Trombolytická terapie ischemického iktu

Systémová trombolytická terapie rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu je moderní rekanalizační terapií, která signifikantně zlepšuje funkční stav nemocných po ischemickém iktu. Léčba musí být zahájena co nejdříve a musí být řízena erudovaným specialistou.

Předpokladem širší dostupnosti této terapie je zlepšení organizace jak přednemocniční, tak i nemocniční péče, včetně vybudování dostatečné sítě kvalitních iktových center v rámci neurologických oddělení. Kombinace systémové trombolýzy s endovaskulárními intervencemi – lokální intraarteriální trombolýzou, mechanickou rekanalizací pomocí Merci katétru, angioplastikou, stentováním, aspirací koagula nebo akcelerací trombolýzy pomocí ultrazvuku – zvyšuje počet dosažených rekanalizací a tím i účinnost této terapie. Zpřesnění diagnostiky přispívá nemalou měrou k větší bezpečnosti léčby. Z nových klinických poznatků jsou v současnosti nejvýznamnější závěry studie ECASS III, které prokazují účinnost a bezpečnost systémové trombolýzy i v širším terapeutickém okně 4,5 hodiny, a dále zjištění, že pokročilý věk ani epileptický záchvat v úvodu iktu nejsou již dnes považovány za striktní kontraindikaci trombolytické léčby. Příslibem pro budoucnost je i vývoj nových trombolytik.

Summary

Bauer, J. Thrombolytic therapy of ischemic stroke

Systemic thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator is a modern recanalization therapy, which significantly improves the outcome of ischemic stroke patients. Treatment should be started as soon as possible and must be managed by erudite specialist. A premise for greater availability of this therapy is an improvement of the organization of both pre-hospital and hospital care, including establishment of a sufficient network of first-rate ictus centers in neurological departments. The combination of systemic thrombolysis with endovascular interventions – local intra-arterial thrombolysis, mechanical recanalization with Merci catheter, angioplasty, stenting, clot aspiration or acceleration of thrombolysis by ultrasound – increases the number of achieved recanalizations, and thus the effectiveness of this therapy.

Enhancement of diagnostic accuracy represents at a large extend a contribution to safer treatment. In new clinical findings currently the most important conclusions come from the ECASS III study, which demonstrate the efficacy and safety of systemic thrombolysis even in the wider therapeutic window of 4.5 hours, and finding that advanced age or an epileptic seizure at the onset of stroke are no more considered a strict contraindication for thrombolytic treatment. The development of new thrombolytic drugs is a promise for the future too.

V terapii cévních mozkových příhod převládal až do nedávné doby pesimismus a skepse, léčba byla málo účinná a často kontroverzní. K rozhodujícímu obratu došlo až v průběhu posledních 10–15 let, kdy díky novým moderním vyšetřovacím metodám a jejich zavedení do běžné klinické praxe byla významně zpřesněna diagnostika iktu, což následně umožnilo i využití nových léčebných postupů.

Současné trendy v léčbě ischemického iktu

Moderní léčba akutního stadia ischemické cévní mozkové příhody je přísně individuálním postupem v závislosti na typu iktu, jeho rozsahu, lokalizaci, příčině a rychlosti zahájení terapie. Je zaměřena především na celkovou intenzívní léčbu, rekanalizační léčbu, časnou léčbu preventivní, léčbu a prevenci sekundárního postižení mozku a léčbu chirurgickou.

Intenzívní terapie zajišťuje stabilizaci vitálně důležitých funkcí a prevenci mnohých somatických a neurologických komplikací, které jsou častou obávanou příčinou zhoršení zdravotního stavu nemocného. Je terapií zcela zásadního významu. Jde o rozsáhlý soubor opatření zaměřených na stabilizaci kardiálních a respiračních funkcí, zajištění dostatečné mozkové perfúze, léčbu hyperpyrexie a hyperglykémie, péči o gastrointestinální trakt, optimální nutrici, stabilitu vnitřního prostředí a hemokoagulačních mechanismů, prevenci hluboké žilní trombózy, dekubitů a reaktivní deprese. Intenzívní terapie musí být komplexní, musí být zahájena ihned po přijetí nemocného a musí trvat tak dlouho, jak to klinický stav pacienta vyžaduje. Lze ji provádět pouze na jednotce intenzívní péče. Nedílnou její součástí je i intenzívní rehabilitace a psychoterapie.

Rekanalizační terapie je cílena na obnovení průtoku krve tepnou uzavřenou trombem nebo embolem. Základní léčbou je systémová terapie trombolytická. Jinou možností rekanalizace tepny je použití různých endovaskulárních intervencí – lokální intraarteriální trombolýzy, angioplastiky, stentování, použití mechanických extraktorů krevní sraženiny nebo aspirační trombektomie. Vzácně používanou a stále diskutovanou možností je urgentní chirurgická intervence při uzávěru karotické tepny (akutní desobliterace).

