MUDr. Jana Zahálková, PhD., MUDr. Zdenka Kosatíková
Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika
Klíčová slova
anémie • chronické selhání ledvin • patogeneze renální anémie • diagnostika • kardio-renální anemický syndrom • léčba renální anémie
Úvod
Renální anémie se stala především v posledním desetiletí předmětem intenzívního studia, protože se ukázalo, že není-li včas a adekvátně léčena, ovlivňuje nepříznivě prognózu pacientů s poruchou funkce ledvin. Chudokrevnost se objevuje u nemocných s chronickým onemocněním ledvin pravidelně a vyvíjí se už při mírné renální insuficienci (RI). Levinová popsala snížení hemoglobinu (Hb) na hodnotu 127 g/l při poklesu glomerulární filtrace (GF) k 0,83 ml/s(1), Kazmi zaznamenal hematokrit (hkt) nižší než 0,36 u pacientů s kreatininémií 177 mmol/l s prevalencí 45 %(2).
Při prohlubující se renální nedostatečnosti se anémie zvýrazňuje v důsledku ztráty funkčních nefronů a s rozvojem chronických uremických orgánových komplikací(3). Mírná až střední anémie je rovněž významným a nezávislým prediktorem vývoje chronického selhání ledvin (CHSL) podobně jako arteriální hypertenze, proteinurie nebo hematurie(4).
Druh základní nefropatie může částečně ovlivnit jak dobu vzniku chudokrevnosti, tak její závažnost a rychlost jejího rozvoje (např. mírnější a zvolna se vyvíjející anémie u polycystózy ledvin, výraznější anémie u analgetické nefropatie). Významné jsou z klinického hlediska tyto rozdíly především u nemocných s diabetickou nefropatií, u nichž se anémie objevuje dříve a je závažnější než u nediabetiků s RI. K poklesu Hb pod 110 g/l dochází u většiny diabetiků při snížení GF na 0,75 ml/s, u nediabetiků vzniká obdobná anémie při GF 0,50 ml/s. Sérová hladina endogenního erytropoetinu (eEPO) může současně předpovídat závažnost diabetické nefropatie a rychlost její progrese(5, 6).
Patogeneze renální anémie
Anémie provázející CHSL je hypoproliferativní, normocytární a normochromní(7). Její vznik je dán mnohočetnými příčinami, protože složité metabolické změny, k nimž v průběhu renálního selhání dochází, zasahují do tvorby a přežívání erytrocytů na mnoha úrovních. Hlavní etiologické faktory, podílející se na vývoji renální anémie, jsou uvedeny v Tab. 1.
Základní příčinou je snížená tvorba erytrocytů v důsledku relativního nedostatku eEPO, jehož jsou ledviny nejvýznamnějším produkčním orgánem. Za fyziologických podmínek je spouštěcím signálem pro tvorbu eEPO kritický tkáňový tlak kyslíku, stimulující reakci HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1) s promotorem genu pro erytropoetin. Schopnost převádět vztah mezi masou erytrocytů a množstvím plazmatického objemu v organismu (za spoluúčasti renin-angiotenzinového systému) na tento signál mají v ledvinách fibroblasty I. typu, uložené v intersticiu proximálního tubulu na kortikomedulárním rozhraní. Za normálních okolností jsou dodávka kyslíku a jeho spotřeba, která je daná velikostí resorpce sodíku v proximálním tubulu, v rovnováze. Při selhání ledvin se ale snižuje frakční resorpce sodíku, tím klesá spotřeba kyslíku a jeho přísun do ledvin se stává relativně nadbytečným. Chybí tak lokální podnět pro další tvorbu eEPO, i když celkově klesá hodnota Hb. Koncentrace eEPO u anemických uremiků proto odpovídá hladinám u zdravých osob, není ale v souladu s červeným krevním obrazem(8). U diabetiků může být účinnost erytropoetinu snížena rovněž při modifikaci eEPO nebo jeho receptoru (EPO-R ) glykací(9).
Inhibiční vliv na tvorbu erytrocytů bývá přisuzován i četným uremickým toxinů. Nejčastěji bývají zmiňovány na proteiny vázané nízkomolekulární látky typu putrescin, spermin, spermidin nebo středněmolekulární parathormon, které pravděpodobně blokují vyzrávání erytroidních progenitorů a syntézu Hb(10).
