Surveillance antibiotické rezistence baktérií

27. 10. 2004 0:00

Schopnost baktérií odolávat účinkům antibiotik, která se označuje jako antibiotická rezistence, existuje stejně dlouho jako baktérie...

jako základ pro léčbu a kontrolu infekcí

RNDr. Pavla Urbášková, CSc.

Státní zdravotní ústav, Národní referenční laboratoř pro antibiotika

Klíčová slova

antibiotická rezistence • surveillance • spotřeba antibiotik • kontrola infekcí

Úvod Schopnost baktérií odolávat účinkům antibiotik, která se označuje jako antibiotická rezistence, existuje stejně dlouho jako baktérie. Předpokládá se, že geny rezistence se v průběhu času uplatňovaly ve fylogenezi baktérií jako nositelé selektivní výhody. Výhodné geny rezistence umožnily některým druhům baktérií odolávat nepříznivým podmínkám okolního prostředí a přežívat v kompetici s jinými druhy mikrobů(1). Význam rezistence vzrostl v souvislosti s objevem antibiotik, který odhalil přirozenou a získanou rezistenci baktérií. Užívání antibiotik pro léčbu a profylaxi lidí i zvířat nastolilo rezistenci jako problém a jejich zbytečné užívání v humánní i veterinární medicíně nebo při zvyšování produkce zvířat a rostlin jej akcelerovalo do té míry, že na konci 20. století vznikla celosvětová obava ze ztráty účinnosti této skupiny léků. Tento článek shrnuje některé obecné příčiny vzestupu a šíření antibiotické rezistence baktérií, vyjmenovává hlavní aktivity, jejichž zavedení je nezbytné k odvracení hrozby antibiotické rezistence, a poskytuje informace o stavu a trendech antibiotické rezistence u nejčastějších původců komunitních respiračních bakteriálních infekcí v České republice ve vztahu se zahájením intervence pro ovlivnění kvality léčby komunitních respiračních infekcí.

Příčiny rozdílné prevalence antibiotické rezistence baktérií

Genetické příčiny rezistence k určitým antibiotikům jsou u stejných druhů baktérií identické bez ohledu na lokalitu, ve které se vyskytují. Například u izolátů stafylokoků z různých oblastí světa je rezistence k beta-laktamovým antibiotikům způsobena přítomností genu mecA, u pneumokoků je rezistence k penicilinům způsobena mutací genů produkujících alterované PBP (penicillin-binding-proteins), u hemofilů za rezistenci k aminopenicilinům odpovídá gen determinující produkci enzymu degradujícího tato a podobná antibiotika, a podobně je tomu u jiných baktérií a antibiotik. Výrazné jsou však rozdíly v prevalenci rezistence stejných druhů baktérií k antibiotikům mezi kontinenty, mezi zeměmi jednoho kontinentu a případně i v různých oblastech jedné země. Jednou z hlavních příčin těchto rozdílů je množství antibiotik spotřebovaných v určitém čase na určité ploše území a hustota lidského osídlení na tomto území. Tato spotřeba antibiotik „per capita“ se považuje za hlavní hnací sílu vzestupu počtu rezistentních kmenů baktérií, které jsou na určitém území selektovány pod antibiotickým tlakem z bakteriálních populací obsahujících geny rezistence, byť zpočátku v nedekovatelných koncentracích. Významné rozdíly ve frekvenci výskytu rezistentních kmenů určitého druhu se však vyskytují i v lokalitách se srovnatelným osídlením a spotřebou antibiotik. Příčiny tohoto stavu jsou komplexní a některé nejsou dosud prozkoumané. Mezi prokázané příčiny patří rozdíly v epidemiologii infekcí, přítomnosti protilátek proti invazívním sérotypům v populaci obyvatel a socioekonomickém stavu populace(2). Vzestup počtu a šíření rezistentních kmenů významně akceleruje nízká úroveň hygieny. Migrace obyvatelstva a globální rozšiřování trhu zvyšuje riziko diseminace původců infekčních onemocnění včetně dříve neobvyklých nebo rezistentních druhů. Vliv na rychlost selekce rezistentních kmenů má také kvalita používání antibiotik, neboť je prokázáno, že antibiotika podávaná v nízkých dávkách dlouhodobě selektují více rezistentních kmenů než stejný celkový objem antibiotik aplikovaných ve vyšších dávkách po kratší dobu(3).

