Chřipka je akutní infekční onemocnění s vysokou morbiditou a nezanedbatelnou mortalitou. Průběh onemocnění může být významně ovlivněn léčbou virostatiky. V současné době jsou v klinickém užívání dva inhibitory neuraminidázy - oseltamivir a zanamivir, které jsou účinné jak na chřipku A, tak i na chřipku B a jsou dobře tolerované. Problémem do budoucna může být narůstající výskyt rezistence, zvláště na oseltamivir, která vzniká následkem stále masovějšího používání této skupiny léků.
Klíčová slova
chřipka * virostatika * inhibitory neuraminidázy * nežádoucí účinky * rezistence * indikace
Summary
Machala, L. Virostatics in influenza treatment
Influenza is an acute respiratory infection with high morbidity and non-trivial mortality, especially among high risk population groups. The course of the disease can be positively influenced by treatment with antiviral agents. There are currently two inhibitors of viral neuraminidase used in clinical practice - oseltamivir and zanamivir, which are effective against influenza A and B and are they also well tolerated. Increasing resistance can be a problem in the future, especially against oseltamivir, resulting from more widespread and more frequent use of drugs of this class.
Key words
influenza * antiviral agents * neuraminidase inhibitors * side effects * resistance * indications
Chřipka je akutní infekční onemocnění respiračního systému způsobené chřipkovými viry z čeledi Orthomyxoviridae. Podle etiologie rozlišujeme chřipku A, chřipku B a chřipku C, které se značně liší jak z hlediska epidemiologického, tak i svým klinickým průběhem. Chřipka je jedním z nejčastějších infekčních onemocnění, které každoročně v chřipkové sezóně postihne kolem 10 % světové populace a v době pandemie dokonfocus40-50 %. Na rozdíl od běžných virových infekcí horních cest dýchacích, jež probíhají vesměs mírně, je však chřipka závažné onemocnění, které je každoročně příčinou úmrtí tisíců lidí na celém světě. Nejvíce jsou postiženy tzv. rizikové skupiny obyvatel - především senioři nebo osoby s chronickými chorobami kardiovaskulárního nebo respiračního systému, u nichž často dochází k závažným komplikacím, které mnohdy končí smrtí.(1) Přesto je však chřipka často stále považována za banální infekci, a to nejen z pohledu laické, ale i odborné veřejnosti.
Původci onemocnění jsou chřipkové viry typu A, B a C, které patří do čeledi Orthomyxiviridae a rodu Influenzavirus. Primárními hostiteli viru jsou vodní ptáci, zejména kachny. Chřipkové viry mají genetickou informaci uloženou v jednovláknové RNA, která se skládá z několika na sobě nezávislých segmentů, což je důležité pro výměnu genetické informace mezi různými kmeny virů. Viry typu A a B jsou na povrchu vybaveny dvěma významnými antigenními komponentami - hemaglutininem (H) a neuraminidázou (N), které trvale podléhají genetickým změnám. U virů chřipky A bylo zatím popsáno celkem 9 typů neuraminidázy a 16 typů hemaglutininu, z toho u lidských kmenů bylo dosud zjištěno 5 typů hemaglutininu a 2 neuraminidázy. Hemaglutinin je zodpovědný za přichycení chřipkového viru na cílovou buňku, zatímco neuraminidáza zajišťuje svou enzymatickou aktivitou uvolnění nově vytvořených virových částic z hostitelské buňky.(2) Chřipka je vysoce nakažlivé onemocnění a k přenosu infekce dochází vzdušnou cestou, protože nemocní vylučují virus masivně v hlenu dýchacích cest. Replikace chřipkových virů probíhá především v epiteliálních buňkách dýchacích cest, a proto je při chřipce postižen především respirační systém. Infekcí mohou být ale zasaženy i jiné orgány a orgánové systémy. Po infekci se virus nejprve přichytí na povrch cílové buňky, pak následuje vniknutí virové RNA, které u virů typu A zajišťuje tzv. M2 protein, a uvnitř buňky proběhne replikační cyklus. Nově vytvořené virové partikule jsou následně z hostitelské buňky uvolňovány pomocí virové neuraminidázy a napadají další cílové buňky.(3) Z epidemiologického hlediska rozlišujeme tzv. sezónní, pandemickou a ptačí chřipku. Sezónní chřipka je běžné onemocnění, které se vyskytuje epidemicky každý rok nebo jednou za dva roky, zpravidla na konci zimy. Je možné se před ní chránit očkováním. Pandemická chřipka se objevuje jednou za několik desítek let, její příčinou je rekombinace virové RNA a vznik varianty viru. Nová varianta se v lidské populaci rychle šíří, proto je výskyt pandemický a může přijít i mimo obvyklou sezónu. Ptačí chřipka je chřipka, kterou lidé akvírují přímo od nemocných ptáků. U postiženého člověka mívá těžký průběh, většinou se ale v lidské populaci nešíří, protože virus není na lidského hostitele dostatečně adaptován.
