Zásady používání fluorochinolonů

Mnozí lékaři si dosud neuvědomují význam nežádoucích vlastností fluorochinolinů.
Jsou to synteticky připravená antibiotika, respektive chemoterapeutika, která byla uvedena na trh po roce 1985. Od té doby byly vyvinuty desítky přípravků, které se navzájem lišily svou účinností na bakterie i farmakokinetikou. Mnohé z nich byly posléze opuštěny pro výskyt různorodých nežádoucích účinků. V České republice je nyní registrováno jen pět z této významné skupiny antibiotik…

: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin a levofloxacin. Do spektra účinnosti těchto přípravků patří primárně gramnegativní bakterie, především neisserie a enterobakterie (E. coli, bakterie rodů Proteus, Klebsiella, Salmonela, Shigella, Enterobacter apod.). Účinek na grampozitivní bakterie je zřetelně nižší. Vůči anaerobně rostoucím mikrobům jsou tato antibiotika neúčinná.

Společné přednosti u nás registrovaných fluorochinolonů jsou:

– baktericidní působení,

– několikahodinový postantibiotický efekt,

– dobré vstřebávání z trávicího traktu po orálním podání,

– v porovnání s peniciliny nebo cefalosporiny dlouhý biologický poločas,

– dobrý průnik do různých tkání a tělesných tekutin,

– průnik do buněk, účinek na intracelulární patogeny,

– dobrá klinická tolerance.

Nežádoucí vlastnosti

Souhra příznivých vlastností způsobila, že fluorochinolony získaly značnou oblibu u lékařů i pacientů, a to u nás i jinde ve světě, a jejich spotřeba stále narůstá. Nelze však přehlížet, že uvedené přípravky mají i některé nevýhody:

1. Celkový účinek fluorochinolonů je slabší než účinek beta- -laktamových antibiotik (penicilinů, cefalosporinů, karbapenemů) nebo aminoglykosidů.

2. U některých pacientů mohou po podání fluorochinolonů nastat závažné nežádoucí reakce (alergie, fotosenzibilizace, ruptura šlach, komorová tachyarytmie, vznik křečí nebo psychotické projevy).

3. Fluorochinolony, které jsou metabolizovány v játrech, mohou způsobit interakce obtížně předvídatelného rozsahu s různými dalšími léky, procházejícími jaterní transformací (warfarin, teofylin, glibenklamid, cyklosporin aj.).

4. Na základě výsledků pokusů na zvířatech, kdy zejména u štěňat docházelo k ireverzibilnímu poškození růstových chrupavek v nosných kloubech končetin, byly fluorochinolony prohlášeny za kontraindikované pro osoby mladší 18 let a pro gravidní a kojící ženy.

5. Velmi významnou nepříznivou vlastností fluorochinolonů je poměrně snadný vznik rezistence, která se může vyvinout i během léčby.

Zásady pro předepisování

Mnozí lékaři si dosud neuvědomují význam nežádoucích vlastností fluorochinolonů. V každém případě je nutné k preskripci těchto antibiotik přistupovat uvážlivě a dodržovat některé zásady:

– Vzhledem ke snadnému rozvoji rezistence by fluorochinolony neměly být podávány jen na základě klinické diagnózy, nýbrž teprve na základě výsledku kultivace a určení citlivosti etiologického agens.

– Při hodnocení testů citlivosti je dobré všímat si citlivosti nejen na fluorochinolony (obvykle se pracuje s disky obsahujícími ofloxacin anebo ciprofloxacin), ale i na kyselinu nalidixovou. Kyselina nalidixová (Nalidixin) byla předchůdkyní fluorochinolonů a hojně se u nás používala v 60. až 90. letech. Důležité je, že případná rezistence ke kyselině nalidixové znamená, že testovaný kmen už má určitou rezistenci k této skupině antibiotik a fluorochinolony mohou v léčbě selhat, i když vycházejí jako citlivé.

