(1. část)
Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Masarykova univerzita v Brně, FN Brno, Interní hematoonkologická klinika
Klíčová slova
maligní nádory • obecné paraneoplastické projevy • hematologické paraneoplastické projevy
Úvod
Časné rozpoznávání maligních nádorů není v České republice ještě stále běžné. Maligní choroby jsou naším úhlavním nepřítelem a nepřítele je vhodné poznat co nejlépe. Každý stát s takovým cílem investuje velké peníze do výzvědných služeb. Analogicky by nejen každý lékař, ale i každý člověk měl investovat své úsilí k co nejlepšímu teoretickému poznání nepřítele, aby tak zvýšil pravděpodobnost, že tyto smrtící nemoci pozná co nejdříve, tedy v době, kdy je možná léčba mající za cíl vyléčení. U většiny nádorových nemocí platí, že vyléčení je možné v období, kdy maligní onemocnění vzniká a postihuje pouze část orgánu nebo tkáně, zatímco v pozdější době, kdy se nemoc rozšíří do celého těla, je pravděpodobnost vyléčení malá.
Všichni obyvatelé ČR, tedy jak pacienti, tak i lékaři, si musí uvědomit, že pravděpodobnost vzniku maligní nemoci není u nich ani u jejich pacientů zanedbatelná. Přibližně platí, že v průběhu života vznikne rakovina u každého třetího člověka a každý čtvrtý občan ČR na zhoubné onemocnění umře.
Velký rozruch v odborných kruzích vzbudila publikace Roazzi, P., et al., z roku 2003, v níž je mimo jiné uvedeno relativní pětileté přežití všech onkologických pacientů z jednotlivých států Evropy. Jednu z těchto tabulek uvádíme (Tab. 1). Je z ní patrné, že výsledky léčby onkologických nemocných v ČR jsou hluboce pod evropským průměrem. Je samozřejmě otázkou, jak přesně odrážejí uvedená čísla skutečný stav věcí. Autoři zdroje charakterizují velmi stručně – jedná se o údaje z jednotlivých registrů. Více se o původu dat z publikace nedozvíme.
Naším cílem není tato data obhajovat ani kritizovat. Naším cílem je pouze zamyslet se nad tím, co by mohlo způsobit, že výsledky léčby nemocných v ČR jsou o tolik horší než je evropský průměr. Je to kvalitou léčby? Myslíme si, že nikoliv jednoznačně. Léčebné postupy uplatňované ve specializovaných centrech se nijak zásadně neliší od postupů v nejvyspělejších zemích EU. Tak v čem by to mohlo být?
Domníváme se, že správnou odpovědí na tuto otázku je: opožděná diagnostika. Z praxe víme, že u mnohých nemocných přicházejících na naše pracoviště lze typické anamnestické příznaky vysledovat v průměru 6, někdy i 12 měsíců před stanovením diagnózy. Někteří nemocní přitom navštívili jednoho i více lékařů, jiní za lékařem vůbec nešli. Domníváme se, že občané ČR mají menší znalosti o tom, jak se u nich maligní choroba může projevit a co mají pokud možno zavčas hlásit lékaři, a stejně tak mnozí lékaři neznají dostatečně dobře obecné i specifické příznaky nemocí.
Z tohoto důvodu považujeme za vhodné zveřejnit poměrně rozsáhlý článek o paraneoplastických i systémových projevech maligních nemocí. Lékařům, kteří by si chtěli rozšířit svoje znalosti v oblasti názorů na prevenci a seznámit se s doporučeným rozsahem onkologického screeningu v ČR, s minimálním rozsahem doporučeným pro země EU a s doporučením Americké onkologické společnosti, doporučujeme knihu Obecná onkologie a podpůrná léčba (Grada, 2003). Popis specifických příznaků jednotlivých maligních chorob pak naleznou v druhém vydání knihy Diagnostické a léčebné postupy (Grada, 2004).
Rychlost, s jakou se podaří zlepšit čísla uvedená v tabulce, souvisí totiž s tím, jak rychle doplní všichni lékaři svoje znalosti v této oblasti tak, aby se výrazně zkrátil interval mezi první návštěvou lékaře a stanovením diagnózy, ale také na tom, jak pronikne osvěta do škol a do povědomí lidí. Domníváme se, že by informace o nejčastějších maligních nemocech měly být předmětem výuky na základních a středních školách a že tyto informace by studentům a občanům ČR přinášely více prospěchu než znalost vývoje nervové soustavy kroužkovců.
===== Definice problému =====
Než začneme s výčtem jednotlivých systémových nebo paraneoplastických syndromů, je zcela zásadní definovat, jaké fenomény jsou považovány za paraneoplastické projevy.
Standardně je termín „paraneoplastický“ používán pro příznaky, které nepravidelně doprovázejí některé nádory a u nichž není vždy jasná patofyziologická souvislost mezi nádorem a paraneoplastickým projevem. Nejlépe je význam této původní definice jasný u endokrinních projevů maligních chorob. Příznaky nadprodukce určitého hormonu se nazývají paraneoplastickými, pokud tumor produkující hormon není endokrinní žlázou, která tento hormon fyziologicky produkuje. Pokud jsou tytéž příznaky způsobeny vytvořeným hormonem z nádorově transformované endokrinní žlázy, která tento hormon fyziologicky produkuje, nazývají se tyto projevy systémovými.
