Prof. MUDr. Jiří Havlík, DrSc.
FN Bulovka, Praha, I. infekční klinika
Klíčová slova
antibiotika • dávkování • rezistence • indikace • léčba symptomatická • kauzální
Spotřeba antibiotik celosvětově každý rok stoupá – a to více, než by odpovídalo rostoucímu počtu obyvatel. Přitom rozhodující podíl z tohoto množství – 80–90 % – je použit v ambulantní praxi, tedy pro perorální aplikaci(1). Antibiotika jsou předepisována nejčastěji při respiračních nákazách, mnohem méně při infekcích močových cest. Která jsou ta onemocnění dýchacích cest, zvláště horních, při nichž se tak často předepisují antibiotika? Podle velkých statistik od lékařů pro děti i dospělé je to akutní bronchitida, akutní faryngitida, rinofaryngitida a tonzilofaryngitida, méně často tonzilitida (angína), otitis media u dětí a sinusitida u dospělých(2). Etiologická agens uvedených onemocnění jsou však téměř vždy virová: rinitidy, faryngitidy i akutní bronchitidy způsobují Rhinoviry, Corona viry, Parainfluenza viry, Adenoviry a některé z Enterovirů a v době chřipkových epidemií viry Influenza A nebo B (3).Ale i akutní záněty průdušek jsou u dospělých více než v polovině případů, u dětí v 90 %, způsobeny respiračními viry, někdy i Mycoplasma pneumoniae. Ovšem i katarální angíny mohou mít virový původ a jen typické povlakové angíny jsou vyvolány streptokoky, ale ev. i virem Epsteina a Barrové či cytomegalovirem. Ve všech uvedených případech, při nichž je etiologie vesměs virová, je správná pouze léčba symptomatická, tedy aplikace anemizujících nosních kapek, expektorancií, mukolytik, antitusik, při horečce nad 38 °C antipyretik(2, 3). Aplikace antibiotik je v těchto případech při nejmenším zbytečná, ale může být i škodlivá. Předně se zvyšuje pravděpodobnost, že aspoň některé z mikrobů, tvořící normální, tedy rezidentní bakteriální flóru, která je v dutině ústní nezbytná, získá rezistenci k použitým antibiotikům. Dále se může vyvinout přecitlivělost k použitému léku a konečně se mohou objevit nežádoucí účinky takové terapie(4).
Která z antiinfektiv jsou nejčastěji předepisována? Jsou to ta, která se podávají v tabletách nebo sirupu jen jednou, dvakrát, zřídka třikrát denně, což je pro pacienty dobře snesitelné a pro děti i jejich rodiče výhodné, neboť se nemusí v noci budit. Takové vlastnosti mají v ambulantní praxi hojně předepisovaná semisyntetická makrolidová antibiotika, kotrimoxazol, doxycyklin, penicilin V i cefalosporiny první generace. Jestliže dochází k bakteriálním nákazám v dýchacích cestách, pak původci jsou nejspíše Streptococcus pneumoniae (což je nejběžnější lidský patogen), Haemophilus influenzae a Strepto – coccus pyogenes (5). Ale bohužel právě tyto patogeny se v posledních letech stávají stále rezistentnějšími vůči tak často používaným výše uvedeným antibiotikům(6)!
S. pneumoniae,grampozitivní diplokok, způsobující nejčastěji lidské infekce, vyvolává u dětí hnisavé otitidy, u dospělých záněty obličejových dutin i komunitní pneumonie. Býval dobře citlivý na běžné dávky penicilinu, cefalosporiny, makrolidy, ale i ostatní uvedená antibiotika. V mnoha zemích světa se však stal rezistentním na penicilin ve 20, ale i v 50 %! Taková nepříznivá situace je např. v některých oblastech Maďarska, ale i Slovenska. V České republice je zatím procento penicilin-rezistentních pneumokoků pod 5 %, ale zvolna narůstá jak u pediatrických pacientů se záněty středouší, tak i z materiálů izolovaných při systémových nákazách. Většinou lze tuto sníženou citlivost překonat vyššími dávkami injekčního benzylpenicilinu nebo aminopeniciliny. Současně se však zvýšila rezistence i vůči ostatním antibiotikům, která se běžně aplikují u ambulantních pacientů. U tohoto mikrobního druhu je příčinou snížené citlivosti změna cílových míst pro beta-laktamová antibiotika (tzv. Penicillin Binding Proteins – PBPs).
