Souhrn
Tromboembolická nemoc u pacientů s karcinomem může znamenat nutnost přerušit onkologickou léčbu a ohrožuje nemocného rizikem krvácení při antikoagulační léčbě. V poslední době došlo ke značnému pokroku v diagnostice tromboembolické nemoci, pochopení patofyziologických mechanismů vztahu nádoru a trombózy a také ke zlepšení léčebných možností.
Summary
Tesařová, P. Cancer and thrombosis
Thromboembolic disease is a serious, life-threatening complication, which is the second most frequent cause of death in hospitalized patients with cancer and is often diagnosed only at autopsy. Thromboembolic disease in cancer patients may indicate the need to discontinue oncologic treatment and threatens the patient through risk of bleeding during anticoagulant treatment. Recently there has been considerable progress in the diagnostics of thromboembolic disease, understanding of pathophysiological mechanisms of the relationship between tumor and thrombosis and also to improvement of treatment options.
Riziko hluboké trombózy u pacientů se zhoubným nádorem
Incidence hluboké žilní trombózy v České republice je 1-2 případy na 1000 obyvatel. Pacienti se zhoubným nádorem mají ale skoro 6krát vyšší riziko oproti pacientům bez zhoubného onemocnění. Nemocní s malignitou tvoří asi 20 % všech pacientů s hlubokou žilní trombózou (Obr. 1). Zvýšená frekvence výskytu tromboembolické nemoci (TEN) se týká jak pacientů se solidními nádory, tak i s hematologickými malignitami, především pacientů, kteří jsou hospitalizováni nebo se podrobili chirurgickému zákroku. Riziko pacientů se zhoubným nádorem kolísá v souvislosti s typem nádoru, přidruženými léky a léčbou. Riziko hluboké žilní trombózy stoupá u ambulantních pacientů léčených systémovou léčbou.
Mnozí z těchto nemocných mají navíc centrální venózní katétr zhoršující jejich riziko trombóz. Riziko TEN se u onkologických pacientů rok od roku zvyšuje. Tento růst může být způsoben zlepšováním diagnostických možností pomocí zobrazovacích i laboratorních metod.(1) Pozorované zvýšení rizika trombózy je také pravděpodobně spojené s celkovým zvyšováním akutních komplikací u hospitalizovaných nemocných s nádorem a s použitím nových možností systémové léčby, přímo působící na cévní endotel. Nové možnosti biologické léčby, především bevacizumab, jsou spojeny se zvlášť vysokým rizikem vzniku trombózy. Stejně jako další moderní možnosti podpůrné léčby, například erytropoézu stimulující proteiny, přispívají k podpoře hyperkoagulace.(2)
Patofyziologie hluboké žilní trombózy u zhoubných nádorů
Dávno před pochopením a popsáním patofyziologických souvislostí mezi aktivací koagulace a nádorem si povšiml profesor Trusseau, že hluboká žilní trombóza často provází nebo předchází zhoubný nádor. Zvýšené riziko vzniku trombózy u malignity souvisí s tzv. Wirchovovou triádou, tedy poškozením žilní stěny, zpomalením nebo zastavením krevního proudu a poruchou rovnovány mezi proti- a prosrážlivými faktory v krvi vlivem nádoru samotného nebo jeho léčby (Tab. 1).
Méně častou formou vystupňované aktivace koagulačního systému je diseminovaná intravaskulární koagulopatie.(3) Dnes je už dobře známo, že biologie nádorového růstu a aktivace koagulačních mechanismů spolu v mnoha bodech úzce souvisejí (Obr. 2).
K poruše koagulace dochází u pacientů s malignitou aktivací trombinu a vznikem fibrinových formací přímo vlivem prokoaguačního účinku nádorových buněk a nepřímo aktivací endotelií, leukocytů a destiček prostřednictvím cytokinů a produkcí cysteinových proteáz aktivujících faktor X, účinkem mucinových glykoproteinů a mikropartikulí nesoucích cirkulující tkáňový faktor.(3, 4) Hluboká žilní trombóza může doprovázet okultní zhoubný nádor, může komplikovat známou malignitu, hospitalizaci, operaci nebo různé druhy systémové léčby. Tromboembolická nemoc, tedy hluboká žilní trombóza a plicní embolie, jsou vážnou, život ohrožující komplikací, která je u hospitalizovaných pacientů se zhoubným nádorem druhou nejčastější příčinou smrti a často je diagnostikována až při pitvě.