Časná preventivní terapie snižuje riziko recidivy iktu. Univerzální léčbou je antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou. Podáváme ji již od prvního dne akutní fáze iktu, s výjimkou pacientů léčených trombolýzou, kde tuto léčbu, podle současně platných doporučení, zahajujeme s 24hodinovým odstupem. U nemocných se závažnými trombofilními stavy a dále v případech, kdy příčinou iktu je disekce tepny, je již v akutní fázi cévní mozkové příhody indikována léčba antikoagulační. Ta může být zvažována i v případech vysokého rizika časné reembolizace, její indikace jsou však stále diskutovány. Jde vždy o léčbu přísně výběrovou, pro možnost iatrogenního krvácení musí o její indikaci rozhodnout iktový specialista.

Terapie a prevence sekundárního postižení mozku jsou zaměřeny na snížení rizika progrese ischémie a poškození mozku intrakraniální hypertenzí. Úkolem neuroprotektivní léčby je prodloužení doby přežití mozkových buněk poškozených hypoxií. Přežívání těchto buněk je časově omezeno, navíc uvolněné excitační mediátory z nekrotického jádra mozkového infarktu spolu se šířící se acidózou a mozkovým edémem způsobují progresi nekrotického ložiska. Nutno konstatovat, že v humánní medicíně, přes slibné pokusy na zvířatech, účinné a zároveň bezpečné neuroprotektivum zatím neexistuje. Probíhá však stále řada studií testujících nové přípravky.

Velmi závažným problémem je potlačení rozvoje doprovodného mozkového edému, který je hlavní příčinou narůstající nitrolební hypertenze; to je úkolem léčby antiedematózní. Obvyklé postupy – drenážní poloha těla, sedace, osmoterapie (manitol, glycerol, hypertonické solné roztoky), hyperventilace u nemocných s umělou plicní ventilací nebo barbiturátové kóma – působí však pouze krátkodobě nebo nebyl jejich účinek bezpečně prokázán. Kortikoidy nejsou indikovány, jejich efekt je sporný a je zcela znehodnocen závažnými nežádoucími vedlejšími účinky. Nadějnou léčbou je v indikovaných případech dekompresivní kraniotomie. Celková hypotermie se snížením teploty tělesného jádra na 32–33 °C je zatím jen léčbou experimentální.

Chirurgická terapie snižuje riziko postižení mozku rozvíjející se nitrolební hypertenzí. Vedle již zmíněné dekompresivní kraniotomie je chirurgický zákrok indikován i při rozsáhlém ischemickém postižení mozečkové hemisféry s útlakem mozkového kmene. Pokud mozečková ischémie způsobuje obstrukční hydrocefalus z komprese IV. mozkové komory a akveduktu, je indikována zevní komorová drenáž.
K chirurgické léčbě patří i již zmíněná akutní desobliterace karotické tepny.
Největšího pokroku bylo v posledních letech dosaženo centralizací péče do iktových center, s možností zajištění intenzívní péče a včasného podání trombolytické terapie. Tato moderní léčba si zasluhuje podrobnějšího komentáře.

Trombolytická terapie

Minulost

V r. 1995 byla v USA publikována mimořádná studie NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), která prokázala, že intravenózní podání rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu (rtPA, altepláza) v dávce 0,9 mg/kg (10 % jako iniciální bolus, 90 % v 60min infúzi, maximálně 90 mg), podaného do 3 hodin od prvních příznaků ischemického iktu, signifikantně zlepšilo funkční stav pacientů.(1) Takto léčení nemocní měli o 30 % větší šanci, že do 3 měsíců nebudou mít žádné nebo jen minimální funkční postižení v porovnání s nemocnými bez této terapie (Obr. 1, 2).

Obr. 1A – Normální nález. CT vyšetření
2 h po vzniku iktu.

Obr. 1B – Rozvoj drobné malacie
v povodí levé střední mozkové tepny
(šipka). Kontrolní CT vyšetření 24 h po
systémové trombolýze. Výrazné zlepšení
klinického nálezu.

Obr. 2A – Difúzní mozková atrofie
s relativně užší postranní komorou
a mozkovými rýhami vpravo, ostatní
nález normální. CT vyšetření 2 h po
vzniku iktu.

Obr. 2B – Uzávěr úseku M1 pravé střední
mozkové tepny (šipka). CT angiografické
vyšetření 2 h po vzniku iktu.

Obr. 2C – Rozvoj malacie v povodí
pravé střední mozkové tepny s méně
významnými expanzívními projevy (šipka).
Kontrolní CT vyšetření 24 h po systémové
trombolýze. Klinický nález nezměněn.

Symptomatická intracerebrální krvácení – nejzávažnější riziko léčby – se vyskytla u 6,4 % léčených nemocných (Obr. 3).

Obr. 3A – Diskrétní snížení denzity
jako projev časné ischémie centrálních
struktur pravé mozkové hemisféry
(šipka). CT vyšetření 2 h po vzniku iktu.

Obr. 3B – Prokrvácená rozsáhlá malacie
v povodí pravé střední mozkové tepny
s významnými expanzívními projevy
(šipka). CT vyšetření 24 h po systémové
trombolýze. Progrese klinického nálezu.

