Maligní melanom může metastazovat v podstatě kamkoliv, patří mezi nejagresivnější nádory a jeho incidence celosvětově narůstá. Terapie metastatického melanomu se v nedávné době opírala o cytostatika, IL-2. Rozvoj molekulárních metod umožnil detekci některých patofyziologických pochodů vedoucích k neoplastickému procesu a následně vývoj cílené léčby a imunoterapie.
Klíčová slova metastatický melanom * aktivace MAPK signální kaskády * imunoterapie
Summary
Zemanova, P., Puzanov, I. Advances in treatment of metastatic melanomaMalignant melanoma can metastasise practically anywhere, it ranks among the most aggressive malignancies and its incidence is on the rise worldwide. Therapy of metastatic melanoma has in recent years consisted mostly of cytostatics, IL-2. The development of molecular methods enabled detection of some of the pathophysiological processes leading to the neoplastic process, followed by development of targeted treatment and immunotherapy.
Key words metastatic melanoma * activation of MAPK signal cascade * immunotherapy Incidence metastatického melanomu celosvětově narůstá. V roce 1999 bylo hlášeno na území České republiky 43 nových případů metastatického melanomu (incidence 0,42/100 000). V roce 2009 bylo již hlášeno 103 případů tohoto onemocnění. Incidence v roce 2009 činila 0,98/100 000 (Obr.). Incidence tedy za desetileté období vzrostla o 42 %.(1) Maligní melanom může metastazovat v podstatě kamkoliv a patří mezi nejagresivnější nádory. Medián celkové doby přežití bez léčby činil až donedávna 6-8 měsíců. V nedávné době se terapie metastatického melanomu opírala o cytostatika, IL-2.(2, 3) Rozvoj molekulárních metod umožnil detekci některých patofyziologických pochodů vedoucích k neoplastickému procesu a následně vývoj cílené léčby a imunoterapie.
Inhibitory MAPK signální kaskády
Skutečným průlomem v pochopení etiologie maligního melanomu byl objev mutace v genu pro BRAF v roce 2002. Tento gen je mutován u 40-60 % pacientů s metastatickým melanomem.(4) V patogenezi vzniku kožního melanomu se uplatňují abnormality na různých úrovních RAS/RAF/MEK/ERK signální kaskády. Jedná se o enzymy ze skupiny kináz, jež se podílí na regulaci exprese genů řídících mitózu, buněčnou diferenciaci, proliferaci a programovanou buněčnou smrt.(5) BRAF gen kóduje B-raf protein patřící do rodiny serin/threoninových kináz. Protein hraje důležitou úlohu v regulaci MAPK signální kaskády. Doposud bylo objeveno více než 30 mutací v BRAF genu, které souvisí s etiologií maligního onemocnění. Avšak nejčastěji je detekována mutace BRAF V600E. V 90 % případů je výsledkem této mutace výměna glutamové kyseliny za valin v kodonu 600 vedoucí k aberantní aktivaci MAPK dráhy a k následné dysregulaci buněčné proliferace.(5-7) Vemurafenib je selektivní inhibitor mutované BRAF kinázy. Cílem fáze I klinické studie bylo určení nejvyšší, maximálně tolerované dávky vemurafenibu, z níž se pak vycházelo při dávkování v následující fázi studie. V dávkově stupňované fázi I bylo testováno 49 pacientů s metastatickým melanomem, z nichž u 16 byla prokázána V600E mutace. Deset pacientů dosáhlo parciální odpovědi, jeden pacient odpovědi kompletní. Medián doby života bez známek progrese (PFS) činil 7 měsíců.