Celosvětová strategie k odvrácení důsledků antibiotické rezistence

Světová zdravotnická organizace (WHO)(4), země Evropské unie(5, 6) a USA(7) pokládají problematiku antibiotické rezistence za vrcholně prioritní a věnují jejímu řešení soustředěnou a komplexní pozornost. Za hlavní příčinu vzestupu a šíření antibiotické rezistence u původců infekcí i u komenzálních baktérií (které slouží jako významný zdroj genů rezistence) je označena spotřeba antibiotik. Rezistentní infekce prokazatelně zhoršují kvalitu života lidské populace, ohrožují životy pacientů a zvyšují ekonomické náklady, neboť jejich léčba vyžaduje dražší antibiotika a prodloužení hospitalizace. Vývoj a zavádění nových antibiotik, imunomodulátorů a vakcín může při dosavadním způsobu používání antibiotik překonat jen některé dílčí problémy rezistence. Mezinárodní šíření rezistentních kmenů baktérií je globální problém, který vyžaduje společnou strategii na lokální, národní a celosvětové úrovni. Tato strategie spočívá v zavedení aktivit, jejichž cílem je eliminace veškerých necílených, nepřesných a zbytečných aplikací antibiotik. Cílem je nastolení principů správné antibiotické praxe, která předpokládá použití antibiotik k léčbě bakteriálních infekcí pouze v případě nezbytnosti a za přísně definovaných podmínek k jejich případné profylaxi. Výčet základních aktivit a intervencí zahrnuje tyto oblasti(4, 6): 1. surveillance stavu a trendů rezistence humánních a veterinárních klinicky významných a indikátorových baktérií, 2. surveillance spotřeby antibiotik a jejich skladby ve vztahu s etiologií infekcí, 3. zavedení principů správné antibiotické praxe prostřednictvím národních návodů a doporučení, které vycházejí z národních údajů o stavu a trendech rezistence, 4. vzdělávání zdravotnického personálu, organizátorů zdravotnictví a obyvatel v problematice rezistence s cílem snížit spotřebu a chybné aplikace antibiotik, 5. omezení chybné a nadměrné preskripce antibiotik cílenými intervenčními programy, restrikce neetické propagace antibiotik, 6. podpora výzkumu vzniku, vývoje a důsledků rezistence, 7. podpora vývoje antibiotik s novými mechanismy účinku.

Význam surveillance antibiotické rezistence

Přes identický původ antibiotické rezistence je její prevalence v dané geografické lokalitě determinována řadou faktorů, které jsou pro tuto lokalitu jedinečné. Proto v žádné zemi nelze přejímat údaje o prevalenci antibiotické rezistence ze zahraničí, ale je nezbytné získat údaje vlastní, splňující příslušné nároky na konzistenci a validitu. Podle CDC (Center for Disease Control and Prevention) je surveillance infekčních onemocnění trvalým a systematickým sběrem a analýzou údajů, jejichž cíleným vyhodnocením lze získat také informace o incidenci a prevalenci původců a jejich rezistenci k antibiotikům(8). Tyto informace mohou být použity jako podklad k formulování přesné strategie léčby bakteriálních infekcí, jejíž vysokou účinnost však lze předpokládat pouze v lokalitě zahrnuté do surveillance. WHO(4) pokládá surveillance za nezbytnou podmínku pro prevenci a kontrolu infekcí.