Přínos trombolýzy jednoznačně převážil nad jejími riziky, léčba byla hodnocena jako účinná a relativně bezpečná. Na základě studie NINDS byla tak v USA již v r. 1996 trombolytická léčba rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu schválena příslušnými orgány FDA (Food and Drug Administration) ke klinickému použití. Následně Americká kardiologická asociace (American Heart Association, AHA) vypracovala doporučení pro intravenózní (systémovou) trombolytickou léčbu ischemického iktu.

Jaká byla situace v Evropě? Současně se studií NINDS byly v Evropě prováděny a následně publikovány studie ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study) a ECASS II (The Second European-Australiasian Acute Stroke Study), hodnotící rovněž efekt intravenózní trombolytické terapie. Jejich výsledky však nebyly přesvědčivé a proto přístup k trombolýze byl zpočátku rezervovanější. Evropské studie však měly jiný design než studie NINDS, navíc zpětné analýzy těchto studií a následná metaanalytická studie přínos trombolýzy potvrdily. Na základě těchto poznatků Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMEA) povolila v r. 2002 léčbu ischemického iktu systémovou trombolýzou, při dodržení indikačních kritérií a kontraindikací této terapie uvedených v doporučení AHA, i v evropských státech. Podmínkou bylo však posouzení účinnosti a bezpečnosti trombolytické terapie v běžné klinické praxi. V České republice byla léčba schválena Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) v r. 2003. V následujících letech byla provedena řada dalších studií, které přínos systémové trombolýzy v terapii ischemického iktu plně potvrdily.

Současnost

Organizace péče Systémová trombolytická terapie rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu je dnes uznávanou moderní rekanalizační léčbou ischemického iktu. Je tím účinnější, čím dříve je podána. To však klade vysoké nároky na organizaci přednemocniční i nemocniční léčebné péče.(2, 3) Přednemocniční péče. Většina pacientů s ischemickým iktem je stále přivážena do nemocnic pozdě. Do 1 hodiny je to jen nepatrné procento nemocných, do 3 hodin je přijímáno 20–25 %, do 6 hodin 53 % a do 12 hodin okolo 80 % pacientů.(4) Důvodem je zcela nedostatečné povědomí veřejnosti o závažnosti iktu nebo špatná organizace zdravotnické záchranné služby.
Podle průzkumů provedených ve Spojených státech, Austrálii i Evropě je pouze 50 % iktů hlášeno záchranné službě do jedné hodiny od jejich vzniku, z toho jen necelá polovina nemocných dovede příhodu identifikovat jako iktus. Je zarážející, jak málo našich spoluobčanů ví, co to je cévní mozková příhoda, o jak závažné onemocnění se jedná, jaké má příznaky a rizikové faktory.(5)

Cévní mozková příhoda nebolí, proto si pacient s lehčími klinickými projevy iktu jde raději lehnout s nadějí, že potíže ustoupí, než aby okamžitě volal záchrannou službu. Samotný iktus může též negativně ovlivnit rozhodovací schopnosti nemocného, hybné poškození a porucha řeči mohou znemožnit přivolání pomoci, zvláště žije-li pacient sám, což se týká asi 1/3 nemocných. Z tohoto důvodu volají záchrannou službu nejčastěji druhé osoby, samotný pacient jen velmi vzácně (pouze ve 3 %). Průzkumy rovněž prokázaly, že nemocní a jejich příbuzní před tím, než volají záchrannou službu, konzultují vhodný postup buď s jinými laiky, nebo se obracejí na praktického lékaře, čímž se rovněž oddaluje doba hospitalizace. 25 % iktů vzniká navíc v průběhu noci a pacient je zjistí až při probuzení, často s několikahodinovým zpožděním. K zajištění rychlé hospitalizace je zcela nezbytné soustavné vzdělávání obyvatelstva. Každoročně probíhající kampaň „30 dní pro prevenci a léčbu CMP“, navazující na Celosvětový den iktu, jistě nejsou, podobně jako mnohé akce ve sdělovacích prostředcích a jiné aktivity, promarněným časem.

Dalším důležitým článkem přednemocniční fáze akutní péče je zdravotnická záchranná služba. Hlavním jejím úkolem je zajištění odborné neodkladné péče, rozpoznání iktu a rychlý transport nemocného do vhodného lůžkového zařízení. Důležitá je především úzká spolupráce záchranné služby s nemocnicí. Americké i evropské studie přitom prokázaly, že při převozu nemocného s iktem nemusí vždy asistovat lékař. Odborně vyškolený paramedik může ve více než 80 % iktus úspěšně diagnostikovat, správně určit kandidáty trombolýzy a avizovat vhodné lůžkové zařízení, čímž může významně zkrátit dobu zahájení trombolytické terapie. V rychlém zajištění této léčby hraje významnou úlohu i letecká záchranná služba.