(8) Poté následovala multicentrická mezinárodní klinické studie fáze II (BRIM 2), do níž bylo zavzato 132 pacientů s metastatickým nebo s inoperabilním melanomem stadia 3 nebo 4. Tato fáze studie prokázala 53% celkovou odpověď při léčbě vemurafenibem, z čehož 47 % představovala částečná odpověď a 6 % kompletní odpověď. Medián doby života bez progrese (PFS) byl 6,8 měsíce, zatímco medián celkové doby přežití (OS) 15,9 měsíce.(9) Následně na podkladě příznivých výsledků fáze I a II klinické studie proběhla fáze III multicentrické, randomizované klinické studie (BRIM 3), která srovnávala účinnost vemurafenibu (960 mg 2krát denně perorálně) s dakarbazinem (1000 mg/m2 á 3 týdny) v 1. linii léčby. Studie čítala 675 pacientů buď s metastatickým melanomem (95 %), nebo s inoperabilním melanomem stadia IIIC (5 %). U všech testovaPokroky ných pacientů byla prokázaná pozitivní mutace BRAF V600E. Odpověď na léčbu vemurafenibem byla zaznamenána u 48 % pacientů proti 5% pozitivní odpovědi při léčbě dakarbazinem. PFS bylo signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených vemurafenibem v porovnání s ramenem pacientů užívajících dakarbazin (5,3 měsíce vs. 1,6 měsíce, HR 0,26, p < 0,001). Medián celkové doby přežití dosáhl u vemurafenibu 13,2 měsíce, medián OS u dakarbazinu 9,6 měsíce (HR 0,37, p < 0,001) (Tab. 1). Pacienti léčení dakarbazinem měli možnost při progresi nemoci být léčeni ve 2. linii vemurafenibem.(10) V únoru 2012 byly zveřejněny aktualizované výsledky klinické studie fáze III potvrzující výrazné zlepšení OS a PFS při léčbě vemurafenibem v porovnání s dakarbazinem (medián OS 13,6 měsíce vs. 9,7 měsíce, HR 0,7, p < 0,001, medián PFS 6,9 měsíce vs. 1,6 měsíce, HR 0,38, p < 0,001).(11) Spektrum nežádoucích účinků vemurafenibu zahrnuje artralgie, únavu, elevaci jaterních testů, fotosenzibilitu s rashem, LG-SCC (squamos cell carcinoma), keratoakantózu a kožní papilomy.(10) Kožní léze se zpravidla objevují za 2-14 týdnů po zahájení léčby inhibitory BRAF. Obvykle se jedná o dobře diferencované kožní léze, s malým maligním potenciálem a chirurgická excize či terapie retinoidy je obvykle dostačující. Podstatou vzniku kožních lézí při léčbě vemurafenibem je paradoxní aktivace MAPK signální kaskády, kdy zpravidla dochází k onkogenní mutaci v genech RAS obcházející inhibici BRAF.(7, 12) Vemurafenib byl v únoru 2012 schválen evropskou lékovou agenturou pro klinické užití v monoterapii u pacientů s neresekabilním či metastatickým melanomem s pozitivní mutací BRAF V 600E. V České republice nyní probíhá řízení o úhradě léku z veřejného zdravotního pojištění.(13) V současné době se zkoumá možnost využití dalších inhibitorů BRAF kináz v terapii metastatického maligního melanomu. Dabrafenib ve fázi I klinické studie prokazuje dobrou snášenlivost a léčebnou odpověď.(14, 15) Dabrafenib však navíc projevil výrazný antitumorózní efekt na neléčené mozkové metastázy. z 10 pacientů byla prokázaná regrese mozkových metastáz, přičemž u čtyř pacientů bylo dosaženo kompletní regrese mozkových metastáz. Medián PFS byl 4,2 měsíce.(14) K ověření účinnosti dabrafenibu na mozkové metastázy je ovšem nutné zhodnocení více klinických studií. Ve fázi III klinické studie (BREAK-3) bylo provedeno srovnání dabrafenibu (150 mg 2krát denně) s dakarbazinem (1000 mg/m2 á 3 týdny) u metastazujícího či inoperabilního melanomu s V600E BRAF mutací. Medián PFS byl signifikantně vyšší ve prospěch dabrafenibu (5,1 měsíce vs. 2,7 měsíce, HR 0,30, p < 0,0001). Léčebná odpověď byla potvrzena u 53 % pacientů v rameni s dabrafenibem v porovnání s 19 % u dakarbazinu. Profil nežádoucích účinků je obdobný jako u vemurafenibu. Dominuje výskyt kožních lézí a byly zaznamenány i případy kardiální toxicity.