Toxicita nesteroidních antirevmatik a trávicí trakt

8. 9. 2010 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
NSA-gastropatie a NSA-enteropatie jsou relativně nové klinické jednotky, popsané a všeobecně akceptované až v posledních deseti letech. Jsou významnou příčinou morbidity a mortality především u starších pacientů s koincidujícími závažnými chorobami.


Výběr nejvhodnější terapeutické strategie nesteroidními antirevmatiky je závislý na zhodnocení míry gastrointestinálního a kardiovaskulárního rizika. U nemocných s průměrným gastrointestinálním rizikem volíme podávání klasických (neselektivních nesteroidních antirevmatik) a inhibitorů protonové pumpy. U pacientů s nejvyšším rizikem gastrointestinálních komplikací (krvácení) je nejbezpečnější volbou léčba selektivními COX-2 inhibitory (koxiby) a inhibitory protonové pumpy. NSA-enteropatie je relativně častou příčinou opakovaných atak masivního krvácení nebo zdrojem chronické sideropenické anémie. Diagnóza je založena na průkazu mnohočetných vředů nebo erozí při endoskopickém vyšetření tenkého střeva nebo tračníku. Terapie koxiby se zdá být nejefektivnějším léčebným opatřením, které minimalizuje poškození dolní části trávicího ústrojí.

Summary

Lukáš, M. Toxicity of NSAIDs and digestive tract

NSAIDs-gastropathy and NSAIDs-enteropathy are a new clinical entities which have been described and generally accepted in the last ten years. There are important causes of morbidity and mortality especially in senior patients with severe coincidental diseases. A therapeutic choice is based on the evaluation of gastrointestinal and cardiovascular risk in every patient. In patients with average gastrointestinal risk the traditional NSAIDs together with proton pump's inhibitors are recommended. In patients with high gastrointestinal risk (e. g. massive gastrointestinal bleeding) the selective NSAIDs (coxibs) and proton pump's inToxicitaare strictly recommended. NSAIDs-enteropathy is relatively often cause of attacks massive gastrointestinal bleeding or chronic sideropenic anemia. Diagnosis is based on the discovery of small bowel ulcerations or erosions due to small bowel endoscopy. It seems that coxibs present the most effective therapeutic option which minimalize a lower gastrointestinal injury.

Poškození trávicího traktu (GIT) nesteroidními antirevmatiky (NSA) je v centru odborné pozornosti již řadu let, přesto zůstává incidence závažných a potenciálně fatálních komplikací vyvolaných těmito léky neúměrně vysoká. Velmi důležitý je v tomto ohledu praktický lékař, který by měl být s uvedenou problematikou a riziky vzniku tzv. NSA-gastropatie a NSA-enteropatie podrobně obeznámen. U každého pacienta, který je indikován k dlouhodobé léčbě NSA, by měla být stanovena míra rizika nežádoucích účinků na trávicí ústrojí a podle toho by měl být zvolen optimální léčebný režim.

Definice

Gastropatie z nesteroidních antirevmatik (NSA-gastropatie) je charakterizována přítomností slizničních změn (petechií, erytému, erozí nebo vředu) v žaludku nebo v duodenu, zjištěných při endoskopickém vyšetření. Patologické změny na sliznici žaludku a duodena v rámci NSA-gastropatie mohou, ale nemusí mít vždy klinický korelát. Na druhé straně vznik klinických obtíží (žaludeční dyspepsie), které jsou projevy intolerance (nauzea, zvracení, bolestivý tlak v epigastriu) bez endoskopického nálezu na sliznici horní části GIT, nepovažujeme za NSA-gastropatii. Enteropatie a kolopatie z nesteroidních antirevmatik (NSA-enteropatie, NSA-kolopatie) je soubor fokálních (vředy, membrány, striktury) nebo difúzních změn na sliznici tenkého nebo tlustého střeva, které jsou vyvolány aplikací nesteroidních antirevmatik a mohou být spojeny s klinickými obtížemi nebo (častěji) jsou zcela asymptomatické.