Nemocniční péče. Neméně důležitá je i organizace péče v samotných lůžkových zařízeních. Bezkonkurenčně nejlepším řešením je léčba nemocných ve specializovaných neurologických zařízeních, v iktových centrech, kde je vysoce odborná multidisciplinární péče poskytována specialisty v cerebrovaskulární problematice. Ti tvoří iktový tým, který se řídí jednotným iktovým protokolem, což má klíčový význam pro urychlení diagnostiky a včasné zahájení terapie. Předpokladem funkčního centra je jeho dobrá spolupráce s příjmovým oddělením, pokud v nemocnici existuje, a rychlá dostupnost laboratorního servisu a CT vyšetření. To by mělo být dostupné do 25 minut od jeho vyžádání, aby interval od příjezdu pacienta do zahájení terapie (door-to-needle time, DNT) nebyl delší než 45 minut, optimálně 30 minut. Obvykle existují 2 typy iktových center.(6)

Primární iktová centra (iktové jednotky) jsou určena pro specializovanou terapii většiny iktů. Poskytují základní stupeň intenzívní péče, zajišťují základní diagnostiku včetně CT a ultrazvukového vyšetření a základní terapii včetně systémové trombolýzy. Centra vyššího typu jsou určena pro léčbu nemocných vyžadujících vyšší stupeň neurointenzívní péče, podrobnější diagnostiku, složitější monitoring a úzce specializované chirurgické a endovaskulární intervence. Tato centra slouží zároveň jako konzultační pracoviště primárním centrům a dále plní funkci výukové a vědecké základny. V České republice se nyní připravuje návrh na zřízení třístupňové péče o nemocné s iktem (iktová centra, iktové jednotky, doléčovací a dispenzární péče). Odborná úroveň iktových center musí být potvrzena příslušnou certifikací. Povinností iktových center je zadávání nemocných s iktem do příslušných registrů.

V současné době je v České republice zaváděn celostátní registr IKTA, informace o provedených systémových trombolýzách jsou zasílány do evropského SITS registru (Safe Implemantation of Thrombolysis in Stroke). Tyto registry jsou důležité nejen pro získávání statistických údajů a hodnocení úrovně poskytované péče, ale též pro porovnání výsledků vědeckých studií s běžnou klinickou praxí. Studie SITS-MOST (Safe Implemantation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study), publikovaná v r. 2007, prokázala na souboru 6483 pacientů, že systémová trombolýza je v rutinním klinickém použití stejně účinná a bezpečná jako v randomizovaných vědeckých studiích, a potvrdila tím výsledek již dříve provedené studie STARS (Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke) z r. 2000.(7)

Na základě výsledků mnohých studií včetně rozsáhlé metaanalytické studie Stroke Unit Trialists Collaboration lze konstatovat, že léčba nemocných s cévní mozkovou příhodou ve specializovaných iktových centrech je významným přínosem medicínským, sociálním i ekonomickým. Umožňuje lepší organizaci péče, její provádění na vysoké odborné úrovni, zajišťuje profit pro většinu nemocných, snižuje mortalitu, funkční závislost, dobu hospitalizace, nutnost pobytu v léčebnách dlouhodobé péče i ekonomické náklady. Iktová centra se všeobecně upřednostňují před konziliární službou iktových expertů („mobile stroke team“). Užitečnou variantou je naopak tzv. telemedicína, poskytující asistenci odborných center zdravotnickému personálu na vzdálených místech prostřednictvím obousměrné videokonference. Počet nemocných léčených v iktových centrech je v různých státech rozdílný.

Nejlépe je organizována péče ve skandinávských zemích, kde je takto léčeno až 80 % iktů, a spolu s Rakouskem, kde se pacient dostane prakticky odkudkoli do 45 minut na specializované pracoviště, mají tyto státy největší počet trombolyzovaných pacientů – kolem 10 %. Podle údajů ze SITS registru je v současnosti v České republice systémová trombolytická terapie prováděna v 50 lůžkových zařízeních, navrhované certifikační podmínky však z nich splňuje jen necelá polovina. Ze 736 systémových trombolýz, provedených v r. 2008 v České republice, jich bylo celých 30 % provedeno pouze ve 4 centrech a 50 % v 10 centrech (Tab.).

Tab. – Dostupnost systémové trombolýzy
v ČR za posledních 5 let podle údajů
SITS registru

Většina nemocných je stále hospitalizována na standardních lůžkách interních a neurologických oddělení, která nemohou zajistit léčbu na úrovni odpovídající současným poznatkům. To je jedním z důvodů, proč byla systémová trombolýza v r. 2008 v našem státě podána pouze 3 % nemocných s ischemickým iktem. Ke zlepšení této situace je nezbytné zajištění dostatečné sítě specializovaných iktových center, což by mělo být jedním z prioritních úkolů organizátorů našeho zdravotnictví. Předpokladem je existence 1 iktového centra na 100–300 000 obyvatel s lůžkovou kapacitou 4–12 iktových lůžek.

Podmínkou trombolytické léčby je striktní dodržování indikačních kritérií a kontraindikací této léčby.(8) Současná doporučení, která se od r. 1996 prakticky nezměnila, se však postupně dostávají do rozporu s novými poznatky a zkušenostmi. Nové diagnostické metody umožňující přesnější výběr vhodného pacienta a účinnější léčebné možnosti nabízejí provedení trombolýzy u širšího spektra nemocných.(9) Proto Stroke European Organization (ESO), nástupnická organizace European Stroke Initiative (EUSI), provedla v listopadu 2008 revizi doporučení trombolytické terapie, s poslední aktualizací z ledna 2009.(10, 11) Změny se týkají především terapeutického okna systémové trombolýzy, jejího věkového omezení a podání trombolýzy u nemocných s epileptickým záchvatem v úvodu iktu. Vzhledem k tomu, že jde o nové informace mající zásadní význam pro běžnou klinickou praxi, zaslouží si podrobnějšího komentáře.