Klinický obraz
Inkubační doba chřipky je obvykle 1-3 dny. Onemocnění většinou začíná náhle vysokou horečkou se zimnicí, nevůlí a celkovou schváceností, bolestí hlavy, myalgiemi, artralgiemi a mohou být přítomné i gastrointestinální příznaky jako nauzea, zvracení, průjem či zácpa. Během 1-2 dnů se rozvíjí postižení dýchacích cest a přidá se kašel, který je nejprve suchý dráždivý, později se objevuje expektorace. Bývá přítomná kongesce nosní sliznice a může se objevit i konjunktivitida. Teploty při nekomplikované chřipce trvají 3-5 dní, kašel ustupuje po 10-14 dnech, ale zvýšená únavnost často přetrvává i několik týdnů. Závažnost chřipkového onemocnění je kromě virulence viru podmíněna v konkrétních případech především stářím a odolností postižených jedinců. Komplikace mohou být vyvolány buď chřipkovým virem samotným (tzv. komplikace primární), nebo bakteriální superinfekcí (tzv. komplikace sekundární). Typickou primární komplikací je chřipková pneumonie. Lehčí formy primární chřipkové pneumonie jsou zřejmě během epidemie časté a většinou zůstávají nediagnostikovány, u některých pacientů se ovšem může rychle rozvinout těžký průběh onemocnění s dušností, cyanózou a plicní edémem, který nezřídka končí fatálně. U malých dětí se může průběh chřipky komplikovat akutní laryngitidou. Komplikace chřipky mimo respirační trakt bývají vzácné - může se dostavit myozitida, myokarditida, encefalitida či polyradikuloneuritida.(1) Užívání kyseliny salicylové při chřipce může u dětí vyvolat Reyeův syndrom, který je spojen s vysokou mortalitou.(4) Ze sekundárních komplikací je nejčastější bakteriální pneumonie, která se obvykle rozvíjí až po několika dnech a je charakterizována novým vzestupem teplot a expektorací hojného hnisavého sputa. Původcem bakteriální superinfekce bývá nejčastěji Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus či Haemophilus influenzae.(5) Z ostatních sekundárních komplikací se nejčastěji vyskytuje akutní exacerbace chronické bronchitidy, akutní sinusitida či zvláště u dětí otitida.(6) Nejzávažnější průběh má chřipka typu A, onemocnění viry typu B a C probíhají obvykle mírněji. Hlavní příčinou smrti je při chřipce dekompenzace chronických kardiovaskulárních a respiračních onemocní u starých a oslabených pacientů, značný podíl na úmrtnosti mají také sekundární komplikace, především bakteriální.(7) Velmi závažný průběh mají onemocnění vyvolaná ptačími chřipkovými viry, zvláště A H5N1 a v poslední době také H7N9. Příznaky postižení dolních cest dýchacích se objevují dříve než u sezónní chřipky, a obvykle dochází k rozvoji těžké primární virové pneumonie, následkem které i přes intenzívní léčbu umírá kolem 50 % nemocných.(8, 9)
Terapie a profylaxe chřipky
Symptomatická terapie je základem léčby nekomplikované chřipky u jinak zdravých jedinců. Chřipka se nemá přecházet a proto je vždy vhodný klid na lůžku, který je zároveň i přiformou domácí izolace, která pomáhá omezit šíření infekce v komunitě.
Proti horečkám se podávají antipyretika a analgetika (např. paracetamol či ibuprofen), které tlumí i bolest hlavy, svalů a kloubů. Podávání kyseliny acetylsalicylové je u dětských pacientů kontraindikováno pro nebezpečí vzniku Reyeova syndromu. Je třeba dbát o dostatečný přísun tekutin, nejlépe vlažného čaje, a podle potřeby lze podávat expektorancia nebo antitusika.
