25 větší cca 5–10krát, při BMI
30 více než 10krát). K VTE dochází také často v souvislosti s operací, imobilizací dolní končetiny a dalšími rizikovými situacemi pro vznik VTE (pokud není žena zajištěna profylakticky nízkomolekulárním heparinem). Riziko VTE dále stoupá při vrozeném trombofilním stavu.
Riziko vzniku VTE rovněž záleží na délce užívání COC, je větší v prvním roce užívání (zejména v prvních 6. měsících), poté riziko VTE klesá.
Před nasazením COC je z hlediska minimalizace rizika VTE třeba dodržovat jednoduché zásady.
Znalost rodinné anamnézy (RA) a osobní anamnézy (OA) VTE je velmi důležitá. RA: přítomnost objektivně prokázané VTE (včetně recidivujících zánětů povrchových žil) – rodiče, sourozenci, event. děti – počet, typ a okolnosti vzniku příhody – zhodnocení indikace vyšetření trombofilního stavu OA: anamnéza VTE (včetně recidivujících zánětů povrchových žil) – posouzení rizikových faktorů VTE – BMI, varixy, věk Musí následovat poučení o: – riziku VTE (je malé, ale je) – příznacích VTE – žilní trombózy na DK,
plicní embolie – návštěvě lékaře při prvních příznacích
VTE – zvýšení rizika VTE v přítomnosti dalšího rizikového faktoru – např. při imobilizaci dolní končetiny, operaci, dlouhé cestě, celkové imobilizaci, užívání jiných léků – např. nasazení kortikosteroidu apod.
Sekundární profylaxe
Péči o nemocného s akutní hlubokou žilní trombózou (HŽT) provádí ve valné většině případů lékař v nemocnici. Lékem volby VTE je LMWH v terapeutické dávce s převodem na VKA (vitamín K antagonista), nejčastěji warfarin či lawarin. Pouze v případech hemodynamicky nestabilní plicní embolie nebo při pánevních trombózách, ileofemorálních trombózách aj. je indikována trombolytická terapie. LMWH vysazujeme tehdy, pokud INR (International Normalized Ratio) je v terapeutickém rozmezí 2–3 dva po sobě jdoucí dny. Velkou změnou v terapii VTE v posledních 15 letech je: • možnost léčit VTE doma, nicméně hospitalizujeme jedince polymorbidní, s ileofemorální trombózou, venózní gangrénou, symptomatickou plicní embolií, vysokým rizikem krvácení, gravidní ženy aj.; • pohybový režim – dříve se doporučoval klid na lůžku, nyní u femoropopliteálních trombóz normální pohybová aktivita.
Vlastní monitorování INR provádí pak většinou praktický lékař (PL), v případě VTE do 18. roku věku PL pro děti a dorost.
Klíčovým momentem je rozhodnutí o správné délce užívání VKA. Existuje celá řada doporučení o délce léčby VKA, nicméně vždy je třeba individuálně zhodnotit trombofilní potenciál jedince (např. BMI), ostatní choroby, léky, mobilitu apod.(8) Poslední doporučení lze najít v mezinárodně uznávaném doporučení 9. ACCP (American College of Chest Physician).(9) Délka terapie VKK vychází z následujících faktů: • okolnosti vzniku VTE (spontánní či v dobře identifikované rizikové situaci), • přetrvávání rizikového faktoru (malignita, antifosfolipidový syndrom aj.), • počet VTE, • rozsah VTE (plicní embolie), • přítomnost trombofilního stavu a jeho typu.
Lze postupovat např. podle následujícího doporučení (není rigidním dogmatem) (Tab. 2).
Riziko rekurence VTE je u spontánní příhody nejméně 2krát větší.(10) Dlouhodobou antikoagulační terapii doporučujeme u: • recidivujících VTE, • přetrvávání vyvolávajícího momentu (APS, aktivita tumoru), • trombofilního stavu – deficit AT, proteinu C či S, homozygotní forma F V Leiden a F II20210A (nemá vliv heterozygotní forma F V Leiden), • život ohrožující VTE.
Je řada situací, kdy je vhodná dlouhodobá, nikoliv však celoživotní terapie VKA. V těchto případech také záleží na preferenci nemocného. Někdy v sekundární prevenci VTE je dána před VKA přednost terapii LMWH.