Terapeutické okno Reperfúze pomocí trombolytické terapie může být úspěšná pouze tehdy, je-li postižená mozková tkáň ještě schopna reparace. Pokud již podlehla nekróze, je trombolytická terapie neúčinná, navíc s vyšším rizikem krvácivých komplikací. Proto je léčba iktu vždy boj s časem, čím dříve je zahájena, tím většího efektu lze dosáhnout. Je však rovněž známo, že intenzita a extenzita ischemického poškození mozku probíhá individuálně různě rychle, především v závislosti na velikosti uzavřené tepny, rychlosti vzniku okluze a kvalitě kolaterálního oběhu. Proto i časně provedená trombolýza nemusí být úspěšná, pokud je mozková tkáň již definitivně zničena. A naopak, při pomalém rozvoji mozkové ischémie může být trombolýza efektivní i po delší době.

Moderní diagnostické metody, zobrazení pomocí magnetické rezonance využívající principu mozkové perfúze a difúze a perfúzní CT zobrazení, dovedou celkem spolehlivě posoudit vzájemný poměr mezi ischémií již ireverzibilně postiženou mozkovou tkání (encefalomalacie, mozkový infarkt) a ischemickou oblastí, kterou lze vhodnou terapií ještě zachránit (zona penumbra). Tato skutečnost umožňuje nový pohled na terapeutické okno systémové trombolýzy: důležitou roli hraje nejen doba, která uplynula od prvních příznaků iktu (časový faktor), ale rovněž i stav ischémií postižené mozkové tkáně (tkáňový faktor). Na základě těchto nových poznatků je stále více zřejmé, že arbitrárně stanovená hranice 3 hodin pro provedení systémové trombolýzy je konvencí, která neodpovídá realitě.

Kombinovaná analýza již dříve provedených 6 randomizovaných studií naznačila, že systémová trombolytická terapie by mohla být prospěšná i při jejím podání v době delší než 3 hodiny od manifestace symptomů.(12) V září 2008 byly v The New England Journal of Medicine publikovány výsledky studie ECASS III, které tento předpoklad plně potvrdily.(13) Tato evropská dvojitě zaslepená randomizovaná studie hodnotila přínos systémové trombolýzy podané v časovém intervalu 3–4,5 hodiny od vzniku ischemického iktu, při dodržení všech ostatních pravidel současných doporučení. Studie prokázala, že intravenózní podání alteplázy v tomto časovém intervalu signifikantně zlepšilo funkční stav pacientů (outcome) v porovnání s placebovou skupinou nemocných; počet symptomatických intrakraniálních krvácení nebyl přitom vyšší než u nemocných trombolyzovaných do 3 hodin.

Mortalita byla, podobně jako při včasnější trombolýze, nezávislá na skutečnosti, zda trombolýza byla nebo nebyla podána. Podobné výsledky byly získány z evropského SITS registru při porovnání 664 nemocných trombolyzovaných mezi 3 až 4,5 hodiny po začátku iktu s 11 865 pacienty, u kterých byla trombolýza provedena do 3 hodin.(14) Na základě těchto poznatků evropská odborná společnost ESO provedla v lednu 2009 revizi doporučení pro podání systémové trombolýzy s prodloužením terapeutického okna na 4,5 hodiny od prvních příznaků ischemického iktu (I/A).

Prodloužení terapeutického okna však v žádném případě neznamená, že při provádění trombolýzy nemusíme spěchat. Získaných 90 minut navíc je šance pro pacienta, nikoliv oddechový čas pro zdravotnický personál. Stále platí, že potenciál pro záchranu postižených oblastí mozku klesá s každou další minutou prodlení. Nejlepších výsledků je dosaženo u pacientů, kterým byla altepláza podána v prvních 90 minutách, v dalších třech hodinách je efekt této léčby již jen přibližně poloviční. K dosažení příznivého funkčního stavu u jednoho pacienta (modifikované Rankin Scale 0–1) je nutno trombolyzovat 2 nemocné do 90 minut, 7 nemocných do 3 hodin a 14 nemocných v intervalu 3–4,5 hodiny.

Tato pravidla platí pro trombolytickou léčbu ischemického iktu v oblasti karotického řečiště. Pokud jde o uzávěr bazilární tepny, není intravenózní trombolytická léčba časově omezena, neboť jde většinou o výkon život zachraňující. U pomaleji progredujícího typu okluze bazilární tepny lze trombolýzu provést až do 48 hodin od začátku iktu, u rychle se rozvíjejícího postižení s časným rozvojem poruchy vědomí do 12 hodin. I zde však platí, že čím dříve je léčba zahájena, tím lepší výsledek lze očekávat.
Věkové omezení Současně platné předpisy limitují z hlediska věku nemocného podání systémové trombolýzy 18–80 lety. Důvodem je především skutečnost, že do základních trombolytických studií, z kterých doporučení vycházela, nebyli starší nemocní zařazováni – chyběla tedy spíše zkušenost s jejich léčbou než důkazy vylučující starší nemocné z této terapie.