Antibiotická léčba je při chřipce vyhrazena pouze pro komplikace způsobené bakteriální superinfekcí, jako je sekundární bakteriální pneumonie, sinusitida či otitida.
Kauzální léčba protichřipkovými virostatiky je indikována především u rizikových pacientů, jako jsou senioři a imunosuprimovaní pacienti a také osoby s kardiovaskulárními nemocemi či chronickými plicními chorobami. Virostatika mají být rovněž podána všem pacientům s podezřením na onemocnění některým typem ptačí chřipky.
Na tomto místě je však nutné zdůraznit, že léčba sezónní chřipky virostatiky by měla být používána jen jako „náhradní“ řešení u osob, které nemohly být očkovány nebo u kterých očkování selhalo. Prevence sezónní chřipky očkováním je velmi účinná, bohužel v našich podmínkách je očkování ve srovnání s okolními státy málo využíváno.
Přehled antivirových přípravků
Symetrické tricyklické aminy amantadin a rimantadin byly prvními virostatiky použitelnými v profylaxi a v menší míře i v terapii chřipky A. Princip účinku této skupiny léků spočívá v inhibici funkce proteinového kanálu M2 chřipkových virů typu A, na viry chřipky B a C nejsou tricyklické aminy účinné. Působením amantadinu a rimantadinu je znemožněno odpláštění chřipkového viru po vstupu do cílové buňky a tím dochází k zastavení replikace. Podávání amantadinu nebo rimantadinu zkracovalo u chřipky A délku i závažnost onemocnění, léčba však byla zatížena poměrně vysokým výskytem nežádoucích účinků. Problémem byl také snadný vznik rezistence. K rozvoji rezistence docházelo u 30 % pacientů již během léčby, což často vedlo ke klinickému selhání terapie, a v současné době je naprostá většina kmenů chřipky typu A proti těmto virostatikům rezistentní.(10) Z těchto důvodů se od léčby chřipky tricyklickými aminy ustoupilo a nahradily je novější léky ze skupiny tzv. inhibitorů neuraminidázy. Jedinou indikací, ve které se dosud amantadin používá, je Parkinsonova choroba, kde mechanismus účinku této látky pravděpodobně spočívá v antagonistickém působení na receptory pro glutamát (tzv. NMDA-receptory) v bazálních gangliích.(11)
Inhibitory neuraminidázy jsou moderními protichřipkovými virostatiky, která účinkují jak proti virům chřipky A, tak i proti chřipce B. Účinek této skupiny léků spočívá v inhibici virové neuraminidázy, která hraje klíčovou úlohu v procesu uvolňování nově vzniklých virových částic z hostitelské buňky. V současné době jsou běžně dostupné dva přípravky z této skupiny - oseltamivir a zanamivir, několik dalších je v různých fázích klinického zkoušení.
Oseltamivir, chemicky etyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-pentan-3-yloxycyklohexen-1-karboxylová kyselina je virostatikum ze skupiny selektivních inhibitorů neuraminidázy, které je určeno k profylaxi a terapii chřipky typu A a B.
Po perorálním užívání se dobře vstřebává, optimální je užívání společně s potravou.
Oseltamivir je všeobecně dobře tolerován. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea, zvracení a bolest břicha. V průnové běhu užívání přípravku s oseltamivirem byly vzácně hlášeny psychiatrické příhody jako poruchy vědomí a chování, halucinace, delirantní stavy a ojediněle i suicidium.
Pro léčbu chřipky se u dospělých pacientů užívá oseltamivir 2krát denně v dávce 75 mg po dobu 5 dnů. Léčba má být zahájena do 48 hodin po propuknutí onemocnění a vždy je nutné dokončit celé pětidenní cyklus léčby a nepřerušovat terapii, i když rychle dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Pro prevenci chřipky se užívá oseltamivir jednou denně 75 mg po dobu alespoň 10 dnů, lék však lze podávat až po dobu až 42 dnů. Pro dětské pacienty je oseltamivir k dispozici rovněž ve formě suspenze - dávkování u dětí je v Tab.
Zanamivir, chemicky (4S,5R,6R)- 5- acetamido- 4- (diaminometylideneamino)- 6- ((1R,2R)- 1,2,3- trihydroxypropyl)- 5,6- dihydro- 4Hpyran- 2- karboxylová kyselina, je další inhibitor neuraminidázy, který je v současné době v klinické praxi. Zanamivir se po perorálním podání nevstřebává a je proto nutné jej aplikovat inhalačně pomocí speciálního inhalátoru, který je součástí originálního balení. Zanamivir působí pouze lokálně, protože se z dýchacích cest nevstřebává. Nepřítomnost systémového účinku zanamiviru výrazně snižuje jeho toxicitu a umožňuje například jeho podávání i těhotným ženám.