– Fluorochinolony není dobré podávat soustavně, zejména ne v nemocnici u hospitalizovaných pacientů. Soustavné podávání těchto přípravků vede k rychlému vyselektování rezistentních kmenů, které pak bývají odolné nejen vůči fluorochinolonům, ale i vůči mnoha dalším antibiotikům.

Při déletrvající léčbě (například terapie osteomyelitidy) by fluorochinolony neměly být podávány v monoterapii, ale v kombinaci s dalším antibiotikem. Kombinace zvýší účinnost terapie a sníží riziko, že se u etiologického agens během léčby vyvine rezistence. Při předepisování fluorochinolonů je třeba dbát zvýšené opatrnosti u starých osob, které mají znatelně vyšší riziko závažných nežádoucích účinků (vznik halucinací a jiných poruch CNS, komorové tachyarytmie, interakce s jinými léky).

Mnohé vlastnosti fluorochinolonů se zdají být výhodné pro předepisování v rámci tzv. stand-by terapie u disponovaných jedinců při cestách na dovolenou, do zahraničí apod. V těchto případech je však nutné zdůraznit fototoxický potenciál těchto léků a předem upozornit pacienty, že během léčebné kúry se nesmějí vystavovat slunečnímu záření. V průběhu terapie má být také dodržován klidový režim: přetrvávající tělesná aktivita zvyšuje riziko ruptury exponovaných šlach, zejména Achillovy šlachy.

Stručná charakteristika

Závěrem podáváme krátkou charakteristiku jednotlivých fluorochinolonů, které jsou v ČR registrovány:

– Norfloxacin je historicky první fluorochinolon. Jeho spektrum účinnosti zahrnuje prakticky pouze enterobakterie. Proniká dobře do moči a tkáně prostaty, v ostatních orgánech dosahuje jen nízkých koncentrací. Jeho jedinou indikací jsou infekce močových cest a prostatitidy. Protože získaná rezistence k norfloxacinu je zkřížená s ostatními fluorochinolony, nemá jeho podávání žádnou výhodu před jinými přípravky této skupiny.

– Ciprofloxacin má podstatně širší spektrum účinku zahrnující kromě enterobakterií i hemofily, pseudomonády, stafylokoky, mykoplazmata, chlamydie a legionely. Je nejúčinnějším fluorochinolonem v terapii pseudomonádových infekcí a je také jediným antibiotikem, kterým lze pseudomonádové infekce léčit orální cestou. Klinicky využitelný může být i proti některým kmenů enterokoků, pneumokoků a mykobakterií, vůči těmto bakteriím však rozhodně není lékem první volby. Cipro-floxacin proniká dobře do různých orgánů a tkání, zabíjí i intracelulárně žijící bakterie. Vylučuje se ledvinami, ale i přímou exkrecí do střeva. Mírná renální insuficience nás nenutí redukovat dávky. U antibiotika byl prokázán enterohepatální oběh. Ciprofloxacin má celou řadu využití, nejvýhodnější je však v následujících indikacích:

– břišní tyfus a salmonelózy s extraintestinální manifestací,

– těžké formy enterokolitid (salmonelové, shigelové nebo kampylobakterové etiologie),

– pseudomonádové infekce u osob, které je žádoucí co nejméně hospitalizovat (typicky se jedná o pseudomonádové respirační infekce u pacientů s cystickou fibrózou; v této indikaci se ciprofloxacin používá i u dětí).

Kromě uvedených nemocí se ciprofloxacin osvědčil v terapii středně těžkých infekcí (močových cest, žlučových cest, respiračního traktu atd.) vyvolaných citlivými mikroby. Jeho nevýhodou je nedokonalé vstřebávání z gastrointestinálního traktu (50 až 80 %), proto je dávkování orální formy dvojnásobné oproti formě parenterální. Nedokonalé vstřebávání se často ještě zvýrazní při léčbě infekcí, které jsou doprovázeny průjmem.