Tromboembolická nemoc u pacientů s karcinomem může znamenat nutnost přerušit onkologickou léčbu a ohrožuje nemocného rizikem krvácení při antikoagulační léčbě.(5, 6) Naštěstí v poslední době došlo ke značnému pokroku nejen v její diagnostice, pochopení patofyziologických mechanismů vztahu nádoru a trombózy, ale také ke zlepšení léčebných možností TEN. Současná pravidla doporučují primární profylaxi u hospitalizovaných pacientů v rámci chirurgického výkonu, ale i hospitalizace, v rámci interní a onkologické péče a ve vybraných případech i u ambulantních nemocných. Právě vývoj a ověřování nových modelů klinického rizika a shromažďování biomarkerů k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem zpřesňují léčebné indikace. Také dopad antikoagulancií na růst nádoru, invazi, metastazování i angiogenezi je předmětem řady probíhajících studií.(7, 8)
Ve snaze lépe identifikovat ty pacienty s nádorem, kteří mají vysoké riziko TEN, vznikla řada prediktivních modelů shrnujících nejzávažnější rizika a vhodných pro nemocné s onkologickou systémovou léčbou (Tab. 2).(9, 10)
Dopad hluboké žilní trombózy na prognózu zhoubného onemocnění
Hluboká žilní trombóza má řadu vedlejších zdravotních dopadů, především zvýšenou úmrtnost. Obecně představuje TEN velmi častou příčinu smrti pacientů se zhoubným nádorem. Nádor diagnostikovaný do jednoho roku od diagnózy hluboké trombózy je zpravidla spojený s pokročilejším stadiem a horším přežitím nemocných než při diagnóze nádoru bez souvislosti s trombózou. Pacienti hospitalizovaní s neutropenií a předpokládanou infekcí s tromboembolií mají vysokou úmrtnost v rámci hospitalizace (p
< 0,001). Ve studii s pacienty léčenými ambulantně chemoterapií ze 3,2 % nemocných zemřelých v rámci aplikace 3.-4. cyklu chemoterapie skoro 10 % zemřelo z příčin spojených s trombózou. Pacienti, u kterých se vyvine hluboká žilní trombóza v průběhu chemoterapie, mají zvýšené riziko smrti (hazard ratio, 4,90; p < 0,0001) oproti těm bez trombózy. V jiné studii s více než 100 000 pacientek s karcinomem prsu byla hluboká žilní trombóza významným negativním prediktorem dvouletého přežití, a to i u pacientů s časně diagnostikovaným nádorem.(11)
Profylaxe hluboké žilní trombózy u pacientů se zhoubným nádorem
Hluboká žilní trombóza je natolik závažnou komplikací ovlivňující přežití nemocných se zhoubným nádorem, že je rozumné jí u nemocných s onkologickou diagnózou předcházet. Protože hospitalizace představuje významný důvod vzniku TEN, soustředila se většina klinických studií především na tuto populaci. Tři velké významné studie prokázaly, že enoxaparin ve studii MEDENOX (Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin trial), dalteparin ve studii PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of VTE in Immobilized Patients Trial) a fondaparinux ve studii ARTEMIS (Arixtra for Thromboembolism Prevention in a Medical Indications Study) významně snižují vznik hluboké žilní trombózy, na základě ultrazvukových kontrol a laboratorních koagulačních vyšetření. Vysoké riziko vzniku trombózy souvisí i s operací, která zhoršuje také krvácivé komplikace.
Ve skupinové analýze 26 studií s operovanými pacienty s nádorovou diagnózou bylo nepochybně prokázáno signifikantní snížení TEN při podávání nízkomolekulárního heparinu (LMWH). V metaanalýze studií s prodlouženým podáváním LMHW (4-5 týdnů) proti standardní profylaxi po operaci pacientů s břišním nádorem se prokázalo signifikantní snížení TEN, diagnostikované venograficky, nikoliv ale symptomatické hluboké trombózy. Tyto výsledky potvrzují i další dvě studie s tinzaparinem.(12) Optimální metoda léčby a sekundární profylaxe recidivující TEN se stále zkoumá. Vliv různých antikoagulancií na úmrtnost na zhoubný nádor také prověřovala řada dalších klinických studií. Metaanalýza prokázala v rámci klinických studií porovnávajících warfarin, nefrakcionovaný heparin a LMWH nejvyšší účinnost nízkomolekulárního heparinu.