Aktivity ke snížení antibiotické rezistence v ČR

V ČR se antibiotické rezistenci baktérií věnuje pozornost od konce 60. let, kdy byly položeny základy tzv. antibiotické politiky. Mezi její hlavní zásady byly od počátku zahrnuty: 1. dostupnost antibiotik pouze na lékařský předpis, 2. cílená volba antibiotika na základě vyhodnocení výsledku mikrobiologického vyšetření a 3. uvolnění tzv. vázaných antibiotik pouze po konzultaci s lokálním antibiotickým střediskem (AS). AS byla od počátku 70. let minulého století vytvářena jako specializovaná pracoviště, v současné době jsou téměř výlučně součástí mikrobiologických laboratoří. AS provádí praktickou antibiotickou politiku na místní úrovni a v současné době slouží rovněž jako základní organizační jednotky surveillance antibiotické rezistence baktérií. Činnost AS je podrobně uvedena ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví z roku 1995(9). Naléhavost celosvětového vzestupu antibiotické rezistence podnítila zahájení aktivit směřujících k řešení tohoto problému také v ČR. Stav a trendy antibiotické rezistence hlavních původců komunitních a nemocničních bakteriálních infekcí dlouhodobě sleduje Národní referenční laboratoř pro antibiotika SZÚ (NRLATB) ve spolupráci s lokálními AS. V roce 1993 byla ustanovena Pracovní skupina pro monitorování antibiotické rezistence (PSMR), která v současné době na podkladě dobrovolné spolupráce sdružuje zástupce 50 AS, jejichž spádová oblast zahrnuje zhruba 80 % populace obyvatel ČR. K hlavní náplni práce PSMR patří národní surveillance antibiotické rezistence a účast v Evropském projektu surveillance antibiotické rezistence (EARSS – European Antimicrobial Resistance Surveillance System)(10). Jednotliví členové vytvářejí na půdě PSMR ad hoc další pracovní skupiny, které připravují mikrobiologické podklady pro národní návody k léčbě a profylaxi infekcí, vypracovávají strategii národní surveillance a aktualizují metody vyšetření citlivosti baktérií. V roce 1999 byla při prezidiu České lékařské společnosti JEP (ČSL JEP) ustanovena Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP), sdružující zástupce odborných lékařských společností. V současné době zahrnuje SKAP experty z oboru infekčního lékařství, pediatrie, farmakologie, farmacie a mikrobiologie. Členové SKAP spolupracovali na přípravě doporučených postupů pro léčbu respiračních infekcí v komunitě(11) a návodů pro správné používání antibiotik ze skupiny beta-laktamů(12) a makrolidů(13). Všechny tyto dokumenty byly připraveny na základě údajů o stavu antibiotické rezistence baktérií poskytnutých PSMR, tudíž jsou specificky zaměřeny na situaci v ČR. Po oponování odbornými společnostmi ČLS JEP byly publikovány pod záštitou ČLS JEP a jsou akceptovány Českou lékařskou komorou. V prosinci roku 2003 ustanovilo Ministerstvo zdravotnictví ČR Pracovní skupinu pro Antibiotickou politiku složenou ze zástupců MZ ČR a odborníků v problematice humánního a veterinárního lékařství, jejíž náplň činnosti zahrnuje body 1–5 uvedené výše v odstavci Celosvětová strategie k odvrácení důsledků antibiotické rezistence.