Epidemiologie

V posledních desetiletích se objevily přesvědčivé zprávy o tom, že frekvence NSA-gastropatie a jejích komplikací se zvyšuje. V dánské studii se prokázalo, že NSA-indukované vředy představovaly v roce 1993 podíl 32 % z celkového počtu peptických lézí. V roce 2002 měly NSA-gastropatie 53% podíl na celkovém počtu žaludečních a duodenálních vředů, ačkoliv celkový počet peptických lézí zůstává v posledních dvaceti letech v dánské populaci stejný.(1) Zkušenosti ze Skotska ukázaly, že výskyt krvácivých komplikací z peptických vředů se rovněž zvyšuje. V roce 2002 se pohyboval kolem 98 krvácivých epizod na 100 000 obyvatel, zatímco v roce 2005 byl stanoven na hodnotu 143 na 100 000 obyvatel. Ve stejné době bylo zaznamenáno ve skotské populaci navýšení preskripce nízkých, antiagregačních dávek kyseliny acetylsalicylové o 44 %.(2) Mortalita způsobená komplikacemi peptických vředů je zásadně odlišná podle etiologie peptické léze.

U krvácejících vředů, které vznikají v rámci tzv. vředové nemoci, vyvolané infekcí Helicobacter pylori, byl v posledních letech zaznamenán výrazně pozitivní trend. V letech 1966–1997 se mortalita pohybovala kolem hodnoty 11 %, zatímco po roce 1997 začala výrazně klesat a v současnosti se pohybuje kolem 7 %. Naproti tomu mortalita spojená s krvácejícími vředy, které vznikly v rámci NSA-gastropatie, vykazuje právě opačný trend. V letech 1966–1997 se pohybovala kolem 14 %; po roce 1997 do současnosti dosáhla hodnot kolem 20 %. Od těchto nepříznivých trendů se liší mortalita na perforační příhody peptických vředů. V obou skupinách (NSA-gastropatie i non-NSA vředy) v posledních letech progresivně klesá.(3)

Důvody pro nepříznivé zprávy jsou nepochybně komplexní povahy – nadužívání NSA při léčbě bolesti, při zánětlivých revmatických chorobách a degenerativních chorobách pohybového aparátu jak ze strany pacientů, tak lékařů; nekontrolovaná preskripce několika gastrotoxických látek u stejného pacienta (několik druhů NSA současně; NSA a kortikosteroidy; NSA a antikoagulační léky, NSA a antiagregační dávky). Důvodem k nepříznivému trendu může být také menší adherence k doporučovaným postupům profylaxe vzniku NSA-gastropatie. Ve švédské studii bylo potvrzeno, že pouze 22 % rizikových nemocných léčených NSA mělo dostatečnou gastroprotektivní léčbu. Prodlužující se věk a přítomnost několika závažných koincidujících chorob jsou rovněž velmi významným faktorem pro zvyšující se mortalitu u nemocných s komplikovaným průběhem NSA-gastropatie.

Preventivní a léčebná opatření

V posledních několika letech byla provedena řada studií, které se zabývaly efektivitou preventivních léčebných opatření, která minimalizují riziko vzniku NSA-gastropatie a závažných komplikací. Ve třináctictiměsíční studii u vysoce rizikových pacientů, kteří měli v anamnéze krvácení z peptického vředu po NSA, byla zahájena léčba celekoxibem nebo celekoxibem a inhibitorem protonové pumpy (IPP). V první skupině léčené pouze selektivním inhibitorem cyklooxygenázy 2 (COX-2) byl výskyt masivního krvácení zaznamenán u 8,9 % pacientů; ve druhé skupině, která byla léčena kombinací celekoxibu a IPP, se krvácení z peptického vředu neobjevilo vůbec.(4) Autoři potvrdili, že vysoce rizikové skupiny nemocných by měly dostávat selektivní inhibitor COX-2 a IPP. Podobné výsledky byly potvrzeny také ve dvou kanadských studiích. Riziko krvácení u nemocných s vysokým rizikem NSA-gastropatie léčených kombinovanou terapií celekoxibem a IPP vedlo ke snížení GIT komplikací o 31 % v porovnání s tesamotným celekoxibem.(5) Ve druhé kanadské studii se prokázalo, že u pacientů s vysokým rizikem NSA-gastropatie kombinace celekoxibu a IPP je výhodnější než kombinace neselektivního NSA a IPP.(6)