Jiná metaanalýza studií s TEN ukázala signifikantně nižší tříměsíční úmrtnost ve skupině pacientů s nádorem léčeným LMWH proti nefrakcionovanému heparinu (UFT). Žádný rozdíl v mortalitě pacientů s nádorem nevyplynul z metaanalýzy 9 studií srovnávajících léčbu LMWH s warfarinem u pacientů s nádorem. Vliv LMWH a warfarinu na přežití onkologických pacientů byl předmětem velké studie s šestiměsíční léčbou dalteparinem, který byl účinnější než warfarin v prevenci rekurentní trombózy (p = 0,002), opět bez rozdílu v krvácení.(13) Relativně málo klinických studií bylo věnováno populaci ambulantních pacientů. V té s 311 nemocnými s metastatickým karcinomem prsu léčenými chemoterapií demonstrují autoři signifikantní redukci rizika TEN u pacientek, které dostávaly nízké dávky warfarinu proti placebu (p = 0,03),bez významného rozdílu v krvácení.
Ze 6 studií s LMWH u ambulantních pacientů byly jen dvě publikované a neprokázaly redukci rizika TEN. Výsledkem placebem kontrolované dvojitě slepé randomizované multicentrické studie (PROTECHT), prezentované na ASH 2008 (Annual Meeting of the American Society of Hematology), byla významná redukce vzniku arteriální i venózní trombózy. Ačkoliv nedávná metaanalýza potvrzuje, že použití bevacizumabu je spojeno se signifikantně vyšší incidencí trombózy u pacientů s nádorem, je u těchto nemocných také vyšší incidence krvácení a nedostatek ukončených studií s antikoagulační léčbou.(14)
Přestože většina studií prokázala význam preventivního podávání profylaxe TEN u pacientů s malignitami v souvislosti s hospitalizací nebo chirurgickým výkonem, případně v rámci sekundární profylaxe po proběhlé TEN, je stále zavedení antikoagulační profylaxe v těchto indikacích podceňováno. V prospektivním americkém registru dostává 28 % pacientů s nádorem profylaxi ve srovnání s 35 % pacientů bez nádoru (p < 0,0001). Při propuštění z nemocnice je podle amerických údajů na tom skupina pacientů s malignitou (18-25 %) hůř než nemocní po infarktu (71-74 %), se srdečním selháním (29-38 %), po plicních chorobách (24-32 %), a ischemické mozkové příhodě (27-32 %). Výzkum Fundamental Research in Oncology and Thrombosis Survey zjistil mnohem nižší podíl prevence TEN u pacientů s nádory prováděné onkology ( < 5 %) než chirurgy ( > 50 %). Ačkoliv nějakou profylaxi TEN dostane asi polovina pacientů propuštěných z amerických nemocnic, jen čtvrtina ji dostává podle současných doporučení.(15)
Antikoagulační léčba zlepšuje přežití nemocných s malignitou
Zcela zřejmý vliv TEN na časnou úmrtnost pacientů s malignitou nastoluje otázku, zda antikoagulační léčba může zlepšovat dlouhodobé přežití těchto nemocných (Obr. 3). Heparin má vliv na růst maligních nádorových buněk, nádorové buněčné heparanázy ovlivňují invazivitu nádoru a metastazování a dále povrchové selektiny na nádorových buňkách také souvisejí se schopností metastazovat. Kromě toho některé studie ukazují, že LMWH mohou inhibovat angiogenezi, blokovat trombinem indukovanou agregaci destiček, inhibovat interakci mezi destičkami a trombinem, destičkami a endotelem cévním a stimulují produkci krevních destiček. Vliv antikoagulace na celkové přežití pacientů s nádorem studuje několik klinických studií. V metanalýze 11 z nich provedené Kudererem antikoagulační léčba významně snižuje mortalitu pacientů oproti těm, kteří nejsou léčeni. Relativní riziko celkové úmrtnosti bylo 0,88 napříč studiemi s LMWH (95% CI, 0,79 vs. 0,98; p = 0,015) a 0,94 pro studie s warfarinem (95% CI, 0,85 vs. 1,04; p = 0,239). Absolutní snížení jednoleté mortality ve studiích s LMHW bylo odhadnuto na 8,0 % (95% CI, 1,6 vs. 14,3). Hlavní komplikací podání antikoaguloancií bylo krvácení, ale statisticky významné bylo jen ve studiích s warfarinem, kde bylo riziko krvácení proti kontrolám zvýšené o 11,5 % (p < 0,001).