Spotřeba antibiotik a antibiotická rezistence v ČR v průběhu 90. let

I když prvotní příčina pro zavedení restrikce antibiotik formulováním antibiotické politiky v naší zemi před více než 20 lety byla zřejmě ekonomická, ve srovnání s většinou zemí Evropy patřila ČR do počátku 90. let minulého století k lokalitám s poměrně nízkou spotřebou antibiotik. Až do konce 90. let přetrvávala také nízká prevalence rezistence nejčastějších původců komunitních i nemocničních bakteriálních infekcí k tzv. indikátorovým antibiotikům. Průměrná roční spotřeba antibiotik činila až do roku 1993 zhruba 14 DID (definovaných denních dávek na 1000 obyvatel a den)(14). V roce 1993 v ČR prudce vzrostla celková spotřeba antibiotik a do roku 2000 byla na úrovni o téměř 14 vyšší ve srovnání s předcházejícím obdobím. Současně se zásadně změnila struktura spotřebovávaných antibiotik. Zvýšení spotřeby nejvýrazněji zasáhlo komunitu, kde se projevilo exponenciálním nárůstem perorálních forem novějších preparátů ze skupiny makrolidů (včetně azitromycinu), ko-aminopenicilinů a fluorovaných chinolonů, zatímco ve stejném období spotřeba penicilinu poklesla o více než polovinu. Zvýšení spotřeby antibiotik časově korelovalo se zaváděním soukromých praxí praktických lékařů, nerespektováním zásad antibiotické politiky a se zintenzívněním marketingové strategie výrobců a distributorů antibiotik, realizované zejména prostřednictvím seminářů zaměřených na terapii komunitních tonzilitid, otitid a pneumonií. Kvantitativní a kvalitativní změny ve spotřebě antibiotik se s časovým posunem 3–5 let projevily v nárůstu rezistence u hlavních původců bakteriálních komunitních infekcí. V období 1996–1999 byl zaznamenán přibližně dvojnásobný vzestup výskytu kmenů S. pneumoniae rezistentních k penicilinu nebo k makrolidům. Podobně u H. influenzae bylo v tomto období pozorováno dvojnásobné zvýšení rezistence k aminopenicilinům. Přes tento vzestup však zůstala rezistence i nadále poměrně nízká a k penicilinu u S. pneumoniae oscilovala v rozmezí 5–8 % a k ampicilinu u H. influenzae se pohybovala v rozmezí 8–12 %(15). Významný nárůst rezistence se však projevil u druhu Streptococcus pyogenes, kde byl v roce 1998 zaznamenán dvojnásobný, v roce 1999 čtyřnásobný a v roce 2000 pětinásobný vzestup rezistence k makrolidům ve srovnání s rokem 1996 (Obr. 1)(15, 16).

Spotřeba antibiotik a antibiotická rezistence po roce 2000

V ČR byly získány důkazy svědčící o vzestupu antibiotické rezistence a o zbytečné aplikaci nejméně u poloviny antibiotik spotřebovávaných v primární péči (podrobnější informace jsou zveřejněny v článku o auditech v tomto čísle časopisu). Tyto důkazy spolu s informacemi o nebezpečí antibiotické rezistence byly průběžně zveřejňovány od konce 90. let v odborném tisku a v řadě přednášek organizovaných Institutem pro postgraduální vzdělávání zdravotníků, ČLS JEP a Českou lékařskou komorou. Ve spolupráci s Odbornou společností praktických dětských lékařů ČLS JEP byl v roce 2002 připraven ucelený blok přednášek zaměřený na významné aspekty epidemiologie antibiotické rezistence a možnosti její prevence zlepšením kvality diagnostiky a léčby infekčních onemocnění. I když tyto aktivity zasáhly pravděpodobně jen menší část odborné lékařské veřejnosti, je vysoce pravděpodobné, že v jejich důsledku se v roce 2002 snížila spotřeba pěti nejčastěji aplikovaných skupin antibiotik v komunitě celkem o 1 DID (definovanou denní dávku na 1000 obyvatel a den), čili o 10 % proti jejich téměř identické spotřebě v předchozích třech letech (Obr. 2)(17). Se snížením spotřeby makrolidů o 0,4 DID v roce 2002, to je o 17 % proti roku 2000, koreluje snížení rezistence u S. pyogenes k erytromycinu jako zástupci této skupiny antibiotik, a to ze 16,5% v roce 2001 na 14,5 % v roce 2002 a na 9,1 % v roce 2003 (Obr. 1). V roce 2003 bylo rovněž zaznamenáno snížení rezistence invazívních izolátů S. pneumoniae k penicilinu a k erytromycinu shodně na 2 % proti roku 2002, kdy bylo rezistentních 8,3 %, respektive 4,2 % izolátů (Obr. 3). U invazívních kmenů H. influenzae b (Hib) bylo zaznamenáno snížení rezistence k ampicilinu již v roce 2002 na polovinu proti roku 2001 (ze 14,3% na 7,3 %), na němž se mohla pravděpodobně podílet také cílená vakcinace proti Hib zahájená v polovině roku 2001. Určitý nárůst rezistence pozorovaný v roce 2003 (na 10,3 %) je zřejmě způsoben nízkým počtem vyšetřovaných kmenů, neboť v důsledku vakcinace klesl absolutní počet případů invazívních infekcí způsobených Hib v roce 2002 o třetinu a v roce 2003 o více než polovinu ve srovnání s rokem 2001 (Obr. 4). Lze předpokládat, že rozšíření a zintenzívnění těchto intervenčních aktivit přinese podobné výsledky snížení rezistence u dalších druhů baktérií, nehledě k tomu, že potenciální úspora by při redukci nežádoucích aplikací antibiotik činila zhruba 2 miliardy korun ročně.