V současné době existují klinickými studiemi potvrzené čtyři postupy, které jsou efektivní pro snížení výskytu NSA indukovaných vředů. Prvním z nich je podávání standardních dávek inhibitorů protonové pumpy (IPP) (20 mg omeprazolu, 30 mg lanzoprazolu, 40 mg pantoprazolu nebo 20 mg esomeprazolu) k tradičnímu (ne-selektivnímu) nesteroidnímu antirevmatiku. Druhým je profylaktická aplikace syntetického analoga prostaglandinu PGE2 misoprostolu v dávce 400–800 µg. Třetím postupem je podávání nejméně dvojnásobných dávek H2-receptorových antagonistů (např. famotidin 80 mg denně). Poslední možností je aplikace selektivních inhibitorů COX-2; bohužel, v současné době jsou na trhu pouze dva koxiby: celekoxib a eterokoxib. Dopad těchto postupů na četnost a průběh NSA-gastropatie je zásadní a významně snižují výskyt závažných komplikací.

V multicentrické španělské studii bylo potvrzeno, že zavedení terapie IPP ke stávající léčbě neselektivními NSA snižuje riziko závažných krvácení z peptického vředu o více než 60 %.(7) Podobné výsledky přinesla americká studie, která potvrdila významný efekt IPP na snížení rizika krvácení z důvodů NSA-gastropatie o více než 50 %. Určité překvapení bylo ale v tom, že kombinace selektivního inhibitoru COX-2 a IPP neměla větší efektivitu na snížení rizika než kombinace klasického NSA a IPP.(8) Již v devadesátých letech bylo prokázáno, že terapie inhibitory protonové pumpy je v léčbě NSA vředů daleko účinnější než podávání standardních dávek blokátorů H2-histaminových receptorů.

Studie CONDOR

Před několika týdny byly v prestižním časopisu The Lancet zveřejněny výsledky studie CONDOR, které vzbudily mimořádnou pozornost. Do tohoto projektu byli zařazeni pouze pacienti s osteoartritidou nebo revmatoidní artritidou, kteří měli extrémně vysoké riziko NSA-gastropatie s komplikovaným průběhem (krvácení). Do sledování bylo zařazeno celkem 4484 nemocných, z toho 2238 k terapii celekoxibem (400 mg denně) a 2246 k léčbě diklofenakem (2krát 75 mg denně) a omeprazolem (20 mg denně), a to na dobu celkem 6 měsíců. U všech probandů byla vyloučena helikobakterová infekce. Cílem studie bylo zjistit výskyt závažných krvácivých gastrointestinálních příhod z horní i z dolní části GIT nebo vznik klinicky významné anémie. Výskyt krvácivých příhod při léčbě celekoxibem byl zaznamenán u 0,9 % nemocných, zatímco ve skupině na terapii diklofenakem a omeprazolem bylo významné krvácení potvrzeno u 3,8 % pacientů. Rozdíl dosáhl 2,9 % (2,0–3,8 %, p < 0,0001) a byl vysoce statisticky významný. Riziko vyjádřené pomocí „hazard ratio“ bylo 4,3 ve prospěch celekoxibu. Významný rozdíl byl prokázán především u nemocných s významnou anemizací a s předpokladem ztrát krve z oblasti tenkého střeva. Tato významná studie přinesla několik nových pohledů. Je to první velká studie, která hodnotila vliv koxibu a NSA s IPP na frekvenci krvácivých epizod z horní a dolní části trávicí trubice současně a přímo porovnávala efektivitu dvou nejčastěji užívaných preventivních opatření u vysoce rizikových nemocných.(10)