Typickým paraneoplastickým projevem je například tvorba ACTH v buňkách bronchogenního nádoru, zatímco zvýšená tvorba ACTH adenomem hypofýzy je zařazována do systémových (specifických) projevů nádoru.
Podle této definice paraneoplastických příznaků je velmi sporné, zda mnohé symptomy nepatří spíše k typickým systémovým projevům maligního onemocnění. Například hyperkalcémie u mnohočetného myelomu je některými autory řazena do paraneoplastických projevů, jinými naopak do typických systémových projevů maligního myelomu. Podobných případů, kdy není jasné, do které kategorie příznaky zařadit, je více.
Je samozřejmé, že každé členění je možné, neboť si je vytvářejí lidé, aby si udělali systém v projevech nemocí a aby informace o nich byly pak didakticky optimálně sdělitelné a pochopitelné pro čtenáře.
Pro dobrou pochopitelnost považujeme za nejvhodnější rozdělit projevy přítomnosti nádoru v těle do dvou základních skupin.
n Lokální projevy růstu nádoru neboli klinické příznaky způsobené lokálním růstem, jeho expanzí a útlakem okolní fyziologické tkáně, což vede k poruše její funkce a odpovídajícím příznakům.
n Systémové (paraneoplastické) projevy maligního onemocnění, neboli klinické příznaky způsobené produkty, které nádor uvolňuje do organismu, anebo klinické projevy způsobené atypickou reakcí organismu na přítomnost nádoru v těle. Lze je charakterizovat také jako vzdálené projevy.
Kapitoly o paraneoplastických projevech v mnoha učebnicích typicky začínají endokrinními komplikacemi. Tohoto schématu se nebudeme držet. Jako první uvedeme celkové příznaky, které jsou nejčastější, a pak budeme probírat systémové příznaky podle jednotlivých anatomických lokalizací jejich projevů s přihlédnutím k jejich incidenci.
Patofyziologie systémových
(paraneoplastických) projevů
maligního onemocnění
Maligní nádory mohou v určitých případech způsobovat takové projevy onemocnění, které na první pohled nesouvisí s primárním nádorem nebo jeho metastázami. Symptomy imponují jako samostatné onemocnění, probíhající paralelně s onkologickou diagnózou. Paraneoplastické projevy nejsou vyvolány mechanicky zvětšujícím se nádorem nebo metastázami, ale nepřímo, signálními látkami, které nádor uvolňuje. Jedná se o tvorbu hormonů nebo jejich prekurzorů a tvorbu cytokinů (např. interleukinů IL-1, IL- -6 a tumor necrosis factor-alfa – TNF-a). V případě paraneoplastických endokrinopatií jde o heterotopickou tvorbu hormonálně účinných látek nádorovými buňkami, které jsou odvozeny z neendokrinních tkání. Dále jsou to autoimunitní mechanismy a další, mnohdy ještě nepřesně popsané pochody. Paraneoplastické imunopatie jsou podmíněny autoprotilátkami, které reagují jak s nádorovými antigeny, tak zkříženě s tělu vlastními proteiny. Vzniká tak řada endokrinních, hematologických, neurologických, revmatologických a dalších projevů.
Paraneoplastické projevy mohou předcházet vlastním symptomům nádorového onemocnění, a pokud se na ně myslí, mohou pomoci v diagnostice do té doby nerozpoznaného nádoru. Ve většině případů probíhají paraneoplastické projevy paralelně s dalšími příznaky vlastního nádorového onemocnění.
===== Obecné příznaky =====
===== (paraneoplastické) =====
===== maligních chorob =====
Lze říci, že tyto projevy maligních onemocnění jsou poměrně časté, a pokud se jim bude věnovat pozornost, umožní časné rozpoznání maligní choroby. Jde o následující příznaky:
- subfebrilie nebo febrilie,
- nechuť k jídlu, odpor k masu, nauzea a případně i zvracení,
- nádorová kachexie,
- ortostatická hypotenze,
- časté nebo protrahované infekce jako projev imunitní obrany postižené vlivem nádorové nemoci.
Subfebrilie nebo febrilie nejasné etiologie
Subfebrilie a febrilie mohou mít mnoho příčin. Nejobsáhlejší doporučení v české literatuře, jak postupovat při teplotách nejasného původu, uvádí Křivanová (2001).
Subfebrilie nebo febrilie mohou provázet anebo signalizovat maligní onemocnění. Podle literárních údajů se asi u 20 % pacientů, kteří jsou vyšetřování pro teploty nejasné etiologie, podaří odhalit maligní onemocnění, které je příčinou teplot. U pokročilých forem maligních nemocí jsou nádorem vyvolané teploty mnohem četnější. Nádory způsobují zvýšení tělesné teploty zvýšenou produkcí endogenních pyrogenů. Tyto pyrogeny nastavují termoregulační centrum v hypotalamu na vyšší hodnotu. Jako endogenní pyrogeny byly identifikovány některé cytokiny (interleukiny IL-1 a IL-6, TNF-a a další). Tyto látky přestupují hematoencefalickou bariéru a stimulují tvorbu prostaglandinu E2, který přímo ovlivňuje nastavení termoregulačního centra na vyšší hodnotu.