H. influenzae je gramnegativní mikrob, který je druhým nejběžnějším vyvolavatelem akutních i chronických zánětů středního ucha a obličejových dutin, ale i pneumonií a některých systémových onemocnění, která ohrožují život dětí, jako bakteriální meningitidy a perakutní epiglotitidy. Lékem volby při těchto nákazách jsou aminopeniciliny – amoxicilin p. o. a ampicilin i. v.(7). Ale některé kmeny hemofilů začaly produkovat beta-laktamázy – enzymy, které hydrolyzují beta-laktamový kruh těchto antibiotik, která tím ztrácí antibakteriální účinnost. V České republice je zatím průměrná rezistence H. influenzae k ampicilinu do 10 %, ale v některých regionech je zřetelně vyšší. V takových případech je nezbytné použít buď aminopeniciliny chráněné inhibitory beta-laktamáz (amoxicilin s klavulanátem, či ampicilin se sulbaktamem), nebo cefalosporiny druhé generace, které jsou stabilní vůči beta-laktamázám. Při alergii k beta-laktamovým antibiotikům je možné použít makrolidy, které jsou však – s výjimkou azitromycinu – méně účinné.
Streptococcus pyogenes je grampozitivní mikrob, který produkuje různé enzymy a toxiny. Ty mohou způsobovat zcela rozdílné příznaky, a tento streptokok je proto původcem různých onemocnění, např. angíny, spály, růže, impetiga aj. Je to však jeden z mála mikrobů, který je stále dobře citlivý na penicilin. Byl ale také dobře citlivý jak na makrolidy, tetracykliny i kotrimoxazol. Zde však došlo k velmi nepříznivé změně a stále častější jsou nálezy Streptococcus pyogenes s rostoucí rezistencí na uvedená antiinfektiva, a to ve všech krajích ČR. Penicilin je lékem volby u všech infekcí vyvolaných tímto streptokokem(8). Jde-li o lehčí až středně závažná onemocnění, je to fenoxymetylpenicilin, tj. perorální penicilin V nebo prokain penicilin G pro intramuskulární aplikaci. Při těžkém průběhu se podává benzylpenicilin v megadávkách v rychlých infúzích i. v. Aminopeniciliny jsou sice také účinné, ale především při tonzilitidách jsou kontraindikovány. Klinicky bývá obtížné odlišit streptokokovou angínu od syndromu monocytární angíny, a když jde o infekci vyvolanou virem Epsteina a Barrové, pak při podání jakéhokoliv aminopenicilinu (ampicilin nebo amoxicilin, ev. s inhibitory beta-laktamáz) dojde k horečce a výsevu skvrnitého exantému. Na onemocněních dýchacích cest se mohou podílet i další „typické“ mikroby jako Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis či Klebsiella pneumoniae. Jejich výskyt je však méně častý a zpravidla také vyžadují jinou léčbu, většinou podle testů citlivosti, provedené in vitro u izolovaného kmene. V posledních letech jsou stále častější údaje o vysokém podílu mykoplazmat a chlamydií na zánětech plic. U mladších osob jde o mnohdy přecházené pneumonie vyvolané Mycoplasma pneumoniae a u starších pacientů bývá původcem Chlamydia pneumoniae. Postižení mají horečku, jsou unaveni, mají kašel, ale poslechový nález na plicích je minimální nebo normální. Penicilinová antibiotika nepomohou a teprve rtg vyšetření ukáže někdy poměrně rozsáhlé postižení spíše dolních partií plic – tzv. atypickou pneumonii. Uvedené mikroby jsou nitrobuněční paraziti bez bakteriální stěny, jejichž kultivace je velmi obtížná a trvá dlouho. Ověření infekce je možné pouze podle vzestupu titru specifických protilátek. Terapeuticky jsou vhodná makrolidová antibiotika, u dospělých i tetracykliny, ev. fluorochinolony, ale podávají se dva až tři týdny, tedy i po poklesu horeček a subjektivních potíží. Příčin, proč stoupá procento bakteriálních druhů rezistentních k používaným antibiotikům, je jistě více. Ověřený však zůstává vliv selekčního tlaku často podávaných přípravků. Předepisují se často zbytečně u virových nákaz na nátlak pacientů samotných nebo rodičů nemocných dětí, aby dostaly něco „proti horečce”. Jindy se místo antibiotika první volby – penicilinu při streptokoková angíně – předepisují makrolidy nebo dokonce cefalosporiny. Jindrák(9) toto