LMWH v sekundární prevenci
VTE
Existuje řada studií – srovnání LMWH s kumariny v sekundární profylaxi VTE (po úvodní terapii LMWH v terapeutické dávce). Srovnání účinnosti a bezpečnosti (plus ekonomických nákladů) závisí na dávce LMWH použité v sekundární prevenci. Pokud bychom aplikovali preventivní dávku, pak dojdeme k vyššímu, ale statisticky nevýznamnému zvýšení rekurence VTE, ale také k nižšímu, statisticky významnému snížení krvácení. Pokud aplikujeme dávku vyšší preventivní (poloviční než terapeutická), pak dosáhneme snížení rekurence VTE (9,5 % u VKA, 7,1 % u fraxiparinu), za cenu statisticky nevýznamného snížení výskytu krvácení (z 7,4 % na 4,1 %). LMWH v praxi indikujeme nečastěji v těchto situacích: 1. nádorová onemocnění (studie CANTHANOX,
CLOT) • antineoplastický efekt (studie FAMOUS, CLOT, MALT) • během terapie (chemoterapie – trombocytopenie, lékové interakce) 2. u recidivy VTE dobře nastavené orální anitikoagulační terapii • lze volit LMWH či zvýšit kumarin, v případě plicní embolie kavální filtr 3. u jedinců, u kterých se nedaří přes veškeré
úsilí dobře nastavit dávku VKA 4. v graviditě 5. u jedinců s vyšším rizikem krvácení – hepatopatie, Buddův-Chiariho syndrom, angiodysplazie GIT 6. v některých případech antifosfolipidového
syndromu Dávku volíme po zhodnocení všech rizikových faktorů VTE, nejčastěji v dávce ? 1 terapeutické dávky. Terapii není nutno monitorovat (antiXa jen v případě renální nedostatečnosti). Při dlouhodobém podávání doporučujeme: • kontrolovat trombocyty, jaterní testy, • vyšetření kostní denzity – riziko osteoporózy. Před vysazením VKA či LMWH doporučujeme kontrolní ultrasonografii s cílem posouzení rekanalizace postižené žíly, tak abychom znali nález na žilách v době vysazení sekundární profylaxe. To může usnadnit interpretaci sonografického nálezu v případě recidivy potíží (nová trombóza či potíže při chronické žilní nedostatečnosti). Po vysazení VKA s 3–4týdenním odstupem vyšetřujeme D-dimery. Pokud jsou v mezích normy, je statisticky asi 2,3krát nižší riziko rekurence VTE než při jejich přetrvávající pozitivitě.
Nejčastější dotazy ohledně terapie VKA: • extrakci zubu lze provádět při INR 2–3, stejně jako punkci kloubů a další podobné výkony, • neexistuje žádná „warfarinová dieta“. Dnes se dobře ví, že naopak pravidelný denní přísun vitamínu K (120 µg u muže, resp. 100 µg u ženy) je pro vyrovnané hodnoty INR nezbytný. Doporučujeme neměnit dietní návyky.
Nová antitrombotika
Dnes jsou v prevenci a terapii VTE k dispozici nová antitrombotika. Lepší poznatky o koagulačním systému a úloze jednotlivých koagulačních faktorů vedly výzkum dvěma směry: a) inhibice trombinu – přímý inhibitor trombinu: dabigatran etexilát (Pradaxa), b) inhibice aktivovaného faktoru X (FXa) – přímý inhibitor: rivaroxaban (Xarelto). Společné vlastnosti: • maximální účinnost za několik hodin, • předvídatelný terapeutický efekt, • medikace per os, • není nutné je rutinně monitorovat (ale lze v případě nutnosti), • minimální lékové a potravinové interakce, • jednoduché dávkování.
Oba léky byly zkoušeny v mnoha klinických studiích, které měly podobný design: • profylaxe VTE v ortopedii – po náhradě nosných kloubů, • profylaxe embolizace u fibrilace síní, • terapie VTE a sekundární prevence VTE. Limitace nových orálních antikoagulancií • jsou dražší než VKA, • není specifické antidotum (ale krátký poločas). Tč. se tyto léky rutinně používají v ortopedii, brzy budou také k dispozici jedincům s fibrilací síní.
Tab. 3 srovnává vlastnosti dostupných antitrombotik.
Literatura
1. NORDSRTÖM, M., LINDBLAD, B., BERGVIST, D., et al. A prospective study of the incidence of deep vein thrombosis with a defined urban population. J Intern Med, 1992, 232, p. 155–160.