Paraneoplastickou horečku vidíme často u Hodgkinova lymfomu i nehodgkinských lymfomů, leukémií a velmi zřídka i u mnohočetného myelomu. U solidních nádorů nejčastěji ohlašuje zvýšená teplota nebo horečka karcinom ledviny, osteosarkom, karcinom pankreatu a sporadicky provází i další nádory.
Většina teplot u onkologických nemocných, kteří jsou již léčeni, je pak způsobena infekčními komplikacemi, ale i tito nemocní mohou mít teplotu způsobenou maligní chorobou.
Definice subfebrilního nebo febrilního stavu nejasného původu, který je indikací k dalšímu podrobnému vyšetření, je uvedena v Tab. 2. V definici je obsažen třítýdenní interval trvání teplot, který umožňuje vyhnout se obsáhlému vyšetřování u tzv. self-limiting infectious diseases. Autoři definují horečku nejasného původu buď tělesnou teplotou nad 38,3 °C bez jakýchkoliv dalších podmínek, nebo teplotou nižší, kdy však vyžadují přítomnost známek zánětu (sedimentace, zvýšený CRP aj.). Uvádějí, že zařazení stavů se zvýšenou teplotou bez známek zánětu by znamenalo zbytečné vyšetřování mnoha pacientů s vegetativními subfebriliemi. Naopak z hlediska závažnosti stavu není rozdílu mezi nemocnými s horečkou nejasného původu a nemocnými se subfebrilií nejasného původu provázenou známkami zánětu (vzestup CRP, FW, feritinu a jiné). Nádory jako příčina horečky nebo subfebrilií nejasného původu v jednotlivých studiích se pohybují od 8 do 29 %. Typickým anamnestickým údajem při subfebrilii je pocit chladu a studených aker při normální teplotě okolí.
===== Nechuť k jídlu, úbytek hmotnosti, paraneoplastická anorexie a kachexie =====
Polovina pacientů s nádorovým onemocněním má váhový úbytek při stanovení diagnózy. Ihned úvodem však musíme zdůraznit, že pouze nádory horní části trávicí trubice (jícen a žaludek) provází hubnutí pravidelně již v počátečních stadiích nemoci. Naopak u mnohých nádorů (nádory tlustého střeva, ledvin nebo pohlavních orgánů) dochází ke ztrátě hmotnosti až ve velmi pokročilé fázi nemoci, nikoliv v počátečních stadiích. Pro krevní nemoci (ale nejen pro ně) je typické, že u některých nemocných je úbytek hmotnosti přítomen již při stanovení nemoci, zatímco jiní nemocní se stejnou morfologickou diagnózou a klinickým stadiem mají hmotnost zcela stabilní. Úbytek hmotnosti by tedy měl vzbudit podezření na maligní chorobu, nicméně musíme přitom mít na mysli, že stabilní váha přítomnost maligní nemoci vůbec nevylučuje.
Závažný úbytek je definován ztrátou 10 % hmotnosti za 6 měsíců. Tak velký úbytek hmotnosti u těchto nemocí není již jen bezvýznamným příznakem, ale je již nepříznivým prognostickým faktorem. Je označován u hematologických maligních chorob jako „B“ symptom. Přítomnost tohoto „B“ příznaku je u maligních lymfomů vyznačena v popisu klinického stadia, od něhož se pak odvíjí doporučení pro léčbu. Lze tedy zjednodušeně říci, že u krevních chorob informace o závažném váhovém úbytku určuje klinické stadium nemoci, a tím tedy i plán léčby.
U solidních nádorů, podobně jako u krevních chorob, má hmotnostní úbytek nepříznivý prognostický význam, ale na rozdíl od maligních lymfomů neovlivňuje v současnosti doporučené postupy pro standardní léčbu.
Nechutenství a hubnutí humorálního původu. Nechutenství a váhový úbytek mohou mít u onkologických pacientů řadu příčin. Nejčastěji je nechuť k jídlu výrazem působení serotoninu, cytokinů (TNF-a, interleukinů IL-1, IL-6, interferonu-g) na centrum sytosti v hypotalamu. Tyto látky jsou tvořeny v těle nemocného jako reakce na přítomnost nádoru.
Snížený příjem jídla jako výraz zhoršení průchodnosti trávicí trubice. Některé lokalizace nádoru mohou způsobit zhoršené polykání (nádory v oblasti krku, jícnu) nebo poruchy pasáže (břišní nádory). Problémy s příjmem jídla jsou typické také pro karcinom žaludku.
Změna chuti – odpor k masu. U pacientů s nádory je změněn práh vnímání chutí. Má to za následek jak nechuť ke sladkým jídlům, tak i nechuť k masu.