Literatura

1. LEVY, SB.

The antibiotic paradox. How the use of antibiotics destroys their curative power. Perseus Publishing 2002.

2. MARTÍNEZ, JL., BAQUERO, F. Interactions among strategies associated with bacterial infections: pathogenicity, epidemicity and antibiotic resistance. Clin Microbiol Rev, 2002,15, p. 647–679.

3. BAQUERO, F. Antibiotic consumption and resistance selection in Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother, 2002, 50 (Suppl. S2), p. 27–37.

4. WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance. World Health Organization, Geneva 2000.

5. Opinion of the Economic and Social Committee on the „Resistance to antibiotics as a threat to public health“. Official Journal of the European Communities, 28.12.1998.

6. Council recommendation of 15 November 2001 on the prudent use of antimicrobial agents in human medicine. Official Journal of the European Communities, 5. 2. 2002.

7. ASM 1995 – American Society for Microbiology. Report of the ASM task force on antibiotic resistance. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39 (Suppl. 1), p. 1–23.

8. KLAUCKE, DN., BUEHLER, JW., THACKER, SB., et al. Guidelines for evaluating surveillance systems. MMWR, 1988, 37(S-5), p. 1–18.

9. Antibiotická politika v ČR. Věstník MZ ČR, únor 1995, částka 1:1-8.

10. European Antimicrobial Resistance Surveillance System. http:www.earss.rivm.nl.

11. BÉBROVÁ, E., JINDRÁK, V., KOLÁŘ, M., et al. Doporučený postup pro antibiotickou léčbu respiračních infekcí v primární péči. Praktický lékař, 2003, 83, s. 502–515.

12. HOZA, J., JINDRÁK, V., MAREŠOVÁ, V., et al. Konsenzus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. Praktický Lékař, 2002, 82, s. 247–306.

13. URBÁŠKOVÁ, P., MAREŠOVÁ, V., JINDRÁK, J., et al. Konsenzus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Praktický lékař, 2003, 83, s. 563–571.

14. ŠTIKA, L. Spotřeba antimikrobiálních léčiv a její vliv na rezistenci mikroorganizmů. Klin mikrobiol inf lék, 2001, 7, s. 66–71.

15. URBÁŠKOVÁ, P., a Pracovní skupina pro monitorování rezistence bakteriálních respiračních patogenů. Trendy rezistence izolátů Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Streptococcus pyogenes z dýchacích cest v České republice v průběhu tří let (1996–1998). Klin mikrobiol inf lék, 1999, 5, s. 311–319.

16. URBÁŠKOVÁ, P., a Pracovní skupina pro monitorování rezistence respiračních patogenů. Surveillance rezistence k antibiotikům u nejčastějších bakteriálních původců respiračních infekcí v České republice. Remedia, 2000, 10, s. 195–203.

17. DVOŘÁK, P., URBÁŠKOVÁ, P., ŠTIKA, L., MACKOVÁ, B., BÍBA, V. Používání antibiotik v ambulantní péči v České republice. Praktický lékař, 2004, 84, s. 369–374.

e-mail: purbaskova@szu.cz

Obr. 1 – Spotřeba makrolidových antibiotik (ATC skupina J01FA) v DID (definovaných denních dávkách na 1000 obyvatel a den) v období 1991–2002(14, 17) a rezistence k erytromycinu u izolátů S. pyogenes v letech 1996–2003(15, 16)

Obr. 2 – Spotřeba pěti nejčastěji aplikovaných skupin antibiotik v komunitě v DID (definovaná denní dávka na 1000 obyvatel a den) v letech 1998–2002(17)