Podávání zanamiviru je indikováno v léčbě chřipky A i B a lék se užívá inhalačně v dávce 2krát denně 10 mg po dobu 5 dnů (léčbu je třeba zahájit nejpozději 48 hodin po manifestaci příznaků chřipky). Zanamivir lze podávat i profylakticky v dávce 10 mg inhalovaných každých 24 hodin po dobu až 28 dnů. Vzhledem ke způsobu aplikace, který vyžaduje aktivní přístup ze strany pacienta, nelze zanamivir podávat malým dětem a nespolupracujícím osobám. U dětí nad 4 roky věku, které jsou schopné inhalace, se podává stejná dávka jako dospělým.(12) Nejčastějšími nežádoucími účinky je svědění a pálení sliznice nosu a krku, nechutenství, bolesti hlavy a kašel, inhalace může však u citlivých osob vyvolat i bronchospazmus. Vzhledem k přímému účinku na respirační systém je proto při podávání zanamiviru nutná opatrnost především u osob s těžší nebo dekompenzovanou formou bronchiálního astmatu nebo CHOPN.(13) Peramivir, chemicky (1S,2S,3S,4R)-3-((1S)-1-acetamido-2-etylbutyl)-4-(diaminometylideneamino)-2-hydroxy-cyklopentane1-karboxylová kyselina je inhibitor neuraminidázy určený k intravenóznímu podávání v dávce 2krát denně 600 mg.
V současné době je povolen k léčbě chřipky pouze v Japonsku a Koreji. Ve Spojených státech bylo užívání peramiviru omezeně povoleno k léčení pacientů s těžkým průběhem pandemické chřipky A H1N1/2009, ovšem koncem roku 2012 byla v USA předčasně ukončena 3. fáze klinického zkoušení peramiviru, protože se neprokázala dostatečná účinnost léčby tímto přípravkem. V současné době je proto budoucnost peramiviru nejistá.(14) Laninamivir, chemicky (4S,5R,6R)-5-acetamido-4-karbamimidamido-6-)(1R,2R)-3-hydroxy-2-metoxypropyl)-5,6-dihydro4H-pyran-2-karboxylová kyselina, je inhibitor neuraminidázy druhé generace určený k inhalačnímu podáTab. Laninamivir se podává jednorázově v dávce 40 mg. Výhodou je dlouhodobý účinek, který přetrvává po dobu jednoho týdne.(15) V současné době je tento přípravek povolen k léčbě a profylaxi chřipky A a B pouze v Japonsku. Ve Spojených státech je plánováno zahájit druhou fázi klinického zkoušení laninamiviru v druhé polovině roku 2013.(16) Rezistence je vedle toxicity druhým faktorem limitujícím úspěšnost léčby virostatiky. Rezistence k inhibitorům neuraminidázy nevzniká tak snadno jako k tricyklickým aminům, ale v poslední době jsou stále častěji izolovány kmeny rezistentní zvláště k oseltamiviru, který je nejčastěji podávaným lékem z této skupiny.(17, 18) Podstatou vzniku rezistence jsou substituce aminokyselin v molekule neuraminidázy, především v oblasti aktivního místa. Nejčastější mutací zodpovědnou za rezistenci k oseltamiviru je u viru A substituce histaminu tyrozinem na pozici 274 a 275 (H274Y a H275Y), u viru chřipky B je to substituce argininu na pozici 152 lysinem (R152K).(17, 19) U viru chřipky A byly již zjištěny i mutace, např. substituce izoleucinu na pozici 223 argininem (I223R), které zajišťují zkříženou rezistenci jak proti oseltamiviru, tak i zanamiviru, jejich výskyt však zatím není příliš častý.(20) Geny rezistence na oseltamivir a zanamivir však byly zjištěny i u některých kmenů viru A izolovaných od divokých ptáků, v současné době není ovšem jasné, zda jsou produktem přirozené evoluce chřipkových virů, nebo zda vznikly následkem selekčního tlaku virostatik přítomných ve vnějším prostředí.(21, 22)
Indikace podávání inhibitorů neuraminidázy
Sezónní chřipka A a B
Léčba virostatiky ze skupiny inhibitorů neuraminidázy je doporučována pro všechny pacienty s chřipkou A a B, kteří vyžadují hospitalizaci, zvláště mají-li těžký progredující průběh onemocnění. Vzhledem k tomu, že vliv na průběh onemocnění má jen včasné podání virostatik v průběhu 48 h od začátku onemocnění, zahajuje se léčba vždy při důvodném podezření na chřipku a nečeká se na potvrzení diagnózy pomocí laboratorních testů.