Klinická pozorování a některé retrospektivní studie prokazují, že mortalita je u trombolyzovaných pacientů starších 80 let 3,1krát vyšší a výsledný funkční stav o polovinu horší než u trombolyzovaných pacientů mladšího věku. Porovnáme-li však tuto starší věkovou skupinu nemocných se stejnou věkovou kategorií netrombolyzovaných pacientů, jsou výsledky u trombolyzovaných nemocných naopak významně lepší (The European BIOMED Study, CASES Study).(15) Vyšší mortalita a horší výsledný funkční stav u starších osob není tedy důsledkem trombolýzy, ale obecně vysokého věku, provázeného častějšími komorbiditami, somatickými komplikacemi a obvykle významnější tíží iktu.

Vyšší věk je sám o sobě nejvýznamnějším nezávislým rizikovým faktorem jak mortality (s každým decenniem její riziko stoupá o 72 %), tak i funkčního postižení (s každým decenniem klesá pravděpodobnost příznivého funkčního stavu o 25 %).(16) Příznivý efekt systémové trombolýzy u osob starších 80 let byl zvláště patrný u biologicky mladých jedinců bez významnější komorbidity, s méně významným iktem, CT nálezem bez časných známek ischémie a leukoaraiózy a při včasném provedení trombolýzy. Současně u těchto nemocných nebyl prokázán větší výskyt intracerebrálních symptomatických krvácení v porovnání se skupinou mladších trombolyzovaných pacientů.

Všechny tyto poznatky byly zohledněny v inovovaných doporučeních evropské odborné společnost ESO (2008), která připouštějí podání systémové trombolýzy u vybraných nemocných starších 80 let (III/C). Tato skutečnost je velmi významná, neboť se týká početné skupiny obyvatel. Podle současných odhadů tvoří ve vyvinutých zemích počet osob starších 80 let 19 % celkové populace, s pravděpodobností nárůstu této věkové kategorie do r. 2050 na 29 %. Incidence iktů je po 80. roce věku několikanásobně vyšší než incidence průměrná, po 85 letech desateronásobně (3000 iktů na 100 000 obyvatel/rok). Z celkového počtu iktů jich 1/3 postihuje osoby starší 80 let. Možnost provádění systémové trombolýzy i u osob vyššího věku dává tedy naději i této ne nevýznamné skupině nemocných, u kterých byl jejich věk často jedinou kontraindikací léčby. Současně probíhající studie IST-3 (Third International Stroke Trial) má přínos trombolytické terapie u osob vyššího věku potvrdit.

V dětském věku je iktus vzácným onemocněním s incidencí 100krát nižší než v dospělosti. Příčina mozkové ischémie je obvyklé jiná než v dospělosti, tepenný uzávěr je většinou způsoben čerstvým trombem bohatým na fibrin s dobrým předpokladem úspěšné rekanalizace. Efekt trombolytické terapie bývá proto obvykle velmi dobrý, komplikace vzácné, přesto některé malé studie popisují úplnou úpravu neurologického nálezu jen v 31 % léčených osob. S trombolytickou terapií osob mladších 18 let jsou však obecně jen velmi omezené zkušenosti, proto stanovení jednoznačných doporučení není v současnosti možné. Vždy je nutno zvážit individuální přístup, samotný mladší věk však kontraindikací trombolytické terapie není.

Epileptický záchvat v úvodu iktu Epileptický záchvat v iniciální fázi iktu je podle stále platných předpisů kontraindikací trombolytické terapie pro možnou záměnu hemiparézy vzniklé v důsledku ischémie s postparoxyzmální Toddovou parézou. Podle renovovaných doporučení ESO (2008) však již lze trombolýzu provést, pokud je moderními zobrazovacími metodami prokázána ischémie jako příčina klinického nálezu. Právní hledisko Všechna tato doporučení týkající se prodloužení terapeutického okna systémové trombolýzy na 4,5 hodiny a možnosti podání trombolýzy nemocným starším 80 let a nemocným s epileptickým záchvatem v úvodu iktu jsou sice doporučeními vrcholných orgánů evropských odborných společností, nicméně jde o indikace off-label, a to do doby, než bude oficiálně schváleno nové znění souhrnu údajů o přípravku altepláza Státním ústavem pro kontrolu léčiv, což může trvat i řadu měsíců. Z tohoto pohledu je velmi aktuální a naléhavá otázka, jak postupovat v indikacích trombolytické terapie v současnosti.