V metaanalýze pěti randomizovaných studií s LMWH u pacientů s malobuněčným nádorem limited disease prokázalo podání LMHW významný přínos celkovému přežití. Ve stejné době ale další studie přinesly nekonzistentní závěry. Ve studii s malobuněčným nádorem byl medián celkového přežití 6 měsíců s chemoterapií a 13 s chemoterapií v kombinaci s dalteparinem (p = 0,01), se stejným přínosem pro nemocné s časným i pokročilým nádorem. Navíc ve studii s pokročilým nádorem byl medián přežití 6,6 a 8,0 měsíce pro pacienty s placebem a LMWH (p = 0,021). Sideras ale nepozoroval žádný významný rozdíl v přežití oproti placebu u pacientů s pokročilými nádory.(16, 17)
Pravidla pro léčbu a prevenci hluboké žilní trombózy
Operační zákrok u p pacientů s malignitou
Ve shodě s evropskými a americkými doporučeními jsou všichni pacienti podrobivší se chirurgickému zákroku při malignitě indikovaní k prevenci tromboembolických komplikací
* nízkomolekulárním heparinem (LMHW), * nefrakcionovaným heparinem (UFH), * fondaparinuxem.
K této terapii je možné přidat mechanické metody, jako je bandáž dolních končetin, ty ale samotné k prevenci nepostačují (vyjma stavů, kdy je farmakologická prevence kontraindikována pro přítomnost „aktivního“ krvácení) (level evidence 1A).
Doba trvání prevence: Malé chirurgické výkony (laparoskopie, laparotomie či torakotomie do 30 minut) - profylaxe nejméně 10 dní.
Větší chirurgické zákroky - profylaxe až 1 měsíc (level 2A).
Hospitalizace pacientů s onkologickou diagnózou
Na základě výsledků tří významných studií srovnávajících antikoagulační léčbu s placebem u interních pacientů je doporučováno rutinní užití UFH, LMWH nebo fondaparinuxu u hospitalizovaných pacientů s nádorem upoutaných na lůžko s akutní komplikací (kardiální selhávání, renální insuficience, septický stav atd.) (level 1A).
Prevence hluboké žilní trombózy ambulantních nemocných s malignitou
Plošná profylaxe pacientů, kteří jsou léčeni ambulantně pro zhoubný nádor, není doporučována. K úvaze je indikace antikoagulační léčby u pacientů s myelomem léčeným talidomidem s dexametazonem nebo chemoterapií (level 2B).
Plošná prevence u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií nebo hormonoterapií není doporučovaná (1A).
Také rutinní profylaxi u pacientů s centrálním žilním katétrem nelze paušálně doporučit (1A).
Nicméně vždy je nutno individuálně zvážit riziko vzniku tromboembolických komplikací na základě podrobných znalostí anamnézy a přítomných rizikových faktorů (předchozí anamnéza trombózy, trombofilie atd.).
U nejčastějších nádorových diagnóz spojených s vysokým rizikem hluboké žilní trombózy (karcinom pankreatu, ovaria, mozkové nádory) nebo při léčbě výrazně zhoršující toto riziko (anti VEGF léčba, terapie erytropoetinem, hormonální léčba atd.) je třeba riziko hluboké žilní trombózy monitorovat klinicky, popřípadě laboratorně (D-dimery) za účelem zahájení včasné léčby. Při vyhodnocení vysokého rizika vzniku trombózy je třeba podávat pacientovi preventivně LMWH nebo fondaparinux v doporučených dávkách po dobu onkologické léčby.(18)
Antikoagulační léčba žilních tromboembolických příhod
Standardní zahájení léčby
* LMWH s. c. v dávce podle tělesné hmotnosti (cca 200 j./kg těl. hm. a 24 h)
* UFH Dlouhodobá léčba
* Antagonisté vitamínu K (VKA) - cílová INR 2-3.