Dále je léčba virostatiky indikována u všech osob ohrožených zvýšeným výskytem závažných komplikací chřipky. Mezi rizikové skupiny jsou zahrnováni senioři nad 65 let věku, děti mladší než dva roky věku, osoby s chronickými respiračními, kardiovaskulárními, renálními, metabolickými, hematologickými a neurologickými onemocněními. Dalšími rizikovými skupinami jsou imunosuprimované osoby včetně pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií, mladiství léčení dlouhodobě podávanou kyselinou acetylsalicylovou, pacienti s výraznou obezitou a lidé žijící v domovech důchodců a podobných zařízeních. Mezi rizikové skupiny patří také těhotné ženy až do 2 týdnů po porodu. U těhotných žen je podávání inhibitorů neuraminidázy vhodné tam, kde očekávaný prospěch z léčby převýší případné riziko spojené s léčbou. Vzhledem k absenci systémového účinku zanamiviru lze u tohoto přípravku očekávat výrazně nižší riziko pro plod.(12, 23)
Infekce viry ptačí chřipky
Léčba oseltamivirem či zanamivirem je zásadně doporučována u všech pacientů s těžkým průběhem ptačí chřipky. Ptačí chřipka je způsobena neobvyklým subtypem viru chřipky, čili vakcinace proti této formě chřipky zásadně nechrání! Jako lék prvé volby je doporučován oseltamivir, protože u inhalovaného zanamiviru není u pacientů s těžším respiračním postižením jistota, že se lék spolehlivě dostane do distálnějších oddílů dýchacích cest. V závažných případech lze podávat zvýšené dávky a léčbu prodloužit nebo zkusit kombinaci inhibitorů neuraminidázy s tricyklickými aminy.(24, 25)
Závěr
Protichřipková virostatika za skupiny inhibitorů neuraminidázy jsou vhodná jak pro léčení, tak i pro profylaxi chřipky typu A a B, zvláště u rizikových pacientů. Jejich včasné podání zkracuje délku nemoci, významně snižuje závažnost projevů a také výskyt komplikací. Se stále masovějším používáním inhibitorů neuraminidázy stoupá výskyt rezistence a proto je třeba léčbu těmito přípravky indikovat maximálně uvážlivě.
Přes dobrou účinnost protichřipkových virostatik nenahrazují tyto léky preventivní význam očkování. Základem ochrany před sezónní chřipkou i všemi jejími komplikacemi tak stále zůstává každoroční včasné očkování aktuální chřipkovou vakcínou.
Dávkování oseltamiviru u dětí
indikace věk 2 týdny - 1 rok věk > 1 rok (hmotnost < 15 kg) hmotnost 15-23 kg hmotnost 23-40 kg hmotnost > 40 kg
léčba 2x denně 3 mg/kg 2x denně 30 mg 2x denně 45 mg 2x denně 60 mg 2x denně 75 mg
profylaxe nedoporučuje se 1x denně 30 mg 1x denně 45 mg 1x denně 60 mg 1x denně 75 mg
Upraveno podle Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza.(12)
**
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. KARVE, S., MISURSKI, D., HERRERA-TARACENA, G., et al. Annual all-cause healthcare costs among influenza patients with and without influenza-related complications: analysis of a United States managed care database. Appl Health Econ Health Policy, 2013, 11, p. 119-128.
2. LAMB, R., KRUG, R. Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. In KNIPE, D., HOWLEY, P., GRIFFIN, D. (Eds), Fields Virology. 4th ed, London : Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p. 1487-1531.
3. KÖNIG, R., STERTZ, S., ZHOU, Y., et al. Human host factors required for influenza virus replication. Nature, 2010, 463, p. 813-817.