Nádorová kachexie. Pojem nádorová kachexie zahrnuje nechutenství se ztrátou hmotnosti. U fyziologického hubnutí dominuje ztráta tukových zásob, zatímco u nádorové kachexie dominuje svalová atrofie (mizení svalů) a astenie, to je fyzická i psychická únava. Obvykle je přítomna také anémie. S nádorovou kachexií může být spojena ortostatická hypotenze.
Ortostatická hypotenze
Nově vzniklá ortostatická hypotenze může být jedním z příznaků maligního onemocnění. Tento příznak není častý. Jeho neznalost však může vést k tomu, že u pacienta s primární amyloidózou dlouho nedojde k rozpoznání nemoci. V případě primární amyloidózy je příčinnou vegetativní neuropatie, ta se však může objevit i u dalších nemocí. Hypotenze často provází pokročilá stadia téměř všech nádorů.
===== Projevy snížené imunitní obrany =====
Mnohé maligní choroby způsobují defekt Tnebo B-lymfatické imunitní odpovědi, takže přítomnost maligní choroby v těle se ohlašuje infekcemi, které postihují pacienta častěji než dříve, probíhají závažněji a déle a hůře reagují na antibiotickou léčbu.
Projevy snížené imunity se u solidních nádorů objevují zpravidla až v pokročilém stadiu, nelze je tedy považovat za varovné příznaky ohlašující rakovinu některého orgánu. Výjimkou je thymom, kde k alteraci imunity může dojít již při nevelkém nádoru.
Opak platí však pro krevní nádory. Projevy snížené imunity jsou mnohdy jediným příznakem zatím nerozpoznaného maligního onemocnění.
Závažná infekce, která nereaguje dobře na běžnou léčbu antibiotiky nebo jejíž průběh je závažnější než u průměrných nemocných, musí vždy vzbudit podezření na maligní onemocnění krvetvorby a vést k dalšímu podrobnému vyšetření.
Závažné infekce však provázejí i pomalu progredující krevní onemocnění, jako je vlasatobuněčná leukémie, mnohočetný myelom, chronická lymfatická leukémie a jiné. V těchto případech lymfoproliferativních onemocnění dochází k poruše B-, ale i T-buněčné imunity, není dostatek protilátek na opsonizaci baktérií. Baktérie, která není potažená protilátkami (opsonizovaná), není dostatečně intenzívně ničena granulocyty, i když jsou přítomné.
Nedostatečná T-buněčná imunita má za následek závažnější průběh virových infekcí, případně reaktivaci v těle přítomné infekce. Typickým projevem je vznik pásového oparu. Při mnohem závažnější imunosupresi (po léčbě akutní leukémie) dochází k reaktivaci CMV infekce či k projevům systémové herpetické infekce.
Hematologické
paraneoplastické projevy
maligních chorob a angiopatie
související s nádory
Hematologické změny jsou poměrně časté a proto je zařazujeme hned na druhé místo v rámci systémových příznaků maligních chorob. Nutno připustit, že některé projevy jsou pouze laboratorní, jiné mají i klinický korelát. Pokud jsou prováděny preventivní prohlídky, mohou být tyto změny detekovány a další vyšetřování může vést k odhalení nádoru.
Nádorové onemocnění bývá velmi často spojeno s odchylkami počtu krevních elementů. To znamená, že se může projevit jak anémií, tak i polyglobulií, jak leukocytózou, tak i leukopenií, a také trombocytózou nebo trombocytopenií.
Podkladem anémie u onkologicky nemocných mohou být vedle anémie chronických chorob i chronické krevní ztráty, imunologicky podmíněná hemolýza, metastatická infiltrace kostní dřeně. Sekundárně je pak anémie podmíněna cytostatickou terapií nebo ozařováním.
Velmi často je narušena hemokoagulační rovnováha. Nejčastější koagulační poruchou je hyperkoagulace a trombotická diatéza.
Některé hematologické změny jsou zjistitelné již při nevelkém nádoru, takže mohou vést k časnému záchytu nádoru. U pacientů s pokročilou nádorovou chorobou jsou již tyto změny pravidlem. Hematologické systémové projevy maligních onemocnění shrnuje Tab. 3.
===== Změny v počtu červených krvinek – anémie a polyglobulie =====
Anémie chronických onemocnění. Snad nejčastějším typem anémie v ČR je anémie chronických onemocnění těsně následovaná hypochromní anémií. Chronickým onemocněním se nemyslí jenom zánětlivá, ale i nádorová choroba.
Při této poruše je železo z transferinu vychytáváno monocyto-makrofágovým systémem a uskladňováno ve formě feritinu, takže prakticky veškeré železo v těle je vázáno v zásobách nedostupných pro hematopoézu. Pro krvetvorbu není tedy k dispozici dostatečné množství volného železa. Mimoto dochází i k určitému zkrácení přežívání erytrocytů, ke snížení produkce nových erytrocytů (relativní hypoproliferace erytroidní řady v kostní dřeni) a ke snížení citlivosti erytroidních prekurzorů na endogenní erytropoetin. To vše je důsledek účinku cytokinů uvolňovaných ve zvýšené míře v rámci nádorové nemoci. Za příčinu změn krvetvorby, provázející chronická zánětlivá a nádorová onemocnění, je považována nadprodukce cytokinů (IL-1, IL-6, tumor necrosis factor-alfa – TNF-a, tumor growth factor-beta–TGF-b).