Nicméně p. o. antikoagulace VKA může být u onkologických pacientů problematická (kolísání INR pro lékové interakce, malnutrici, poruchy jaterních funkcí, obtížné p. o. podání při nauzee/zvracení atd.). U onkologických pacientů je při užívání VKA vyšší riziko recidivy tromboembolické příhody i krvácivých komplikací spojených s užíváním VKA v porovnání s neonkologickými pacienty [Většinou z důvodu vyšší exprese tkáňového faktoru (TF) u některých solidních tumorů, která může převýšit antikoagulační účinek warfarinu. Na rozdíl od warfarinu LMWH stimulují uvolnění inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI), proto jsou považovány za výhodnější alternativu léčby - viz níže.]
* Výsledky randomizovaných klinických studií ukázaly, že použití LMWH (v dávce, která činí 3/4 iniciální dávky aplikované 1krát denně) je bezpečné a účinnější než podávání VKA (toto doporučení je u onkologických pacientů upřednostňováno) (level 1A).
Doba trvání léčby: 3-6 měsíců. Poté podle individuálního zvážení přínosu prevence rekurence tromboembolických příhod možno pokračovat v antikoagulaci u vybraných pacientů (po dobu přítomnosti aktivního maligního onemocnění, jeho léčby, výskytu závažnějších komplikací - sepse, šok, metabolický rozvrat apod. a destabilizace koagulace).
Rekurence trombotické události může být známkou recidivy/progrese nádorového onemocnění.
Léky pro prevenci a l léčbu hluboké žilní trombózy a jejich dávkování (Tab. 3)
1. Miniheparinizace UFH - 5000 j. s. c. á 8-12 h
2. Středně dávkovaný UFH - subkutánní aplikace dvou denních dávek dosahujících cílového nastavení antiXa aktivity 0,1-0,3 j./ml
3. Adjustovaná dávka UFH - subkutánní aplikace dvou denních dávek dosahujících cílového nastavení terapeutických hodnot APTT
4. Profylaktické dávkování LMWH - dalteparin 5000 j. s. c. á 24 h denně či enoxaparin 40 mg s. c. á 24 h, nadroparin 0,3 ml s. c. á 24 h (event. modifikace dávky zmíněných LMWH přepočtem na kg tělesné hmotnosti -100 j./kg těl. hm. á 24 h)
5. Středně dávkovaný LMWH - dalteparin 5000 j. s. c. á 12 h denně či enoxaparin 40 mg s. c. á 12 h, nadroparin 0,3 ml s. c. á 12 h (event. modifikace dle tělesné hmotnosti - 100-150 j./kg těl. hm. á 24 h)
6. Adjustovaná dávka, či plná léčebná dávka LMWH - dalteparin 200 j./kg tělesné hmotnosti za 24 h, enoxaparin 100 j. (1 mg)/kg tělesné hmotnosti za 12 h nebo 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1krát denně, nadroparin 950 j./10 kg tělesné hmotnosti za 12 h nebo 1900 j./10 kg tělesné hmotnosti 1krát denně.
7. Fondaparinux - v profylaxi v dávce 2,5 mg 1krát denně s. c, při alergii na heparin a alternativní řešení heparinem indukované trombocytopenie.
Při renálním selhávání je nutná úprava dávek podle doporučení výrobců jednotlivých léčivých přípravků, také je třeba zvážit monitoraci anti-Xa aktivity (při kalibraci přístroje na měření anti-Xa aktivity nutno zohlednit typ použitého antikoagulancia - LMWH, fondaparinux).(19) Přestože byl opakovaně prokázán významný vliv antikoagulační léčby podávané preventivně vysoce rizikovým nemocným s nádorem, není preventivní podání LMWH jednoznačně zakotveno v léčebných doporučeních.
Americká společnost plicních lékařů (The American College of Chest Physicians) jako první stanovila pravidla léčby a profylaxe TEN i pro pacienty s nádory. Profylaxi je možné doporučit u nemocných operovaných a hospitalizovaných s akutní komplikací. NCCN doporučení (National Comprehensive Cancer Network) komplexně stanoví pravidla pro diagnostiku, léčbu i prevenci TEN. V roce 2007 Americká společnost klinické onkologie ASCO (American Society of Clinical Oncology) publikovala objektivní doporučení, která se týkala také prevence a léčby trombózy u pacientů s malignitou.(20) Hluboká žilní trombóza je velmi častou a nebezpečnou komplikací zhoubných nemocí, která ohrožuje nemocné na životě. Předcházet jí nebo ji alespoň úspěšně léčit je pro onkologické nemocné zcela zásadní.
O autorovi: Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika
e-mail: petra.tesarova@lf1cuni.cz