4. GOSALAKKAL, JA., KAMOJI, V. Reye syndrome and Reye-like syndrome. Pediatr Neurol, 2008, 39, p. 198-200.
5. MUSCEDERE, J., OFNER, M., KUMAR, A., et al. The Occurrence and Impact of Bacterial Organisms Complicating Critical Care Illness Associated with Influenza A(H1N1) infection. Chest 2013; doi:10.1378/chest.12-1861.
6. HARPER, SA., BRADLEY, JS., ENGLUND, JA., et al. Seasonal influenza in adults and children-diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2009, 48, p.1003-1032.
7. TASHER, D., STEIN, M., SIMOES, EA., et al. Invasive bacterial infections in relation to influenza outbreaks, 2006-2010. Clin Infect Dis, 2011, 53, p. 1199-1207.
8. BEIGEL, JH., FARRAR, J., HAN, AM., et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med, 2005, 353, p. 1374-1385.
9. FRY, AM. The New Avian Influenza A (H7N9) Virus: What Clinicians Should Know. CDC Expert Commentary. http://www.medscape.com/viewarticle/803717.
10. JEFFERSON, T., DEMICHELI, V., RIVETTI, D., et al. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet, 2006, 367, p. 303-313.
11. HUBSHER, G., HAIDER, M., OKUN, MS. Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Neurology, 2012,78, p. 1096-1099.
12. CENTERS for DISEASE CONTROL and PREVENTION. Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Available at http://www.cdc.gov/ mmwr/preview/mmwrhtml/rr6001a1.htm?s_cid=rr6001a1_e.
13. FREUND, B., GRAVENSTEIN, S., ELLIOTT, M., et al. Zanamivir: a review of clinical safety. Drug Saf, 1999, 21, p. 267-281. 14. SHETTY, AK., PEEK, LA. Peramivir for the treatment of influenza. Expert Rev Anti Infect Ther, 2012, 10, p. 123-143.
15. NAKANO T, OKUMURA A, TANABE T, et al. Safety evaluation of laninamivir octanoate hydrate through analysis of adverse events reported during early postmarketing phase vigilance. Scand J Infect Dis, 2013, 45, p. 469-477.
16. NATIONAL INSTITUTES of HEALTH. EFFICACY and SAFETY. Study of Laninamivir Octanoate TwinCaps® Dry Powder Inhaler in Adults With Influenza. Available at http: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01793883.
17. HURT, AC., HOLIEN, JK., PARKER, MW., et al. Oseltamivir resistance and the H274Y neuraminidase mutation in seasonal, pandemic and highly pathogenic influenza viruses. Drugs, 2009, 69, p. 2523-2531.
18. SAMSON, M., PIZZORNO, A., ABED, Y., et al. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Res, 2013, 98, p. 174-185.
19. ABED, Y., BAZ, M., BOIVIN, G. Impact of neuraminidase mutations conferring influenza resistance to neuraminidase inhibitors in the N1 and N2 genetic backgrounds. Antivir Ther, 2006, 11, p. 971-976.
20. van der VRIES, E., STELMA, FF., BOUCHER, CA. Emergence of a multidrug-resistant pandemic influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med, 2011, 363, p. 1381-1382.
21. JARHULT, JD., MURADRASOLI, S., WAHLGREN, J., et al. Environmental levels of the antiviral oseltamivir induce development of resistance mutation H274Y in influenza A/H1N1 virus in mallards. PLoS One, 2011, 6(9), e24742.
22. OROZOVIC, G., OROZOVIC, K., LENNERSTRAND, J., et al. Detection of resistance mutations to antivirals oseltamivir and zanamivir in avian influenza A viruses isolated from wild birds. PLoS One, 2011, 6(1), e16028.
23. GREER, LG., SHEFFIELD, JS., ROGERS, VL., et al. Maternal and neonatal outcomes after antepartum treatment of influenza with antiviral medications. Obstet Gynecol, 2010, 115, p. 711-716.
24. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Clinical management of human infection with avian influenzaA (H5N1) virus. Available at http://www.who.int/csr/disease/ avian_influenza/guidelines/ClinicalManagement07.pdf.
25. CENTERS for DISEASE CONTROL and PREVENTION. Interim guidance on the use of antiviral agents for treatment of human infections with avian influenza A (H7N9). Available at http://www.cdc.gov/flu/avianflu/h7n9-antiviral-treatment.htm.
O autorovi| Doc. MUDr. Ladislav Machala, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Klinika infekčních nemocí Nemocnice na Bulovce, AIDS centrum e-mail: ladimachala@centrum.cz