Diferenciální diagnostika anémie chronických chorob a hypochromní anémie. Podle morfologie erytrocytů jde o normochromní nebo hypochromní, normocytární nebo mikrocytární anémii. To znamená, že mean cell volume (MCV) a mean cell hemoglobin (MCH) jsou normální nebo lehce snížené. Morfologie erytrocytů není tedy vhodným znakem k rozlišení hypochromní anémie od anémie chronických chorob. Velmi užitečné je stanovení solubilního transferinového receptoru. Toto vyšetření však zatím není ještě všude dostupné.
Zásadním znakem anémie chronických chorob je vedle nízké hladiny sérového železa nízká koncentrace transferinu, a tedy nízká vazebná kapacita pro železo. Koncentrace feritinu je obvykle zvýšena nebo vysoká, neboť feritin je nejen ukazatelem množství železa v těle, ale také reaktantem akutní fáze, který se zvyšuje u zánětlivých a nádorových chorob, podobně jako sedimentace erytrocytů nebo koncentrace fibrinogenu či C-reaktivního proteinu.
Snížená koncentrace feritinu je naopak typickou známkou hypochromní anémie, stejně jako zvýšená koncentrace transferinu, a tedy i vazebné kapacity, což lze charakterizovat jako „projev hladu organismu po železu“.
K odlišení anémie chronických chorob provázející neoplastický proces od anémie z nedostatku železa rozhodným způsobem přispívá vyšetření tkáňových zásob železa v monocyto-makrofágovém systému speciálním barvením nátěru kostní dřeně a vyšetření hladiny solubilního transferinového receptoru v séru (Ščudla, 2001).
Obtížně se však diagnóza stanovuje u nemocného s anémií chronického onemocnění provázenou nedostatkem železa. Anémie chronických chorob a hypochromní anémie se velmi podobají a příčiny se mohou i prolínat. Podání železa bez zjištění příčiny může pacienta významně poškodit opožděním rozpoznání přítomnosti nádoru.
Zjištěnou anémii je nutno považovat za signál k dalšímu vyšetřování a hledání příčiny. Léčba železem, případně dalšími kofaktory, může následovat až po odhalení příčiny jejich nedostatku.
Anémie chronických chorob mohou způsobovat prakticky všechny typy zhoubných onemocnění.
Anémie z nedostatku železa. Pokud je stanovena diagnóza anémie z nedostatku železa (nízký mean cell volume – MCV, nízký mean cell hemoglobin, nízké železo a feritin, vyšší transferin či vyšší vazebná kapacita železa), je nutno si vždy položit otázku, kde je příčina tohoto nedostatku. Malý příjem železa obvykle není viníkem, takže lze vyšetřování zúžit na hledání místa ztrát železa. Hematurie nebývá příčinnou hypochromní anémie, neboť zbarvení moče krví je natolik výrazné a alarmující, že donutí nemocného již v počátku onemocnění jít k lékaři na vyšetření, dříve než dojde k velkým ztrátám krve.
V praxi si můžeme otázku u mužů zjednodušit a pátrat, v které části trávicího ústrojí došlo ke krevní ztrátě. Bez zobrazovacích vyšetření (při negativním výsledku hemokultu) nelze dospět k názoru, že v trávicí trubici není rozpoznatelný nádor s občasným krvácením. V případě jasné hypochromní anémie s negativním výsledkem zobrazovacích vyšetření trávicí trubice se lékař může pouze omezit na konstatování, že zdroj nebyl nalezen. Pokud podezření trvá, je nutno vyšetření v časovém odstupu (asi půl roku) znovu zopakovat.
U žen je nutno zvažovat také ztráty krve menstruačním krvácením. Tyto ztráty přesahují fyziologické množství v přítomnosti nitroděložního tělíska, při trombocytopatii nebo při děložních myomech. Pokud se metroragie objeví po menopauze, je podezření na endometriální karcinom.
Autoimunitní hemolytické anémie (AIHA) – vyvolávající tumory. Paraneoplastická autoimunitní hemolytická anémie je relativně častá u lymfoproliferativních chorob odvozených z B-lymfocytové řady (u chronické lymfatické leukémie nebo maligních lymfomů), vzácnější je u solidních nádorů (u nádorů vaječníků, trávicího ústrojí, ledvin, plic, prsní žlázy). Vznik hemolytické anémie může poměrně dlouhou dobu předcházet klinické manifestaci maligního onemocnění.
Mikroangiopatická hemolytická anémie. Je vzácně se vyskytující onemocnění, které však mimo jiné může vzniknout i ve spojitosti s maligním onemocněním a způsobit hemolyticko-uremický syndrom. Podle publikace z roku 1973 byl tento typ anémie nalezen u 8 ze 3200 onkologických pacientů a byl spojen se špatnou prognózou. Ve většině případů se jednalo o pacienty s mucinózními nádory (například karcinom žaludku).