Významnou úlohu při vzniku renální anémie hraje vysoká incidence chronických zánětlivých stavů a kongestivního srdečního selhání, kdy se uplatňuje složitý komplex dějů podílející se při vývoji anémie chronických chorob. Zvýšená aktivace systému buněčné imunity, monocyto-makrofágového (Mo-Ma) systému a změny aktivity cytokinové sítě vedou ke snížení proliferace, diferenciace i ke zkrácenému přežívání erytroidních progenitorů v kostní dřeni(11).
Prozánětlivé cytokiny se podílejí též na vzniku funkčního deficitu železa, které se kumuluje v elementech Mo-Ma systému v kostní dřeni, v buňkách trávicího ústrojí, v hepatocytech či synovii. Snižuje se přitom uvolňování železa do poolu cirkulujícího transferinu a klesá tím dostupnost funkčního železa pro potřeby normoblastů kostní dřeně(11).
U nemocných s terminálním selháním ledvin bývají chronické zánětlivé stavy často provázeny malnutricí v rámci tzv. MIA syndromu (malnutrition, inflammation, artheriosclerosis syndrom), kdy se může projevit nedostatek látek nezbytných ke krvetvorbě(12, 13). Chybění železa, vitamínu B12, kyseliny listové, pyridoxinu nebo vitamínu C může jednak pozměnit charakter anémie, jednak bývá bez řádné suplementace příčinou nedostatečné odpovědi na léčbu rekombinantním lidským erytropoetinem (rHuEPO).
Na vzniku renální anémie se podílí i zkrácené přežívání erytrocytů (přibližně na 70 až 80 dní), a to v důsledku toxické nebo mechanické hemolýzy. Zvýšené sérové hladiny parathormonu (PTH) negativně ovlivňují osmotickou fragilitu erytrocytů, u nemocných v dialyzačním programu může navíc docházet k destrukci erytrocytů mechanickými vlivy v průběhu opakovaných hemodialýz(14). Částečně by mohla být hemolytická složka renální anémie vysvětlena tzv. neocytolýzou. Takto je označena selektivní hemolýza nejmladších cirkulujících erytrocytů (mladších než 12 dní), k níž dochází i fyziologicky při přechodném lokálním nebo celkovém přebytku erytrocytů, který má za následek prudkou supresi sekrece eEPO. Renální insuficience díky suprimované tvorbě eEPO k této situaci predisponuje(15).
Pacienti s CHSL vykazují často zvýšenou pohotovost ke krvácení, která se může projevit chronickými krevními ztrátami v podobě okultního krvácení do trávicího ústrojí. Iatrogenně může docházet ke krevním ztrátám i při častých krevních odběrech k laboratornímu vyšetření nebo při hemodialýzách, není-li řádně proplachován systém setů na dialyzačním přístroji při končení dialyzační procedury.
Diagnostika
Diagnóza renální anémie je u nemocných s prokázanou poruchou funkce ledvin většinou diagnózou per exclusionem, poté co byly vyloučeny všechny jiné možné příčiny chudokrevnosti. U pacientů s CHSL je třeba se zaměřit především na možnost krvácení do trávicího ústrojí, gynekologické krevní ztráty u premenopauzálních i postmenopauzálních žen, na vyloučení anémie při hypofunkci štítnice, nutriční deficity, případně hemoglobinopatie. Obtíže může činit rozlišení mezi skutečným a funkčním nedostatkem železa. Přehled nejdůležitějších vyšetření uvádí Tab. 2. Diagnostikovat a léčit tyto příčiny musíme ještě před zahájením podávání rHuEPO. Měření plazmatické koncentrace eEPO není přínosné, protože jeho nedostatek v organismu je pouze relativní a hladiny eEPO se většinou pohybují v normálním, resp. lehce nadnormálním rozmezí.
