlo podávání stroncium-ranelátu k signifikantnímu nárůstu kostní hmoty, zvýšení počtu trámců, vzestupu formace a k poklesu kostní resorpce(2, 20, 21).
U opic Cynomolgus vedlo podávání stroncium-ranelátu vdáv kách od 100 po 1250 mg/kg/den po dobu 13 až 52 týdnů k ukládání stroncia v novotvořené kosti bez jakéhokoliv porušení mineralizace kostní tkáně(22).
Klinické studie
Dosud realizované studie se stroncium-ranelátem byly provedeny u postmenopauzálních žen. Jednalo se o randomizovaná kontrolovaná klinická hodnocení II. a III. fáze s velmi dobrým designem i dostatečným množstvím pacientek(23-32).
Klinická hodnocení II. fáze
V rámci klinických hodnocení II. fáze byly provedeny dvouleté studie PREVOS a STRATOS(24-26).
Studie PREVOS (PREVention Of early postmenopausal bone loss by Strontium ranelate) byla dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná, zúčastnilo se jí 160 postmenopauzálních žen starších 45 let bez předchozích fraktur vanamnéze.
Pacientky byly randomizovaně rozděleny do 4 stejně početných skupin, kterým bylo podáváno placebo nebo stroncium-ranelát vdenních dávkách 125 mg, 500 mg nebo 1000 mg. Primárním cílem bylo hodnocení změn denzity kostního minerálu (bone mineral density - BMD) voblasti bederní páteře.
Sekundárním cílem bylo hodnocení změn BMD voblasti proximálního femuru (krček femuru a BMD celkové kyčle). Při zahájení studie nebyly zjištěny významné vzájemné rozdíly mezi jednotlivými skupinami týkající se demografické situace, biochemických změn, BMD nebo nemocnosti.
Ve všech skupinách byla pacientkám podávána denní dávka 500 mg kalcia ve formě tablet(24, 26). Při vstupu do studie a po 6, 12, 18 a 24 měsících byla vyšetřena BMD voblasti bederní páteře a proximálního femuru metodou dvoufotonové rentgenové absorpciometrie (dual X-ray absorptiometry - DXA), ve stejných intervalech byly též vyšetřeny hodnoty kostní izoformy alkalické fosfatázy (S-bALP), osteokalcinu, parathormonu (S-PTH), 25-hydroxyvitamínu D, kalcia, fosforu a stroncia vséru a hladina C-terminálního telopeptidu kolagenu I. typu vmoči.
Studii ukončilo 128 žen. Dvouletá léčba vedla u skupiny léčené 1000 mg stroncium-ranelátu k významnému nárůstu BMD v oblasti páteře a kyčle oproti placebové skupině (p
Dosud byly publikovány výsledky 3 klinických studií: FIRST, SOTI a TROPOS(27-32).
Cílem pilotní studie FIRST (Fracture International Run-in for Strontium ranelate Trial) bylo normalizovat u populace pacientek hladiny vápníku a vitamínu D a vyhledat vhodné subjekty pro zařazení do studií SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) a TROPOS (TReatment Of Periferal OSteoporosis).
Pacientky ze studie FIRST byly osteoporotické, samostatně pohyblivé ženy s vysokým rizikem zlomenin, u kterých se předpokládala schopnost porozumět plánu a cílům studie a rovněž se předpokládala nejméně 4letá životnost. Do studie FIRST bylo zařazeno 9196 pacientek (průměrný věk 74 let).
Byla vyšetřena hladina vitamínu D v séru, vyhodnocen denní příjem kalcia pomocí dotazníku a pacientky byly v indikovaných případech suplementovány denní dávkou 500 či 1000 mg vápníku, všem bylo podáváno 400 nebo 800 IU vitamínu D denně.
V této suplementaci se pokračovalo v průběhu následujících studií SOTI a TROPOS(27). Tato dvě klinická hodnocení představovala multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 5leté studie III. fáze s hlavní analýzou po 3 letech(27).
Studie SOTI byla zaměřena na účinnost a snášenlivost stroncium-ranelátu a jeho vliv na redukci vertebrálních zlomenin(27, 28). Primárním cílem bylo vyhodnocení incidence fraktur obratlů. Sekundárním cílem bylo vyhodnocení incidence mimoobratlových zlomenin, změny ukazatelů kostního obratu, změny tělesné výšky a vyhodnocení kvality života.
Studie byla provedena u 1649 (placebo, n = 821; stroncium-ranelát, n = 828) postmenopauzálních žen starších 50 let (průměrný věk 69,7 roku), s nízkými hodnotami denzity kostního minerálu v bederní páteři (T-skóre
Závěr
Stroncium-ranelát snižuje podle uvedených studií kostní resorpci, stimuluje kostní formaci a významně snižuje riziko obratlových i mimoobratlových zlomenin u postmenopauzálních žen. V budoucnosti můžeme očekávat jeho uplatnění v léčbě mužské či sekundární osteoporózy. Vliv stroncium-ranelátu na formaci lidské chrupavčité tkáně může mít též význam pro budoucí léčbu osteoartrózy.
Doc. MUDr. Štěpán Kutílek, CSc.
e-mail: sk@ccbr@cz
Center for Clinical and Basic Research, Pardubice
*
Literatura
1. RIGGS, BL., PARFITT, AM. Drugs used to treat osteoporosis: The critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res, 2005, 20, p. 177-184.