Aplastická anémie a pure red cell aplasia. Principem aplastické anémie je poškození kmenové buňky krvetvorby buď zevní (toxické látky), nebo vnitřní noxou (autoimunitní poškození T-buňkami).
Principem pure red cell aplasia je podobný stav, který vede jen k poškození erytropoézy.
Relativně nejčastější jsou u thymomů, v podobě jednotlivých případů byly však tyto komplikace popsány i u solidních nádorů (karcinom žaludku nebo prsu). Pure red cell aplasia může být také komplikací některých lymfoproliferativních chorob. Výjimečným případem byl nález protilátek proti erytropoetinu.
Polyglobulie a polycytémie. Polyglobulie je termín užívaný pro zvýšený počet erytrocytů, který nemá původ v myeloproliferativní chorobě typu polycytaemia vera. Polyglobulie může mít mnoho příčin a nádorová onemocnění představují jednu z nich. Proto při nálezu hematokritu nebo počtu erytrocytů, který přesahuje horní hranice fyziologických hodnot, je nutno provést pečlivou diferenciální diagnózu. Patofyziologicky může být zvýšená erytropoéza způsobena jak ektopickou produkcí erytropoetinu, který je za normálních okolností z 90 % tvořen ledvinami a z 10 % játry, tak nepřímou stimulací zvýšené tvorby erytropoetinu v těchto orgánech doposud neznámými působky. U 64 % vyšetřovaných onkologických pacientů s polyglobulií byla ve tkáni nádoru nalezena zvýšená koncentrace erytropoetinu. U zbývajících pacientů tomu tak nebylo, a proto se připouští více patofyziologických možností vzniku polyglobulie.V publikovaném souboru 340 případů polyglobulie, způsobené maligním onemocněním, byly stanoveny následující příčiny:
– nádory ledvin (35 %),
– hepatocelulární karcinom (19 %),
– cerebelární hemangioblastom (15 %),
– nádory nadledvin, vaječníků, dělohy, plic a thymu.
===== Změny počtu bílých krvinek =====
Leukocytóza. Důvodem ke zvýšení počtu leukocytů může být jak infekce, tak v ojedinělých případech i maligní nádor. Leukocytózu lze nalézt nejčastěji u pacientů s maligními lymfomy, a to jak u Hodgkinova lymfomu, tak u nehodgkinských lymfomů. Samostatná leukocytóza bez zjevného zánětu může doprovázet karcinomy žaludku, plic, pankreatu a stejně tak i některé sarkomy měkkých tkání, nezřídka bývá spojena s nekrózou nádorové tkáně.Při generalizaci nádorové nemoci s infiltrací kostní dřeně může dojít k reaktivní leukocytóze až leukemoidní či leuko-erytroblastové reakci v periferní krvi.
Leukocytóza jako projev krevních chorob. Zvýšený počet leukocytů je typickým projevem leukémií, u této nemoci není však výjimkou ani normální nebo snížený počet leukocytů v době stanovení diagnózy. Diagnostickým kritériem pro akutní leukémii není počet leukocytů, ale přítomnost blastů v periferní krvi a v kostní dřeni.
Eozinofilní leukocytóza. Eozinofilní leukocytóza může také provázet některá maligní onemocnění. Uvádí se, že u některých solidních nádorů lze eozinofilii pozorovat v pokročilých stadiích. Naopak, u maligních lymfomů (T-lymfomy, Hodgkinova choroba) může eozinofilie provázet již časná stadia těchto chorob nebo předcházet jejich klinické manifestaci.
Leukopenie
Paraneoplastická leukopenie. Leukopenie (granulocytopenie) jako paraneoplastický symptom je vzácná, setkat se s ní můžeme nejčastěji u thymomu. Podobně jako v případě pure red cell aplasia se i zde uvažuje o autoimunitním podkladě. Další případy leukopenie, provázející neléčený nádor, byly popsány u nádorů plic a některých lymfoproliferativních chorob.
Leukopenie jako typický projev krevních chorob. Leukopenie a neutropenie se všemi důsledky je typickým projevem myelodysplastického syndromu a vlasatobuněčné leukémie.
Leukopenie v důsledku léčby nebo karcinomatózy kostní dřeně. Pokud je pacient pro maligní onemocnění již léčen, je leukopenie obvykle již důsledkem této léčby. Leukopenie, podobně jako anémie nebo trombocytopenie, může být zapříčiněna masívní nádorovou infiltrací kostní dřeně (karcinomatózou). V počátečních fázích vývoje je karcinomatóza kostní dřeně provázena spíše leukocytózou až leukemoidní reakcí, která následně přechází do leukopenie.
===== Změny počtu trombocytů =====
Trombocytóza. Je relativně častá u maligních chorob. U pacientů s diagnostikovaným, ale zatím neléčeným nádorem bývá ve 30–40 % případů počet trombocytů vyšší než 400.109/l.