Kardiotoxicita koxibů

Kardiovaskulární toxicita NSA je problémem, který se objevil po zavedení koxibů do klinické práce. Faktem je, že většina NSA (selektivních i neselektivních) má určitou kardiotoxicitu a u rizikových pacientů zvyšuje kardiovaskulární riziko. Pouze naproExen takové vedlejší účinky nevykazuje. Příčinou tzv. kardiotoxicity, která je charakterizována zvýšeným rizikem akutní ischémie myokardu, je patrně porušení rovnováhy poměru aktivity enzymů COX-1 a COX-2. Zvýšený výskyt nefatálních infarktů myokardu byl také důvodem ke stažení rofekoxibu z celosvětového trhu. V případě celekoxibu je kardiovaskulární riziko přímo úměrné velikosti denní dávky, která je podávána u rizikových pacientů. V případě podávání 400 mg 1krát denně je riziko zanedbatelné, (HR 1,1; 95% CI 0,6–2,0), dávka 200 mg 2krát denně je spojena s vyšším rizikem (HR = 1,8; 95% CI 1,1–3,1). Pacienti s denní dávkou 400 mg 2krát denně mají trojnásobně vyšší riziko kardiotoxických účinků (HR 3,1; 95% CI 1,5–6,1). Riziko vzniku akutní ischémie myokardu je při léčbě celekoxibem zvýšené, a to bez ohledu na současné podávání aspirinu.

Praktická doporučení

A) Pacienti s nízkým kardiovaskulárním rizikem (bez antiagregační léčby kyselinou acetylsalicylovou) Nemocní s nízkým gastrointestinálním rizikem (věk pod 65 let, nepřítomnost vředové anamnézy nebo předcházející gastrointestinální komplikace NSA, nepřítomnost závažné systémové nemoci a neužívání jiných potenciálně gastrotoxických látek) mají první volbu klasické (tradiční) NSA v nejnižších dávkách. U těchto pacientů není obvykle nutná ani žádná profylaktická léčba IPP.
Nemocní s vysokým gastrointestinálním rizikem (věk nad 65 let, užívání několika gastrotoxických látek, přítomnost závažného celkového onemocnění) jsou indikováni k zahájení terapie standardními NSA a k současnému podávání IPP nebo podávání selektivních inhibitorů COX-2 (koxibů).
Nemocní s extrémním gastrointestinálním rizikem (pacienti s krvácejícím peptickým vředem v anamnéze, s anamnézou NSA-gastropatie, s anamnézou komplikované vředové nemoci) by měli dostávat selektivní COX-2 a současně IPP.

B) Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem (na antiagregační léčbě kyselinou acetylsalicylovou) Nemocní s nízkým gastrointestinálním rizikem by měli být léčeni klasickými (tradičními) NSA, která mají minimální riziko kardiotoxicity (např. naproxen).
Nemocní s vysokým gastrointestinálním rizikem by měli být léčeni klasickými NSA s minimální kardiotoxicitou a současně IPP. Nemocní s extrémním rizikem gastrointestinálních komplikací by se měli terapii klasickými i selektivními NSA raději vyhnout. Na místě je volit podávání jiných léčiv, jako jsou acetaminofen, paracetamol, případně kortikoidy.(9)

Dyspepsie

Asi 8–12 % pacientů, kteří jsou léčeni NSA, mají v průběhu terapie dyspeptické obtíže. Platí, že není korelace mezi dyspeptickými symptomy a přítomností nebo nepřítomností NSA-gastropatie. Jen u 1/8 pacientů s dyspepsií je podkladem organický nález na sliznici horní části trávicí trubice. Odstranění dyspeptických obtíží je dalším důležitým cílem terapie. V metaanalýze, která hodnotila výsledky celkem 26 studií, bylo zjištěno, že koxiby snižují výskyt dyspeptických obtíží pouze o 12 % (absolutní snížení o 3,7 %) v porovnání s tradičními NSA. Naproti tomu kombinace tradičního NSA s IPP snižovala výskyt dyspeptických obtíží o 66 % (s absolutním snížením rizika o 9 %). Závěr této metaanalýzy podporuje představu, že na odstranění a prevenci dyspeptických obtíží (bez NSA-gastropatie) je výhodnější kombinovat tradiční NSA s IPP než podávání COX-2 inhibitorů.(11)