2. VIRCHOW, R. Trombose und Embolie. Vol Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin, Berlin : Verlag Maxirsch, 1865, S. 219.
3. DALEN, JE. Should patients with venous thromboembolism be sreened for thrombophilia? Am J Med, 2008, 121, p. 458–463.
4. STEVENSON, MD., RAWDIN, A., PAPAIOANNOU, D. Thrombophilia testing in people with venous thromboembolism: systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Techn Assess, 2009, 13, p. 1–91. 5. BEZEMER, ID., DOGGEN, CJ., VOS, HL., et al. No association between the common MTHFR 677C-
T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 497–501.
6. MIDDELDORP, S., MEIJERS, JCM. Effects on coagulation of levonorgestrel-and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study. Tromb Haemost, 2000, 84, p. 4.
7. ROSENDAAL, FR. Thrombosis in the young: Epidemiology and risk factors. A focus on venous thrombosis. Tromb Haemost, 1997, 78, p. 1.
8. STERNITZKY, R., HOCHAUF, S., SCHELLONG, SM. Secondary prophylaxis of venous thromboembolism. Haemostaseologie, 2007, 27, p. 32–40.
9. AGENO,W., GALLUS, AS.,WITTKOWSKY, A. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ACCP guidelines. Chest, 2012, 141(2Suppl.), p. e44S–e88S.
10. KEARON, C. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med, 1999, 340, p. 901–907.
Práce vznikla za podpory výzkumného projektu č. 00179906 MZ ČR.
e-mail: PetrDulicek@seznam.cz
**
Tab. 1 Rizikové faktory pro VTE
Vrozené rizikové faktory
Vrozené trombofilní stavy
– mutace F V Leiden
– mutace F II G20210A
– deficit antitrombinu
– deficit proteinu C
– deficit proteinu S
– hyperhomocysteinémie
– dysfibrinogenémie
– poruchy fibrinolýzy
– vrozený těžký deficit F XII
Trombofilní stavy – etiologie?
– získaná APC rezistence
– vyšší aktivita F VIII
– hyperhomocysteinémie
Získané rizikové faktory
Onemocnění
– nádorová onemocnění
– myeloproliferativní onemocnění
– antifosfolipidový syndrom
– nefrotický syndrom aj.
Expoziční faktory
• užívání léků
– chemoterapie
– hormonální terapie
– užívání hormonální antikoncepce
– užívání hormonální substituční terapie
• imobilizace
– operace
– imobilizace
– imobilizace dolní končetiny
– dlouhé cesty (letecky více než 8 h aj.)
• věk
• obezita
Tab. 2 Délka antikoagulační terapie VKA po VTE
v rizikové situaci spontánně
distální 6 t.–3 m. 3–6 m.
proximální 3 m.–6 m. 6–12 m.
+ plicní embolie 6 m.–12 m. ? 1 rok
Pozn. distální hluboká žilní trombóza –
trombóza pod popliteální vénou
Tab. 3 Srovnání jednotlivých vlastností dostupných antitrombotik
Vlastnosti Kumariny UFH LMWH Fondaparinux Dabigatran Rivaroxaban
působení vit. K dep. f. více KF více KF nepřímý přímý přímý
inhibitor F Xa inhibitor F IIa – inhibitor F Xa
trombinu
podání per os s. c s. c. s. c per os per os
dávkování 1krát 2x–3x 1x 1x denně 1–2x denně 1x denně –
podle INR denně denně – s ohledem bez ohledu
(event. na věk na věk
2x denně)
nástup plného 72–96 h 20–60 min 2 h 2 h 2 h 2–4 h
účinku
biologická 100 % variabilní 80–90 % 100 % 6 % více než 80 %
dostupnost
biologický 40 h podle dávky: 4–7 h 17 h 12–17 h 5–9 h
poločas 1–1,5 h in vitro (starých j.: 11–13 h)
antidotum vitamín K protamin částečná není není není
sulfát eliminace
protamin
sulfátem
místo eliminace
– vylučování ledviny ledviny, ledviny ledviny ledviny 80 % ledviny (66 %)
RES játra (20 %) játra (34 %)
monitorování ano: INR ne ne (někdy ne ne ne
ano)
lékové četné ano ano ne nečetné nečetné
interakce
KF – koagulační faktor
O autorovi| Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní klinika, Oddělení klinické hematologie