Trombocytóza může provázet snad veškeré typy karcinomů i maligních krevních chorob. Při úspěšné léčbě se počet trombocytů upravuje. Trombocytózu způsobuje nadprodukce IL-6 a trombopoetinu. Musíme připomenout, že reakci akutní fáze může také provázet trombocytóza. Běžný je zvýšený počet trombocytů například v rámci časného pooperačního stavu.
Specifickou jednotkou je myeloproliferativní choroba, nazývaná primární trombocytémie.
Trombocytopenie. U pacientů s infiltra- cí kostní dřeně může být trombocytopenie způsobena útlakem krvetvorby. Po- kud nejsou známky diseminované intravaskulární koagulace, bude se s vysokou pravděpodobností jednat o periferní autoimunitní trombocytopenii, zvanou též idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), vzniklou v souvislosti s maligní nemocí. V případě maligního onemocnění se však také popisuje takzvaný „idiopatické trombocytopenické purpuře podobný syndrom“ (idiopatic trombocytopenic purpura like syndrome, ITP-like syndrome). Mechanismus je nejasný, protilátky nejsou prokazatelné.
Tento ITP-like syndromebyl popsán jak u hematologických, tak u solidních nádorů. Uvádí se, že kortikosteroidy jsou u ITP-like syndromu často neúčinné, zatímco po splenektomii se velmi často stav upraví.
U pacientů, kteří mají normální počet erytrocytů a leukocytů při nízkém počtu trombocytů, je vhodné na tento syndrom myslet.
===== Změny koagulace při maligních chorobách =====
Hyperkoagulace a trombotická diatéza. Nejčastějším projevem přítomnosti maligního onemocnění je hyperkoagulace. Klinicky se tento stav projeví žilním trombembolismem. Tento jev popsal profesor Armand Trousseau již před sto lety (trombózu u pacienta s karcinomem pankreatu v roce 1865), od té doby je používán termín Trousseaův syndrom. Paradoxem osudu je, že profesor Trousseau zemřel na maligní nádor, kterému předcházela hluboká žilní trombóza. Billroth popsal o něco později přítomnost maligních buněk uložených v trombu jako důkaz souvislosti trombózy s metastatickým procesem.
Pro lepší zapamatování lze tyto změny interpretovat tak, že nádorové buňky brzy po svém zrození dávají světu o sobě vědět změnami v koagulaci podobně jako narozené dítě dává světu vědět o svém příchodu křikem. A podobně jako si narozené dítě podmaňuje svoje rodiče a mění jejich chování podle svých potřeb, tak i vzniklý nádor mění organismus svého hostitele podle svých potřeb. Změny v koagulačním systému směrem k hyperkoagulaci a s tím spojené změny endotelových buněk, u nichž se zmenšuje jejich nesmáčivý a antitrombotický potenciál, usnadňují adhezi cirkulujících maligních buněk, což je předpoklad pro jejich migraci do tkání, a tedy metastatické šíření nádoru. Lze tedy spekulativně konstatovat, že hyperkoagulace je změna, kterou navodí nádor, aby zajistil úspěšný proces metastazování.
Typy nádorů nejčastěji provázené trombotickými komplikacemi. Jednotlivé nádory se liší četností trombotických komplikací, což dokumentuje Tab. 4. Nejčastěji provázejí trombotické komplikace nádory plic, pankreatu a také gynekologické nádory. Vzhledem k anatomické blízkosti gynekologických nádorů a žilních kmenů se může v tomto případě podílet na trombóze i mechanický útlak pánevních žil.
Diferenciální diagnóza „je – či není hluboká trombóza přítomna?“ Diagnózu hluboké žilní trombózy stanovujeme na základně anamnézy (bolest, nově vzniklý otok), klinického vyšetření podle zásad interní propedeutiky, sonografického vyšetření (dopplerovské vyšetření toků a vyšetření komprimovatelnosti jednotlivých žilních kmenů a struktury lumina cévy) a vyšetření D-dimerů. Klinická kritéria viz Tab. 5.
Sonografické vyšetření. V případě dolních končetin dosahuje senzitivita a specificita vyšetření proximálních žil více než 90 %, zatímco v oblasti lýtkových žil se pohybuje mezi 50–90 %. Nepoznaná trombóza lýtkových žil však ohrožuje nemocného plicní embolií podstatně méně (1,4–2,6 % embolií následkem nepoznaných izolovaných lýtkových trombóz). Pro ultrazvukovou diagnostiku žilní trombózy lze nalézt v literatuře guidelines neboli Leitlinien, které by sonografisté měli znát (DGA, 2002, Stiegler, 2002).
D-dimery. Zvýšení hodnoty D-dimerů provázejí trombózy, ale i záněty a nádory, a mimo jiné se jejich hodnota zvyšuje s věkem. Specificita tohoto vyšetření je tedy nízká, ale zato senzitivita je vysoká, skoro 100 %, takže negativní výsledek vyšetření D-dimerů vylučuje žilní trombózu.