2. REGINSTER, JV., DEROISY, R., JUPSIN, I. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs of Today, 2003,39, p. 89-101.
3. http://de.wikipedia.org/wiki/Stroncium
4. PORS NIELSEN, S. The biological role of strontium. Bone, 2004,35, p. 583-588.
5. MARIE, PJ., AMMANN, P., BOIVIN, G., et al. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int, 2001, 69, p. 121-129.
6. MARIE, PJ. Optimizing bone metabolism in osteoporosis: insight into the pharmacologic profile of strontium ranelate. Osteoporosis Int, 2003, 14 (Suppl. 3), p. S9-S12.
7. MARIE, PJ. Strontium ranelate: A novel mode of action optimizing bone formation and resorption. Osteoporos Int, 2005, 16, Suppl. 1, p. S7-S10.
8. CANALIS, E., HOTT, M., DELOFFRE, P., et al. The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation in vitro. Bone, 1996, 18, p. 517-523.
9. BARBARA, A., DELANNOY, P., DENIS, BG., et al. Normal matrix mineralization induced by strontium ranelate in MC3T3-E1 osteogenic cells. Metabolism, 2004, 53, p. 532-537.
10. AMMANN, P. Strontium ranelate: A novel mode of action leading to renewed bone quality. Osteoporos Int, 2005, 16, Suppl. 1, p. S11-S15.
11. BARON, R., TSOUDEROS, Y. In vitro effects of S12911-2 on osteoclast function and bone marrow macrophage differentiation. Eur J Pharmacol, 2002, 450, p. 11-17.
12. TAKAHASHI, N., SASAKI, T., TSOUDEROS, Y., et al. S12911-2 inhibits osteoclastic bone resorption in vitro. J Bone Miner Res, 2003, 18, p. 1082-1087. 13. MENTAVERRI, R., HURTEL, AS., KAMEL, S., et al. Strontium directly stimulates osteoclast apoptosis. Osteoporos Int, 2004, 15, S 92 (P345).
14. HENROTIN, Y., LABASSE, A., ZHENG, SX., et al. Strontium ranelate increases cartilage matrix formation. J Bone Miner Res, 2001, 16, p. 299-308.
15. BROWN, EM. Is the calcium receptor a molecular target for the actions of strontium on bone? Osteoporos Int, 2003, 14, Suppl. 3, p. S25-S34.
16. COULOMBE, J., FAURE, H., ROBIN, B., et al. In vitro effects of strontium ranelate on the extracellular calcium-sensing receptor. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 323, p. 1184-1190.
17. PI, M., QUARLES, LD. A novel cation-sensing mechanism in osteoblasts is a molecular target for strontium. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 862-869. 18. DAHL, SG., ALLAIN, P., MARIE, PJ., et al. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone, 2001, 28, p. 446-453.
19. DELANNOY, P., BAZOT, D., MARIE, PJ. Longterm treatment with strontium ranelate increases vertebral bone mass without deleterious effect in mice. Metabolism, 2002, 51, p. 906-911.
20. MARIE, PJ., HOTT, M., MODROWSKI, D., et al. An uncoupling agent containing strontium prevents bone loss by depressing bone resorption and maintaining bone formation in estrogen-deficient rats. J Bone Miner Res, 1993, 8, p. 607-615.
21. HOTT, M., DELOFFRE, P., TSOUDEROS, Y., et al. S12911-2 reduces bone loss induced by short-term immobilization in rats. Bone, 2003, 33, p. 115-123.
22. BOIVIN, G., DELOFFRE, P., PERRAT, B., et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone after strontium salt (S12911) administration. J Bone Miner Res, 1996, 11, p. 1302-1311.
23. REGINSTER, JY. Strontium ranelate in osteoporosis. Curr Pharm Des, 2002, 8, p. 1907-1916.
24. REGINSTER, JY., DEROISY, R., DOUGADOS, M., et al. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, doublemasked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos Int, 2002, 13, p. 925-931.
25. MEUNIER, PJ., SLOSMAN, DO., DELMAS, PD., et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis - A 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 2060-2066.
26. REGINSTER, JY., MEUNIER, PJ. Strontium ranelate phase 2 dose-ranging studies: PREVOS and STRATOS studies. Osteoporos Int, 2003, 14, Suppl. 3, p. S56-S65.
27. MEUNIER, PJ., REGINSTER, JY. Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of strontium ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2003, 14, Suppl. 3, p. S66-S76.
28. MEUNIER, PJ., ROUX, C., SEEMAN, E., et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2004, 350, p. 459-468.
29. COMPSTON, J. Prevention of vertebral fractures by strontium ranelate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2005, 16 , Suppl. 1, p. S4-S6.
30. DELMAS, PD. Clinical effects of strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2005, 16, Suppl. 1, p. S16-S19.
31. REGINSTER, JV., LECART, MP., DEROISY, R., et al. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Expert Opin Investig Drugs, 2004,13, p.857-864.
32. REGINSTER, JY., SEEMAN, E., DE VERNEJOUL, MC., et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 2816-2822.
33. MARQUIS, P., CIALDELLA, P., DE LA LOGE, C. Development and validation of a specific quality of life module in post-menopausal women with osteoporosis: the QUALIOST. Qual Life Res, 2001, 10, p. 555-566.
**