– Pefloxacin leží svojí účinností mezi oběma výše zmíněnými přípravky. Je vhodný zejména pro léčbu infekcí vyvolaných enterobakteriemi. Jeho působení na intracelulární patogeny (chlamydie, mykoplazmata) je nespolehlivé, vůči pseudomonádám a streptokokům je neúčinný. K výjimečným vlastnostem pefloxacinu, které ho v některých situacích upřednostňují před jinými fluorochinolony, patří:

– dlouhý biologický poločas (8,5 až 13 hodin), který dovoluje podání v jediné denní dávce,

– dobrý průnik do mozkomíšního moku, který je možné využít například při doléčení meningokokových meningitid,

– vylučování játry a žlučí, což umožňuje podávání antibiotika ve standardním režimu i při renální insuficienci. Na druhé straně je pefloxacin v játrech z velké části metabolizován, a to pravděpodobně souvisí s vyšším počtem dyspepsií při léčbě.

– Ofloxacin se účinností blíží ciprofloxacinu, jeho účinnosti však nedosahuje. Rozdíl je patrný zejména v terapii pseudomonádových infekcí, u ostatních patogenů je klinický efekt obou antibiotik srovnatelný. Ofloxacin má proti ciprofloxacinu výhodu spolehlivého vstřebávání z gastrointestinálního traktu (95 %). Další významnou vlastností ofloxacinu je skutečnost, že se v lidském organismu nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné formě močí. Z toho vyplývá, že při renální insuficienci je nutné redukovat dávkování. Na druhé straně je možné vnímat jako výhodu, že se antibiotikum jen minimálně dostává do střevního traktu – díky této své vlastnosti nevyvolává klinicky významné střevní dysmikrobie a jeho selekční tlak na populaci střevních mikrobů je zanedbatelný. Z hlediska snahy o oddálení rozvoje rezistence k fluorochinolonům do co nejdelší budoucnosti se proto ofloxacin jeví jako nejslibnější z této skupiny přípravků. Může být používán ve stejných indikacích jako ciprofloxacin (s výjimkou pseudomonádových infekcí), může být považován za výhodnější všude tam, kde je zvýšené riziko vyselektování rezistentních kmenů, tzn. především u hospitalizovaných pacientů anebo při léčbě trvající několik týdnů.

– Levofloxacin je v některých publikacích představován jako fluorochinolon vyšší generace, ve skutečnosti se jedná o analog ofloxacinu. Běžně prodávaný ofloxacin se skládá ze směsi tvořené dvěma izomery, které se navzájem liší optickou otáčivostí v polarizovaném světle; poměr obou izomerů činí 1:1. Levotočivé molekuly (L-izomery) jsou desetkrát až stokrát účinnější než pravotočivé, obě formy se však stejnou měrou podílejí na výskytu eventuálních nežádoucích vlastností. Levofloxacin je izolovaný L-izomer. Oproti ofloxacinu je dvojnásobně hmotnostně účinnější, jinak má však shodné vlastnosti jako mateřská látka. Jeho hlavní přínos spočívá v tom, že při vyšší celkové účinnosti (která odpovídá dvojnásobnému dávkování ofloxacinu) se objevuje klinicky významný účinek na pneumokoky. Proto bývá levofloxacin řazen mezi tzv. respirační chinolony (i když rozdíl proti ofloxacinu je kvantitativní a ne kvalitativní), které mají sloužit především pro léčbu pneumonií a jiných infekcí dýchacích cest. V našich podmínkách se tato indikace příliš neuplatní, léky volby u těchto infekcí jsou penicilinová antibiotika (eventuálně cefalosporiny) a makrolidy.

doc. MUDr. Jiří Beneš, CSc.,

infekční klinika 3. LF UK a FN Na Bulovce, Praha

reprofotoZdraví.Euro.cz

Zásady používání fluorochinolonů
Ohodnoťte tento článek!