(16) Vývoj nových léčiv v terapii metastatického melanomu se v současnosti zaměřuje na vývoj inhibitorů dalších členů MAPK kaskády. Prvním zástupcem skupiny selektivních inhibitorů MEK je trametinib. Výsledky fáze III klinické studie (METRIC), jež srovnávala účinnost MEK inhibitoru s chemoterapií (dakarbazin nebo paclitaxel) u pacientů s metastatickým melanomem vykazujícím V600E nebo V600K BRAF mutaci, doložily signifikantně vyšší zlepšení v PFS, OS ve prospěch trametinibu (medián PFS 4,8 měsíce vs. 1,5 měsíce, HR 0,45, p < 0,001, 6měsíční OS 81 % vs. 67 %, HR 0,54, p < 0,01). Z nežádoucích účinků (všech stupňů) byla pozorována vyrážka, průjem, periferní edém, únava, srdeční toxicita, rozmazané vidění a chorioretinopatie. SCC nebyly hlášeny.(17) Sekundární rezistence na BRAF inhibitory se vyvíjí za 3-6 měsíců od zahájení léčby. Molekulární mechanismus získané rezistence spočívá v aberaci dalších členů MAPK dráhy, např. mutace RAS, mutace MEK1, zvýšená exprese COT/TPL2, refosforylace ERK, přechod mezi různými izoformami RAF či amplifikace BRAF.(18-22) Kombinace BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru slibuje příznivé výsledky v léčbě metastatického melanomu u pacientů dříve neléčených inhibitory BRAF. Fáze I/II klinické studie kombinující trametinib s dabrafenibem doložila vysokou léčebnou odpověď (74 %), dobrou snášenlivost a neprokázala lékové interakce.(23) Medián doby života bez známek progrese (PFS) byl 10,8 měsíce. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila pyrexie, vyrážka, zimnice, únava a nauzea. Kožní hyperproliferující léze se vyskytly v menším procentu případů než v monoterapii dabrafenibem.(23) V současné době probíhá fáze III klinické studie zkoumající léčebnou odpověď u pacientů, kteří jsou randomizováni do tří ramen (monoterapie vemurafenib, monoterapie dabrafenib, kombinace trametinib a dabrafenib). Tato fáze studie má odpovědět na podstatnou otázku, zda léčba dvěma inhibitory MAPK kaskády povede k signifikantně vyšší léčebné odpovědi v porovnání s monoterapií BRAF inhibitorem.
Imunoterapie v léčbě metastatického melanomu
V resekátech maligního melanomu byla prokázaná infiltrace T-buňkami. Na povrchu T-lymfocytů se nachází řada receptorů, které regulují jejich aktivitu. Některé jsou důležité pro jejich stimulaci (např. CD28), jiné pro inhibici (CTLA-4, PD-1). Pro aktivaci T-lymfocytů jsou nezbytné dva signály. Prekurzor Tc lymfocytů musí rozeznat MHC gp I s antigenními peptidy na povrchu buněk prezentujících antigen (APC, dendritické buňky, Langerhansovy buňky, makrofágy, B-lymfocyty). APC buňky musí mít dále příslušné adhezívní molekuly a kostimulační molekuly (CD80 (též známý jako ligand B7), CD86), podmiňující druhý signál. CD28 receptor prekurzorového lymfocytu se naváže na příslušné kostimulační molekuly APC buněk, a následně se T-lymfocyt začne proliferovat a diferencovat na klon zralých efektorových cytotoxických buněk. CTLA-4 receptor na povrchu T-lymfocytu má opačnou roli v imunitní odpovědi, neboť patří do rodiny negativních regulátorů imunitní odpovědi a brání rozvoji nadměrné imunitní reakce. Soutěží s CD28 receptorem o navázání ligandu B7, který se nachází na povrchu ACP buněk. Po 2-3 dnech, kdy je již imunitní odpověď dostatečně rozvinutá, se na povrchu Tc-lymfocytů objevují CTLA-4 receptory, jež mají k molekule B7 větší afinitu než CD28.