ověřil při sledování preskripce některých pediatrů. U těch, kteří pravidelně předepisovali makrolidová antibiotika, byla i vyšší rezistence izolovaných patogenů na tato antiinfektiva. Jinou příčinou narůstání rezistence je poddávkování nebo dlouhodobé podávání subterapeutických dávek. Národní referenční laboratoř pro antibiotika sleduje citlivost izolovaných patogenů z ce lé republiky. Z uveřejněných zpráv jsou zřejmé někdy dosti značné rozdíly v citlivosti zasílaných bakteriálních kmenů z různých krajů(6). Proto při ordinaci antibiotik je třeba orientovat se podle údajů místní antibiotické stanice, která zná citlivosti i rezis tence bakteriálních druhů jak z oddělení nemocnice, tak i z terénu. Baktérie se brání ničivému účinku antibiotik různými způsoby: produkují enzymy (např. beta-laktamázy), které destruují použité antiinfektivum, nebo mění cílová místa, na nichž antibiotikum nahrazuje potřebný substrát pro růst a množení mikrobů, či baktérie změní svůj povrch, že je méně prostupný pro antibiotikum, ev. pokud pronikne, efluxem ho vypuzuje. Pro racionální antibiotickou terapii je nezbytný jednak správný výběr nejvhodnějšího antiinfektiva pro dané onemocnění, jednak jeho dostatečná dávka, ale i trvání léčby. Použitý přípravek musí být účinný vůči původci nákazy, musí dobře pronikat do cílového orgánu a v něm po dostatečně dlouhou dobu udržovat koncentraci, která patogeny zahubí – což je minimální inhibiční koncentrace, tzv. MIC. Proto je také nutné dodržovat vhodné dávkovací intervaly. Jaká jsou doporučená dávkování pro jednotlivá, v terénní praxi nejčastěji používaná antibiotika? Penicilin je nejvhodnějším lékem při všech infekcích vyvolaných S. pyogenes, tedy při streptokokové tonzilitidě (angíně), spále, růži, impetigu a dalších. Perorálně se předepisuje penicilin V, tj. fenoxymetylpenicilin. Je poměrně acidorezistentní, nemá postantibiotický efekt, ale jeho biologická dostupnost je jen do třiceti procent. Ve srovnání s parenterální aplikací musí být proto dávky penicilinu V trojaž čtyřnásobné.
Aby se dostavil terapeutický efekt, musí přetrvávat minimální terapeutická koncentrace v séru alespoň po dobu 45–50 % (tj. polovinu) dávkovacího intervalu (Obr.). Při dostatečně vysokém dávkování penicilinu V se taková hladina udržuje 4 hodiny, proto nejdelší možný dávkovací interval je dvojnásobný, tedy 8 hodin. Dávky pro dospělého jsou 500–750 mg (tj. přibližně 800 000–1 300 000 IU) každých 8 hodin, u dětí do 40 kg jsou dávky poloviční (Tab.). Léčba trvá 10 dní, může být zkrácena, pokud se po pěti dnech podá injekce benzatinpenicilinu. Při terapii prokain penicilinem G aplikujeme po shodnou dobu 600 000 až 1 500 000 IU i. m. U pacientů, kteří mají alergii na penicilin, je možné při uvedených streptokokových infekcích použít p. o. cefalosporiny první generace (cefalexin 1–4 g rozděleně po šesti hodinách, cefadroxil 1–4 g rozděleně po 12 hodinách, cefaklor 1,5–4 g denně rozděleně po 8–12 hodin) opět po dobu 7–10 dní. Pneumokoky jsou nejčastějšími původci akutních i chronických otitid u dětí, sinusitid a pneumonií u dospělých. Hemofily způsobují shodná onemocnění, ale H. influenzae typ btaké život ohrožující onemocnění dětí do pěti let – perakutní epiglotitidu či bakteriální meningitidu. Pneumokoky jsou v ČR stále citlivé na penicilin, ale podstatně méně než pyogenní streptokoky, proto je jako nejvhodnější antibiotikum doporučen amoxicilin p. o., v dávce 50–80 mg/kg/den rozděleně v osmihodinových intervalech. Pokud je nezbytná léčba injekční, pak ampicilin 100–200 mg/kg/den v rychlých i. v. infúzích rozděleně po šesti až osmi hodinách. Jde-li o infekce hemofilové, je terapie shodná. Ovšem tehdy, jestliže v dané oblasti je vyšší výskyt H. influenzae, který produkuje beta-laktamázy, pak je nutné použít uvedené aminopeniciliny, ale chráněné inhibitory beta-laktamáz. Shodnou účinnost mají i cefalosporiny II. generace (cefuroxim axetil nebo cefzol 