Podle názoru experta v právní problematice ve zdravotnictví MUDr. Mgr. Maria Švahelky „je z právního hlediska zahájení systémové trombolýzy do 4,5 hodiny od vzniku příznaků možné již nyní, a to na základě ustanovení § 8 odst. 4 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, podle kterého může ošetřující lékař použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, je-li takový způsob dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. Aktuální doporučení ESO přitom nepochybně odrážejí široký konsenzus odborné veřejnosti stran současných dostupných poznatků lékařské vědy v oblasti léčby cévních mozkových příhod. Zahájení trombolýzy do 4,5 hodiny od vzniku příznaků je tak v indikovaných případech dokonce i právní povinností příslušného zdravotnického zařízení, a potažmo i lékařů v něm pracujících, když dle ustanovení § 11 odst. 1 zákona č. 20/1966 Sb., o péči o zdraví lidu, má zdravotnické zařízení právní povinnost poskytovat zdravotní péči právě v souladu se současnými dostupnými poznatky lékařské vědy.

Nezahájení trombolýzy v souladu s doporučeními ESO tak pro zdravotnické zařízení představuje reálné riziko z hlediska občanskoprávního, pro lékaře pak riziko především trestněprávní, když nelze vyloučit jeho trestní stíhání a eventuálně i odsouzení pro trestný čin neposkytnutí pomoci dle ustanovení § 207 odst. 2 trestního zákona, bude-li shledáno, že osobě, která byla v nebezpečí smrti nebo jevila známky vážné poruchy zdraví, neposkytl potřebnou pomoc, ač byl podle povahy svého zaměstnání povinen takovou pomoc poskytnout.

Lze tedy uzavřít, že zahájení trombolýzy v souladu s doporučeními ESO, tedy až do 4,5 hodiny od vzniku příznaků, samozřejmě při respektování ostatních příslušných indikačních a kontraindikačních kritérií, je postupem naprosto zákonným, naopak její nezahájení, toliko s odkazem na dosavadní znění tuzemského souhrnu údajů o přípravku je postupem nezákonným, a tedy riskantním. Analogický závěr platí i v případě provádění systémové trombolýzy u osob starších 80 let a mladších 18 let a v případě epileptického záchvatu v iniciální fázi iktu, je-li jeho příčinou mozková ischémie“.

Budoucnost

Hlavními trendy dalšího vývoje trombolytické terapie je zajištění její širší dostupnosti, vyšší účinnosti a větší bezpečnosti. Širší dostupnost Podle publikovaných kvalifikovaných odhadů by mohla být systémová trombolýza podána až 20 %, podle některých odhadů až 30 % nemocných v akutním stadiu ischemického iktu. Nadále je proto nutné vyvíjet maximální snahu o zlepšení a zkvalitnění organizace péče o nemocné s iktem, především zřizováním dostatečné sítě kvalitních iktových center, včetně následných oddělení intenzívní rehabilitace. Současné prodloužení terapeutického okna systémové trombolýzy na 4,5 hodiny umožní podle seriózních odhadů tuto terapii nabídnout dvojnásobnému počtu nemocných, než je tomu doposud. Terapeutické okno 4,5 hodiny nemusí však být konečným mezníkem. Probíhají studie hodnotící účinnost a bezpečnost podání alteplázy v intervalu až do 6 hodin od prvních projevů iktu (Third International Stroke Trial, IST 3).

Vyšší účinnost Účinnost trombolytické terapie je tím vyšší, čím je vyšší počet dosažených rekanalizací.(17) Při včasném zprůchodnění tepny je 5krát vyšší pravděpodobnost dosažení soběstačnosti. Samotná systémová trombolýza však do 2 hodin od podání alteplázy vykazuje jen 48 % rekanalizací, úplných rekanalizací jen 18 %. Vyšší procento zprůchodnění tepny nabízí kombinovaná trombolýza, kdy léčba je rychle zahájena systémovou trombolýzou a nedojde-li k rekanalizaci, pokračuje se lokální trombolýzou intraarteriální pomocí katétru zavedeného z femorální tepny až k samotnému uzávěru. Pozitivní efekt této kombinace byl potvrzen studií IMS (Interventional Management of Stroke Trial).(18) Kombinovaná trombolytická terapie najde v budoucnu pravděpodobně širší využití, především u uzávěru tepen většího kalibru, špatně reagujících na samotnou systémovou trombolýzu (odstup střední mozkové tepny, bazilární artérie).

Samotná intraarteriální trombolýza, v porovnání s trombolýzou systémovou, nedosahuje vyššího počtu rekanalizací, proto je indikována pouze v případech zmeškání terapeutického okna 4,5 hodiny, neboť může být podána až do 6 hodin od prvních projevů iktu. Nevýhodou je však náročnost výkonu, který je možno provádět jen na vysoce specializovaných pracovištích, což obvykle vede k významné časové prodlevě. Přitom pravidlo co nejrychlejšího zahájení léčby platí i v těchto případech.

Zkoušejí se i možnosti akcelerované trombolýzy kombinací systémové nebo kombinované trombolýzy s mechanickou rekanalizací nebo s aplikací ultrazvuku (studie IMS III, THRUST), a to především tam, kde samotná trombolytická léčba selhala. Mechanická rekanalizace zahrnuje různé endovaskulární intervence – angioplastiku, zavedení stentu nebo použití různých extraktorů k vyjmutí krevní sraženiny. Extrakce trombu/embolu pomocí Merci katétru byla prokázána jako účinná a relativně bezpečná s rekanalizací v 54 % (studie MERCI, Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia). Výhodou je 8hodinové terapeutické okno. Samotný Merci katétr lze použít při delším odstupu od počátku iktu nebo v případech, kdy trombolytická léčba je kontraindikovaná.