Vyřazení CTLA-4 receptoru protilátkou, jako je ipilimumab, pak sekundárně vede k trvalé vyšší aktivitě Tc-lymfocytů a imunitního systému jako celku.(6, 24) Ipilimumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG1 blokující CTLA-4 receptor na povrchu T-lymfocytů. Ipilimumab byl srovnáván s placebem ve fázi III multicentrické mezinárodní klinické studie, která čítala 676 již dříve léčených pacientů s inoperabilním melanomem klinického stadia 3 nebo 4. Do studie byli zařazeni zletilí pacienti s očekávanou délkou života nad 4 měsíce, se stavem fyzické zdatnosti dle ECOG 1, kteří předtím byli léčeni alespoň jednou linií chemoterapie. Ze studie byli naopak vyřazeni pacienti s autoimunitní chorobou či pacienti užívající dlouhodobě imunosupresivní léčbu. Pacienti byli randomizováni do tří ramen v poměru 3 : 1 : 1. První skupina užívala ipilimumab (3 mg/kg) s glykoproteinem 100, druhé rameno samotný ipilimumab (3 mg/ kg) a třetí skupina glykoprotein 100 á 3 týdny, celkem 4krát. Reindukční léčba byla umožněna při následné progresi pacientům, kteří po dobu předešlých tří měsíců dosáhli remise nebo stabilizace nemoci. Výsledky této fáze prokázaly významně vyšší celkovou dobu přežití u pacientů, kteří užívali ipilimumab + glykoprotein 100 nebo ipilimumab samotný ve srovnání se skupinou, jež dostávala pouze glykoprotein (medián OS 10,0 a 10,1 vs. 6,4 měsíce, HR = 0,68 a 0,66, p < 0,001 a p = 0,003) (Tab. 2). Léčebné odpovědi po dobu dvou let dosáhlo 17,4 % pacientů v rameni ipilimumab plus glykoprotein 100 a 60 % pacientů v rameni samotný ipilimumab. Z 31 pacientů, kteří podstoupili reindukční léčbu, byla léčebná odpověď zaznamenána u 6 pacientů (31 %) a stabilizace nemoci u 15 pacientů (48 %).(25) Druhá studie III. fáze, jež zahrnovala 502 dříve neléčených pacientů s metastatickým melanomem, srovnávala účinnost ipilimumabu s dakarbazinem v 1. linii léčby. Pacienti byli randomizováni do dvou ramen užívajících buď ipilimumab (10 mg/kg á 3 týdny, celkem 4krát) plus dakarbazin (850 mg/m2), nebo dakarbazin (850 mg/m2 á 3 týdny) plus placebo. Celková doba přežití (OS) byla signifikantně vyšší u pacientů zařazených do skupiny ipilimumab plus dakarbazin oproti skupině dakarbazin plus placebo (11,2 vs. 9,1 měsíce, HR = 0,72, p < 0,001).(26) Nežádoucí účinky ipilimumabu vyplývají z imunitně zprostředkované toxicity, kdy blokáda CTLA-4 receptoru vede k nadměrné stimulaci imunitní reakce. Ve fázi III klinické studie byly pozorovány nežádoucí účinky u 60 % pacientů užívajících ipilimumab v dávce 3 mg/kg. Toxicita 3. či 4. stupně byla pozorována u 10-15 % pacientů v rameni s ipilimumabem v porovnání s 3 % v rameni glykoprotein 100. Profil nežádoucích účinků zahrnuje nejčastěji průjmy, hepatitidu, dermatitidu a endokrinopatie. Léčba nežádoucích účinků 3. a 4. stupně se opírá o podání vysokých dávek glukokortikoidů.(25) Vyšší výskyt nežádoucích účinků byl zaznamenám u pacientů užívajících v druhé studii fáze III ipilumimab v dávce 10 mg/ kg v kombinaci s dakarbazinem. Zejména dominovala hepatotoxicita stupně 3/4 s elevací jaterních markerů (přibližně 20 % oproti 8 % u samotného dakarbazinu), která může omezit budoucí užití obou léčiv v kombinaci.(26) V ČR je ipilimumab indikován k léčbě inoperabilního nebo metastatického melanomu v 2. linii léčby.(27) Podobně jako u vemurafenibu probíhá řízení o úhradě léku zdravotními pojišťovnami. Další plně humánní protilátka namířena proti CTLA-4 receptoru je tremelimumab, který vykazuje obdobnou efektivitu jako ipilimumab ve fázi I a II klinické studie.(28) Fáze III klinické studie porovnávala účinnost tremelimumabu s chemoterapií (buď temozolomid, nebo dakarbazin) u 655 předtím neléčených pacientů s metastazujícím melanomem. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití u ramene s tremelimumabem (medián OS 11,8 proti 10,7 měsíce, HR 1,04).(29) Nádor je vybaven mechanismy, jimiž je schopen obejít imunitní odpověď hostitele. Jedním z mechanismů je exprese ligandů PD-L1 a PD-L2 nádorovými buňkami. Vazba daných ligandů na receptor programované buněčné smrti PD-1 na povrchu aktivovaných T-lymfocytů vede k vyřazení T-lymfocytů z imunitní reakce.(30, 31) BMS-936558 (též známa jako MDX-1106 nebo ONO4538) je plně humánní monoklonální protilátka IgG4 proti PD-1 receptoru. Blokáda tohoto receptoru podněcuje zesílení reakce imunitního systému v boji proti nádorovému onemocnění. Do fáze I klinické studie bylo zařazeno 296 pacientů s pokročilým solidním nádorovým onemocněním (maligní melanom n = 104, renální karcinom n = 34, na kastraci rezistentní karcinom prostaty n = 17, kolorektálním karcinomem = 19, NSCLC = 122). Většina pacientů podstoupila alespoň jednu předchozí protinádorovou léčbu. BMS-936558 byl podáván v dávce v rozmezí od 0,1 mg/ kg do 10 mg/kg formou intravenózní infúze každé dva týdny v osmitýdenním cyklu. Po každém cyklu následovalo hodnocení léčebné odpovědi. Pacienti podstoupili v případě dobré tolerance celkem 12 cyklů. Poté pacientům, kteří dosáhli po 12 cyklech stabilizace nemoci či remise (kompletní či částečné), byla umožněna v případě progrese onemocnění reindukční léčba po dobu jednoho roku. Naopak při progresi onemocnění či při výskytu závažných nežádoucích účinků byla terapie PD-1 protilátkou ukončena. Do stadia hodnocení účinnosti PD-1 protilátky dospělo 236 pacientů. Objektivní léčebná odpověď byla prokázána u 27 % pacientů s RCC (9/33 pacientů), u 18 % pacientů s NSCLC (14/76 pacientů). V melanomové skupině dosáhlo léčebné odpovědi 28 % účastníků (26/94) v rozmezí od 19 % do 41 % v závislosti na dávce protilátky (Tab. 3). Největší procento objektivních léčebných odpovědí bylo registrováno v rameni užívajícím dávku 3 mg/kg. Šest pacientů s melanomem dosáhlo stabilizace onemocnění po dobu 24 měsíců a více. Spektrum, závažnost a frekvence nežádoucích účinků byly obdobné napříč úrovní dávky.
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky stupně 1/2 se řadily únava, snížená chuť k jídlu, průjem, kašel, dušnost, zácpa, zvracení, vyrážka, horečka a bolest hlavy. Výskyt pneumonitidy, vitiliga, hypofyzitidy, tyreotidy, hepatitidy a kolitidy byl v souladu s imunitní kauzalitou, kdy blokáda PD-1 receptoru na povrchu T-lymfocytů vede ke zvýšené aktivitě imunitního systému, a tedy ke zvýšení pravděpodobnosti vzniku autoimunitního Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně byly zjištěny u 14 % pacientů, 5 % pacientů pro závažné nežádoucí účinky ukončilo léčbu, 1 % pacientů zemřelo na pneumonitidu.
Vzorky nádorové tkáně od 42 pacientů byly před zahájením léčby imunohistochemicky analyzovány na expresi PD-L1 ligandu na povrchu nádorových buněk. Z 25 pacientů s PD-L1-pozitivní expresí reagovalo na léčbu 9 pacientů. Naopak léčebná odpověď nebyla zaznamenána u všech 17 pacientů, jež vykazovali negativní expresi PD-L1.(32) Simultánně v čase s předchozí studií proběhla fáze I klinické studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetické vlastnosti, nežádoucí účinky a antitumorózní efekt PD-L1 protilátky u pacientů s pokročilými solidními nádory. BMS-936559 je rovněž plně humánní protilátka IgG4 blokující však PD-L1 ligand, a tím znemožňuje jeho vazbu na PD-1 receptor a CD80 receptor. Výsledky dané studie demonstrují objektivní léčebnou odpověď u 17 % pacientů s melanomem.(33) Zapojení PD-1 a PD-L1 protilátek do léčby metastatického melanomu je otázkou zhodnocení výsledků dalších klinických studií.