NSAa-enteropatie a NSAa-kolopatie

V posledních několika letech byly získány poznatky o tom, že nesteroidní antirevmatika působí nepříznivě také na sliznici tenkého a tlustého střeva. Incidence těchto změn není přesně známá, ale bude pravděpodobně nižší než postižení horní části trávicí trubice těmito léky. Předpokládaná etiopatogeneze vzniku NSA enteropatie nebo kolopatie je odlišná od NSA-gastropatie. Základním mechanismem při vzniku enteropatie je nejspíše inhibice tvorby ATP v mitochondriích enterocytů. Existují experimentální důkazy o tom, že vlivem NSA dojde k rozpojení oxidativní fosforylace a epiteliální buňky nejsou schopny získat potřebnou energii k udržení základních pochodů nitrobuněčného metabolismu. Důsledkem zániku buněk je defekt ve slizniční vrstvě a vznik vředové léze. V rámci hojení může dojít k proliferaci vaziva a vzniku stenózy střeva nebo blanitých přepážek.

Klinické projevy

Klinické projevy NSA-enteropatie a (nebo) NSA-kolopatie můžeme rozdělit do tří skupin. Nejčastějším projevem NSA-enteropatie je „nevysvětlitelná“ sideropenická anémie, která je většinou mírného stupně, ale v některých případech vyžaduje opakované podávání krevních převodů. Zdrojem krvácení jsou vícečetné eroze nebo menší vředy na sliznici tenkého střeva. Bjarnason provedl analýzu devíti studií a zhodnotil přítomnost ztráty červených krvinek pomocí radioizotopových metod u nemocných, kteří užívali selektivní COX-2 inhibitory (celekoxib 100–400 mg dvakrát denně nebo valdekoxib 10–40 mg jedenkrát denně), a u pacientů léčených neselektivními NSA (diklofenak 75 mg 2krát denně). Ztráty krve byly detekovatelné u 1,3 % pacientů léčených COX-2 inhibitory, zatímco u nemocných léčených diklofenakem byly ztráty prokazatelné u 4,3 % pacientů. Ve druhé analýze sledovali stejní autoři frekvenci klinicky významné anémie, kterou definovali snížením koncentrace hemoglobinu o více než 20 g/l.

Ze čtrnácti provedených studií hodnotili výsledky nemocných léčených selektivními COX-2 inhibitory (celekoxib 400 mg dvakrát denně) proti pacientům, kteří dostávali různá neselektivní nesteroidní antirevmatika. Klinicky významná anémie se vyskytla u 0,13 % nemocných léčených celekoxibem oproti 0,30 % pacientů léčených neselektivními NSA. Výsledky této metaanalýzy zřetelně dokumentují, že výskyt klinicky významné sideropenická anémie je nejméně třikrát až čtyřikrát častější u nemocných léčených neselektivními nesteroidními antirevmatiky v porovnání s léčbou selektivními NSA.(12, 13) Jinou klinickou manifestací NSA-enteropatie a nebo NSA-kolopatie mohou být průjmy a střevní dyspeptické obtíže. Objevují se u nemocných s postižením terminálního ilea a pravé poloviny tlustého střeva.

Charakteristickým nálezem jsou drobné, izolované vředy (velikosti do 10–20 mm) v intaktní sliznici. Diagnóza je postavena také na histologickém nálezu, který prokazuje přítomnost vředu, granulační tkáně, nekrózy povrchového epitelu. Nápadné je chybění zánětlivé reakce v okolí vředu. Histologický nález se významně odlišuje od infekčních zánětů tenkého nebo tlustého střeva a také od zánětů idiopatických (Crohnova nemoc). Nejméně častou klinickou symptomatologií NSA-enteropatie a kolopatie je vznik dramatické příhody, jako jsou perforace tenkého střeva a vznik sterkorální peritonitidy, masivní enteroragie nebo mechanického ileu při těsné striktuře tenkého střeva.