V kombinaci s trombolytickou terapií se dosahuje rekanalizace až u 69 % okluzí.(19) Další možností akcelerace trombolýzy je její kombinace s aplikací ultrazvuku pomocí sondy zavedené intraarteriálně až do samotného trombu/embolu (studie IMS III). Předpokládá se, že efekt ultrazvukového vlnění spočívá jednak v mechanickém rozrušení krevní sraženiny, jednak v podpoře aktivity trombolytických enzymů. Ultrazvuk o vysoké frekvenci a nízké amplitudě lze aplikovat i kontinuálně transkutánně (sonotrombolýza), efekt lze zesílit podáním mikrobublin.(20) Prozatím je však je tato léčba diskutována, v žádném případě nejde o léčbu standardní.

Výsledky kombinace trombolýzy s podáním přímých inhibitorů destičkových glykoproteinů IIb/IIIa (abciximab, fibany, eptifibatidy) nebo přímých inhibitorů trombinu (argatroban) zatím neopravňují povolení těchto kombinací v běžné klinické praxi. Experimentální metodou je aspirační trombektomie s odsátím trombu vakuovou pumpou nebo cílená navigace trombolytika k místu uzávěru tepny pomocí magnetického pole. Otázkou, kterou je nutno v brzké době rovněž řešit, je význam antitrombotické léčby v následném období po provedení systémové trombolýzy.

Časné reokluze po trombolytické terapii jsou časté, až ve 30 %. Přitom podle platných doporučení je antiagregační léčbu možno podat až s odstupem 24 hodin od trombolýzy, a pokud jde o antikoagulační terapii, připouští se v průběhu prvních 24 hodin pouze 2krát 5000 j heparinu. Obavy z hemoragických komplikací zde převažují nad rizikem reokluze a časné recidivy závažné klinické symptomatologie. I na tomto poli však již probíhají příslušné studie (studie ARTIS).

Větší bezpečnost

Bezpečnost trombolytické terapie může zlepšit přísnější výběr vhodných kandidátů této léčby. I když multimodální neuroimaging není v současnosti doporučován jako obvyklá metoda pro běžnou klinickou praxi, je pokládán za užitečný. Přínos těchto diagnostických technik (perfúzní a difúzní zobrazení pomocí magnetické rezonance a perfúzní CT) pro bezpečnější selekci vhodných pacientů je testován řadou studií (EPITHET, MR RESCUE, DEFUSE). Jde především o nemocné s těžkým klinickým nálezem, staršího věku a s delším odstupem od prvních příznaků iktu.

Bezpečnost léčby může zvýšit i vývoj nových trombolytik. Zklamáním byla III. fáze studie DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke), která nepotvrdila povzbudivé výsledky předešlých studií s desmoteplázou ((DIAS, DEDAS), fibrin-selektivním aktivátorem plazminogenu ze slin netopýra Desmodus rotundus. Přesto probíhají další studie s tímto preparátem (DIAS III, DIAS IV). Zkoušejí se i jiné nové aktivátory plazminogenu – tenektepláza, retepláza.

Závěr

Systémová trombolytická terapie rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu je moderní rekanalizační terapií ischemického iktu. Přestože byla jednoznačně prokázána její účinnost a bezpečnost, je v současné době podávána jen asi u jedné desetiny vhodných pacientů. Ke zlepšení této situace je nezbytná soustavná edukace obyvatel, kvalitní organizace zdravotnické záchranné služby a její těsná spolupráce s lůžkovými zařízeními. Nemocní s iktem musí být hospitalizováni ve specializovaných iktových centrech neurologických oddělení. Tato centra musí být vybavena moderní diagnostickou technikou, odbornou úroveň péče musí zajišťovat vyškolený iktový tým. Důležitá je rovněž návaznost těchto center na lůžková oddělení intenzívní rehabilitace.

Nové zobrazovací techniky umožňují přesnější selekci vhodných nemocných a tím i rozšíření počtu vhodných kandidátů systémové trombolýzy. Na základě výsledků studie ECASS III je doporučeno rozšíření terapeutického okna této léčby z 3 hodin na 4,5 hodiny a tento limit není s největší pravděpodobností definitivní. Pokročilý věk ani epileptický záchvat v úvodu iktu nejsou již dnes považovány za striktní kontraindikaci provedení trombolýzy. Tím je tato léčba opět dostupná více nemocným. Kombinovaná trombolýza a akcelerovaná trombolýza v kombinaci s mechanickou rekanalizací nebo sonotrombolýzou zvyšují počet dosažených rekanalizací a tím efektivnost této terapie. Další možností zkvalitnění trombolytické léčby je vývoj nových trombolytik.
S podporou výzkumného záměru MSM 0021620807.

O autorovi: Doc. MUDr. Jiří Bauer, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika

e-mail: Jiri. Bauer@lf1.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!