Potenciální možnosti v terapii metastazujícího melanomu c-kit
Gen c-kit kóduje transmembránový receptor CD117 s tyrozinkinázovou aktivitou. Po navázání ligandu SCF (stem cell factor) na CD117 dochází k aktivaci jeho vnitřní tyrozinkinázové aktivity vedoucí k následné fosforylaci a aktivaci složek signální dráhy, která představuje důležitý faktor ve vývoji mastocytů, melanocytů, kmenových buněk bílé i červené krevní řady, germinálních buněk a Cajalových buněk.(34) Mutace c-kit genu hraje podstatnou roli v patogenezi řady malignit, jako jsou mastocytóza, myeloproliferativní onemocnění, akutní myeloidní leukémie, sinonazální lymfomy, gastrointestinální stromální tumory (GIST).(35, 36) Ve 20 % případů maligního melanomu nacházíme právě mutaci c-kit.(35) Imatinib je perorální tyrozinkinázový inhibitor mutačního stavu CD117. V první fázi klinické studie z 28 pacientů s c-kit mutací užívající imatinib dosáhlo léčebné odpovědí 16 %, medián PFS byl 12 týdnů a medián celkové doby přežití 46 týdnů.(37) Druhá fáze klinické studie, do níž bylo zařazeno 43 pacientů s pozitivní c-kit mutací nebo amplifikací, dokumentuje léčebné odpovědi u 23 % pacientů, medián celkové doby přežití činil 15 měsíců.(38) Dasatinib představuje novou generaci tyrozinkinázových inhibitorů mutace CD117, jehož účinnost je v současnosti ve fázi klinických studií.(39)
**
Tab. 2 Výsledky III. fáze klinické studie srovnávající celkovou dobu přežití ve třech ramenech
(ipilimumab + glykoprotein 100, ipilimumab, glykoprotein 100)(25)
Poměr rizik (HR), Ipilimumab + glykoprotein 100 Ipilimumab Glykoprotein 100
log-rank test
srovnání s glykoproteinem 100 0,68, p < 0,001 0,66, p = 0,003 -
srovnání s ipilimumabem 1,04, p = 0,76 - -
Tab. 3 Výsledky fáze I klinické studie s MBS-936558(32)
Dávka PD-1 protilátky Léčebná odpověď Léčebná odpověď Stabilizace nemoci Stabilizace nemoci
(ORR) (8805) 24 týdnů (8805) 24 týdnů
počet pacientů počet pacientů se SD/
s odpovědí/celkový % celkový počet pacientů %
počet pacientů
0,1 mg/kg 4/14 29 1/14 7
0,3 mg/kg 3/16 19 1/16 6
1,0 mg/kg 8/27 30 3/27 11
3,0 mg/kg 7/17 41 1/17 6
10,0 mg/kg 4/20 20 0/20 0
všechny dávky 26/94 28 6/94 6
Literatura 1. www.svod.cz. Incidence metastatického melanomu v ČR. 2. EGGERMONT, AM., KIRKWOOD, JM. Re-evaluating the role of dacarbazine in metastatic melanoma: what have learned in 30 years? Eur J Cancer, 2004, 40, p. 1825-1836. 3. TSAO, H., ATKINS, MB., SOBER, AJ. Management of Cutaneous Melanoma. N Engl J Med, 2004, 351, p. 998-1012. 4. DAVIES, H., BIGNELL, GR., COX, C., CLEGG, S., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002, 417, p. 949-954. 5. LEMECH, CH., INFLANTE, J., ARKENAU, HT. The potential for BRAF V600 inhibitors in advanced cutaneous melanoma: rationale and latest evidence. Ther Adv Med Oncol, 20, 12, 4, p. 61-73. 6. FLAHERTY, KT., SOSMAN, JA., ATKINS, MB. New Options and new Questions: How to select and sequence Therapies for pacients with metastatic melanoma. 2012 ASCO Annual Meeting Proceedings, 092-9118/10/1-10. 7. PUZANOV, I., MING, CHI. Targeted drug development in melanoma and non-small cell lung cancer: BRAF, MEK, and ALK inhibitors. Memo, 5, p. 302-308. 8. FLAHERTY, KT., PUZANOV, I., KIM, KB., et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med, 2010, 363, p. 809-819. 9. SOSMAN, JA., KIM, KB., SCHUCHTER, L., et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med, 2012, 366, p. 707-714. 10. CHAPMAN, PB., et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New Engl J Med, 2011, 364, p. 2507-2516. 11. CHAPMAN, PB., et al. Updated overall survival (OS) results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing BRAF inhibitor vemurafenib (vem) with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600Emutated melanoma. J Clin Oncol, 2012, 30s (abstr 8502). 12. SU, F., et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. New Engl J Med, 2012, 366, p. 207-215. 13. www.sukl.cz. Souhrn údajů o přípravku Zelboraf . 14. FALCHOOK, GS., LONG, GV., KURZROCK, R., et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 doseescalation trial. Lancet, 2012, 379, p. 1893-1901. 15. KEFFORD, R., et al. Phase I/II study of dabrafenib, a selective inhibitor of oncogenic mutant BRAF kinase, in patients with metastatic melanoma and other solid tumors. J Clin Oncol, 2010, ASCO Annual Meeting Proceedings, 2010, 28(abstr 8503). 16. HAUSCHILD, A., et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK 3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma. J Clin Oncol, 2012, 30s: p. abstr LBA 8500.