2krát denně 250–500 mg po jídle), které jsou stabilní vůči beta-laktamázám. Pokud nelze vyloučit, že nemocní jsou přecitlivělí na beta- -laktamová antibiotika, pak jsou indikovány makrolidy. Ze základních, tj. přirozených makrolidů, je nejpoužívanější erytromycin. Je účinný na grampozitivní mikroby a atypické patogeny, méně působí na H. influenzae. Vyrábí se ve všech lékových formách a při léčbě p. o. se podává dospě- lým 500 mg 4krát denně před jídlem po 10 dní při běžných bakteriálních nákazách. Jistou nevýhodou je nezbytnost aplikace každých 6 hodin a častější výskyt nevůle. Opatrnosti je třeba při současném podávání teofylinu, antikoagulancií, digoxinu a námelových alkaloidů. Ve všech lékových formách je také spiramycin, který se aplikuje v dávkách 1–5 g denně rozděleně do 4 dávek(2) . Hlavní indikací jsou lehčí až středně těžké infekce dýchacích cest, kůže a měkkých tkání způsobené grampozitivními mikroby. Vedle toho v kombinaci s pyrimetaminem se indikuje při terapii toxoplazmózy. Vzhledem k nižším dávkám, méně častému podávání a interferencím s dalšími léky jsou více předepisovány semisyntetické makrolidy. Roxi tro mycin se podává 2krát denně 150–300 mg před jídlem, klaritromycin 2krát 500 mg, klaritromycin SR 1krát 1 g denně – obo – jí po jídle. Azitromycin má z makrolidových antibiotik nejvyšší účinnost na H. influenzae a podává se první den 2krát 500 mg před jídlem, další 3–5 dní jednou denně 500 mg. Jestliže šlo o infekci atypickými patogeny, je možné u osob starších než 12 let použít i doxycyklin 200 mg denně. Jde-li o infekce mykoplazmaty nebo chlamydiemi, prodlužuje se léčba uvedenými přípravky na 2–3 týdny. Při použití azitromycinu (který je účinný i při prvním stadiu Lymeské borreliózy) trvá léčba alespoň 9 dní.
Jestliže chceme, aby neselhávala zatím používaná antibiotická terapie u bakteriálních nákaz, je nezbytné dodržet následující pravidla:
1. rozvážit, zda podání antibiotika je skutečně nutné (např. při akutní rýmě, třeba s horečkou a kašlem, se antiinfektiva nemají nikdy podávat),
2. jestliže je původce infekce znám nebo je vysoce pravděpodobný, volíme terapii nejvhodnějším antibiotikem, a to v potřebné dávce a po dostatečně dlouhou dobu (např. při infekcích způsobených S. pyogenes ordinujeme vždy nejprve penicilin po dobu 10 dní),
3. není-li původce znám, ale je to patrně některý z běžných původců infekcí dýchacích cest (při otitidě, sinusitidě, akutní recidivě chronické bronchitidy), zvolíme antibiotikum, které pokrývá svým spektrem všechny pravděpodobné patogeny, což je amoxicilin,
4. pokud během 48 hodin nedojde k zmírnění příznaků (snížení horečky, zmírnění kašle) při léčbě penicilinovými přípravky (které působí baktericidně), nebo pacient je alergický na beta-laktamová antibiotika, předepíšeme léky druhé volby, což jsou nejspíše makrolidy.
Literatura
1. MAREŠOVÁ, V. Nejčastější chyby a problémy antibiotické léčby infekce horních cest dýchacích. Causa Subita, 2002, 5, č. 1, s. 41–43.
2. MAREŠOVÁ, V. Infekce dýchacích cest v komunitě – diagnostika a léčba. Remedia, 2001, 11, č. 3, s. 192–198.
3. HAVLÍK, J. Chřipkovitá onemocnění a jejich léčba. Int med pro praxi, 2001, 3, č. 1, s. 6–7.
4. JINDRÁK, V., BÉBROVÁ, E. Mikrobiologické podklady pro léčbu antibiotiky v ambulantní praxi. Klin Mikrob Inf Lék, 2000, 6, č. 9–10, s. 290–293.
5. HAVLÍK, J. Akutní infekce dýchacích cest a jejich léčba. Lék listy, příloha Zdrav novin, 2001, 19, s. 12–13.
6. URBÁŠKOVÁ, P. Antibiotika a antibiotická rezistence z hlediska mikrobiologa. Remedia, 2001, 11, č. 3, s. 170–176.
7. KOLEKTIV. Zásady diagnostiky a racionální terapie infekcí horních cest dýchacích. Mediforum, 2001, s. 6–27.
8. URBÁŠKOVÁ, P. Peniciliny stále aktuální. Pediatrie pro praxi, 2000, 2, s. 63–67.
9. JINDRÁK, V. Možnosti ovlivnění preskripce antibiotik v terénní praxi a problémy bakteriální rezistence. Medicína v praxi, 2001, 2, s. 63–65.
e-mail: havlikjiri@hotmail.com