Diferenciální diagnóza přítomné trombózy – idiopatická versus sekundární trombóza. Pokud lékař stanoví diagnózu hluboké žilní trombózy, musí se zároveň se zahájením léčby zamyslet nad příčinou této trombózy. Pokud jsou přítomny jednoznačné zevní faktory, které k ní mohly vést, fraktura či sádrová imobilizace v posledních 3 měsících, imobilizace delší než 3 dny, celková anestézie, maligní onemocnění, léčba steroidními hormony, může tuto trombózu nazvat sekundární a dále po příčině nepátrat.
Pokud nejsou zřetelné zevní či vnitřní příčiny trombózy, je nutno ji nazvat idiopatickou a zahájit vyšetření s cílem odhalit její příčinu.
Minimální rozsah vyšetření u nemocného s hlubokou žilní trombózou bez zřetelné zevní příčiny. Pokud není zřetelná zevní příčina, je nutno vyšetřit jednak vrozené vady vedoucí k trombembolismu, které uvádí Tab. 6, a také provést základní vyšetření k potvrzení či vyloučení přítomnosti maligní choroby. Rozsah těchto vyšetření s cílem odhalit maligní nemoc uvádí DGA (2002) následovně:
– anamnéza a klinické vyšetření se zaměřením na maligní choroby,
– základní laboratorní vyšetření,
– aktualizace preventivních vyšetření doporučovaných pro věk a pohlaví pacienta,
– rentgenový snímek hrudníku,
– sonografie břišní dutiny.
Tab. 7 informuje o prevalenci hereditárních koagulačních defektů ve skupinách pacientů s různými lokalizacemi žilních trombóz a Tab. 8 informuje o prevalenci zevních rizikových faktorů trombotických příhod v různých lokalizacích. Tato tabulka je důležitá, neboť dokumentuje fakt, že u pacientů bez hereditární příčiny je maligní onemocnění třetí v pořadí zevních příčin hluboké žilní trombózy, po operaci a imobilizaci. Přehled epidemiologických údajů o výskytu trombembolismu u pacientů v souvislosti s maligní chorobou uvádí Rickles, 2001. Z této práce citujeme: „Incidence nádorů u pacientů se sekundárním trombembolismem činila 1,8–7,1 %. Incidence nádorů u pacientů s idiopatickým trombembolismem se v několika studiích pohybovala od 6,5 do 16,6 %. Tyto studie také prokázaly signifikantně zvýšené riziko rozpoznání nádoru v následujících letech po stanovení diagnózy idiopatické trombózy. V prvním roce po stanovení diagnózy idiopatické trombózy byla incidence nádorů v jednotlivých studiích zvýšena l,3, 3,0 a 4.4 krát.“
Hyperkoagulační změny provázející maligní onemocnění. Typickým projevem přítomnosti maligního onemocnění je zvýšení koncentrace fibrinogenu, zkrácení koagulačních časů a případně zvýšený počet trombocytů.
Tromboflebitis migrans. Pro tromboflebitis migrans jsou typické stěhovavé drobné povrchové flebitidy. Ve srovnání s trombembolismem provázejícím maligní choroby je incidence tromboflebitis migrans podstatně vzácnější. Tato komplikace může předcházet vzniku klinicky manifestního nádoru. Nejčastější je u karcinomu pankreatu, ale vidět ji můžeme i u dalších adenokarcinomů (prsní žlázy, prostaty, vaječníků).
Hypokoagulace a diseminovaná intravaskulární koagulace. Zatímco hyperkoagulační stavy jsou velmi častým projevem maligního onemocnění, musíme zdůraznit, že pouze u velmi malé části nemocných přejde hyperkoagulační stav v diseminovanou intravaskulární koagulaci s krvácivými projevy. Existuje jediná choroba, pro niž je tato komplikace typická a skoro vždy u ní přítomná, a to je promyelocytární leukémie. U ostatních nádorů byly popsány případy s klinicky závažnými projevy diseminované intravaskulární koagulace, ale téměř vždy se jednalo o pokročilé formy v terminální fázi onemocnění.
Hemoragická diatéza způsobená nedostatkem destiček. Porucha koagulace a krvácivé stavy jsou typickým projevem leukémií a dalších krevních chorob, kde je hlavní příčinou nedostatek destiček. Podobně infiltrace kostní dřeně karcinomovými buňkami může způsobit trombocytopenii a krvácivé projevy. Určitou roli může sehrát i zvětšená slezina, vedoucí ke zvýšené sekvestraci destiček ve slezině a jejich destrukci.
Hemoragická diatéza provázející monoklonální gamapatii. Monoklonální imunoglobulin může různým způsobem rušivě zasáhnout do funkce koagulačních faktorů. Depozita monoklonálního imunoglobulinu na trombocytech mohou rušit jejich funkci, což ovšem nezjistíme běžnými koagulačními testy, ale pouze vyšetřením agregace trombocytů. Vzácným problémem je vychytávání faktoru X na ložiska amyloidu v těle, což způsobuje závažnou koagulační poruchu.
e-mail: z.adam@fnbrno.cz
2. část článku, včetně přehledu literatury, bude otištěna v následujícím čísle Postgraduální medicíny.
**