17. FLAHERTY, KT., et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. New Engl J Med, 2012, 367, p. 107-114. 18. JOHANNESSEN, CM., BOEHM, JS., KIM, SY., et al. COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation. Nature, 2010, 468, p. 968-972. 19. POULIKAKOS, PI., PERSAUD, Y., JANAKIRAMAN, M., et al. RAF inhibitor resistance is mediated by dimerization of aberrantly spliced BRAF(V600E). Nature, 2011, 480, p. 387-390. 20. PARAISO, KH., FEDORENKO, IV., CANTINI, LP., et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy. Br J Cancer, 2010, 102, p. 1724-1730. 21. VILLANUEVA, J., VULTUR, A., LEE, JT., et al. Acquired resistance to BRAF inhibitors mediated by a RAF kinase switch in melanoma can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer Cell, 2010, 18, p. 683-695. 22. SHI, H., MORICEAU, G., KONG, X., et al. Melanoma whole exome sequencing identifies (V600E)B-RAF amplification-mediated acquired B-RAF inhibitor resistance. Nat Commun, 2012, 3, p. 724. 23. WEBER, JS., et al. Updated safety and efficacy results from a phase I/II study of the oral BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) combined with the oral MEK 1/2 inhibitor trametinib (GSK1120212) in patients with BRAF-naive metastatic melanoma. J Clin Oncol, 2012, 30s(abstr 8510). 24. MELERO, I., HERVAS-STUBBS, S., GLENNIE, M., et al. Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2007, 7, p. 95-106. 25. HODI, FS., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New Engl J Med, 2010, 363, p. 711-723. 26. ROBERT, C., et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. New Engl J Med, 2011, 364, p. 2517-2526. 27. www.sukl.cz. Souhrn údajů o přípravku Yervoy. 28. CAMACHO, LH., et al. Phase I/II trial of tremelimumab in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1075-1081. 29. RIBAS, A., et al. Phase III, open-label, randomized, comparative study of tremelimumab (CP-675,206) and chemotherapy (temozolomide (TMZ) or dacarbazine (DTIC)) in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol, 2008, 26s: p. abstr LBA9011. 30. FREEMAN, GJ., LONG, AJ., IWAI, Y., et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 2000, 192, p. 1027-1034. 31. RIBAS, A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. New Engl J Med, 2012, 366, p. 2517-2519. 32. TOPALIAN, SL., et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. New Engl J Med, 2012, 366, p. 2443-2454. 33. BRAHMER, JR., et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. New Engl J Med, 2012, 366, p. 2455-2465. 34. EDLING, CE., HALLBERG, B. c-Kit- a hematopoietic cell essential receptor tyrosine kinase. Int J Biochem Cell Biol, 2007, 39, p. 1995-1998. 35. CURTIN, JA., et al. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 4340-4346. 36. SIHTO, H., SARLOMO-RIKALA, M., TYNNINEN, O., et al. KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha tyrosine kinase gene mutations and KIT amplifications in human solid tumors. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 49-57. 37. CARVAJAL, RD., et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA, 2011, 305, p. 2327-2334. 38. GUO, J., et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 2904-2909. 39. WOODMAN, SE., et al. Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates. Mol Cancer Ther, 2009, 8, p. 2079-2085.
O autorovi| 1MUDr. Petra Zemanová, 2doc. MUDr. Igor Puzanov 1Thomayerova nemocnice, Praha, Onkologická klinika 1. LF UK 2Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: petra.zemanova@ftn.cz