Diagnostika

V roce 2002 byla do klinické praxe zavedena nová endoskopická metoda – kapsulová endoskopie. Jde o neinvazívní metodu, která umožnila podrobné vyšetření celého tenkého střeva. Jejím zavedením bylo možno zjistit, že podávání neselektivních nesteroidních antirevmatik je spojeno s poškozením tenkého střeva. Elegantní studie posuzující vliv selektivního a neselektivního NSA na frekvenci NSA-enteropatií byla provedena a publikována Goldsteinem. Cílem práce bylo posoudit vznik slizničních defektů na tenkém střevě při terapii celekoxibem, naproxenem a omeprazolem nebo při podávání placeba. Kapsulová endoskopie byla provedena před a po podání zmíněných léčiv. Hodnocení videozáznamů bylo provedeno čtyřmi nezávislými gastroenterology. Endoskopické nálezy byly rozděleny do devíti skupin od petechií až po strikturu střeva a přítomnost vředů. Primárním cílem studie bylo zjistit počet slizničních defektů, erozí a vředů v jednotlivých skupinách pacientů. Celkem 413 pacientů bylo před podáváním léčiv testováno a 57 (13,8 %) z nich bylo vyloučeno pro přítomnost vředovitých změn na tenkém střevě.

356 pacientů bylo randomizováno a z nich 339 dokončilo studii. Po dvou týdnech podávání celekoxibu (2krát 200 mg) u 115 pacientů nebo naproxenu (2krát 500 mg) a omeprazolu (20 mg denně) u 111 pacientů nebo u 113 pacientů placeba bylo zjištěno následující: průměrný počet slizničních defektů ve skupině léčených celekoxibem byl 0,32 na jednoho pacienta, počet se nelišil od skupiny dostávající placebo (0,11). Naproti tomu ve skupině nemocných léčených naproxenem a omeprazolem byla průměrná hodnota 2,97 slizničních defektů na jednoho pacienta, což bylo statisticky signifikantně více oproti placebu i oproti celekoxibové skupině (p < 0,01). Incidence slizničních defektů byla ve skupině léčené naproxenem 3,4krát vyšší oproti celekoxibové a 7,9krát vyšší oproti placebové skupině. Incidence defektů na sliznici tenkého střeva byla detekována u 16 % nemocných léčených celekoxibem, u 55 % nemocných léčených naproxenem a u 7 % osob, které dostávaly placebo.

Rozdíly ve všech skupinách byly statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Výskyt klinických obtíží se ve všech třech skupinách však nelišil. Závažné nežádoucí účinky (masivní krvácení, vředová léze) se vyskytly u 4 % pacientů, kteří dostávali naproxen a omeprazol.(14, 15) Výsledky této studie byly do značné míry překvapující a ukázaly tři nové poznatky: a) relativně vysoké procento zdravých lidí má na tenkém střevě přítomny drobné vředy, aniž by jim způsobovaly nějaké klinické obtíže; b) užívání neselektivního nesteroidního antirevmatika vede k významně většímu výskytu drobných slizničních vředů na tenkém střevě; c) terapie inhibitory protonové pumpy, účinná v prevenci vředů na žaludku a duodenu, nechrání před vznikem vředových změn na tenkém střevě.

Závěr

Iatrogenní poškození trávicího ústrojí nesteroidními antirevmatiky představuje významný zdravotní problém současné doby. I když je v popředí zájmu řady odborností, není stav uspokojivý, a prospektivní studie poslední doby právě naopak ukazují, že závažné, život ohrožující příhody, především masivní krvácení z trávicího ústrojí a také mortalita, mají spíše vzestupnou tendenci. Rozhodující význam pro změnu tohoto nepříznivého trendu mají praktičtí lékaři a všeobecní internisté, kteří by měli koordinovat léčebnou strategii u každého pacienta s doporučeními různých odborníků. Velmi důležité je, aby přístup k nemocným byl diferencován podle míry individuálního rizika.(9, 15)


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty 1. LF UK a ISCARE, a. s. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav biochemie a laboratorní diagnostiky

e-mail: milan.lukas@email.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?