Klinický význam renální anémie
V minulosti převládal názor, že se pacienti s CHSL na pozvolna vznikající anémii dobře adaptují a s léčbou je tedy možno začít až při velmi nízkých hodnotách červeného krevního obrazu. Výsledky studií posledních let však ukázaly, že neléčená anémie zasahuje nepříznivě do mnoha fyziologických funkcí a významným způsobem tak ovlivňuje nejen kvalitu života, ale především prognózu nefrologických nemocných. Mnohonásobně vyšší kardiovaskulární úmrtnost pacientů se selháním ledvin proti srovnatelné neuremické populaci byla podnětem k intenzívnímu hledání všech možných příčin, čímž byl popsán též široký komplex vztahů mezi sníženou koncetrací Hb a morfologickými i funkčními kardiovaskulárními parametry. Jejich význam byl ověřován v epidemiologických studiích, které upozornily na jasnou vazbu mezi přítomností a závažností anémie a špatnou prognózou nefrologických nemocných. Anémie je významným rizikovým faktorem rozvoje hypertrofie levé komory srdeční. Ta vzniká velmi rychle s poklesem funkce ledvin a je současně vázána na snížení Hb jen málo pod fyziologické hodnoty. Anémie je rizikovým faktorem symptomatického srdečního selhání a zvyšuje riziko úmrtí pacientů s CHSL(16, 17).
Společný výskyt renálního postižení, anémie a kongestivního srdečního selhání byl shrnut pod jednotné označení kardio-renální anemický syndrom(18). Anémie vznikající v důsledku poruchy funkce ledvin se pravděpodobně sama uplatňuje jak při progresi srdečního selhání, tak i renálního postižení. Srdeční selhání obráceně zhoršuje anémii i funkci ledvin. Vývoj těchto vzájemných vztahů je znázorněn na Obr.
Z řady intervenčních klinických studií, organizovaných s cílem ovlivnit nepříznivé důsledky chudokrevnosti, vyplynulo, že už částečná úprava anémie na hodnoty Hb kolem 100–110 g/l vede k výraznému zlepšení kvality života. Ubývá depresí, zmenšuje se únava, zlepšují se neurokognitivní funkce a stoupá fyzická výkonnost. Příznivý vliv se projevil jak při hodnocení morfologie levé komory srdeční (zmenšení tloušťky stěny a objemu levé komory srdeční), tak její funkce (snížení srdečního výdeje)(19).
Úprava anémie je chápána rovněž jako antioxidační léčba. Zatímco se při chudokrevnosti tvorba volných kyslíkových radikálů asi příliš neliší od situace s normální koncentrací Hb, antioxidační kapacita erytrocytů ale výrazně klesá. Při korekci anémie tak dojde k příznivému ovlivnění vysoké oxidační zátěže, která selhání ledvin provází a současně zhoršuje kardiovaskulární riziko(20).
Hypoxie a oxidační zátěž v ledvinách bývá dávána též do souvislosti s urychlením progrese renální nedostatečnosti. Těmito mechanismy může anémie přispívat k rozvoji intersticiální fibrózy, vedoucí ve svém konečném důsledku až ke zničení tubulárních buněk. Široce je v poslední době studován vliv rHuEPO na funkci ledvin. Erytropoetin působí proti progresi RI svým antioxidačním a anti-apoptotickým účinkem na endoteliální, tubulární a mezangiální buňky, které nesou receptor pro erytropoetin. Podobný příznivý účinek rHuEPO byl prokázán v experimentu na erytrocytech, buňkách hladké svaloviny, endoteliálních buňkách nebo v centrálním nervovém systému. Na druhou stranu může rHuEPO poškozovat ledviny svým vazokonstrikčním působením, které není závislé na hladinách Hb. Za předpokladu, že je krevní tlak dobře korigován, lze ale negativní dopad podávání rHuEPO na ledviny vyloučit(21).
Léčba renální anémie
Ucelený návod poskytující informace, kdy a jakým způsobem renální anémii vyšetřovat, jak v léčbě jednotlivými preparáty postupovat, jak titrovat dávky a sledovat účinnost léčby, je obsažen ve dvou základních dokumentech. V roce 1997 vydala v USA komise expertů v rámci iniciativy Dialysis Outcomes Quality Initiative, DOQI, první léčebná doporučení(22). O dva roky později v roce 1999 byly publikovány Evropské směrnice pro léčbu anémie u pacientů s chronickým selháním ledvin (European Best Practise Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure, EBPG)(5 ). Obě tato doporučení jsou na základě nových poznatků a zkušeností stále upřesňována, v posledních letech především s ohledem na požadované cílové hodnoty hemoglobinu a na dobu, kdy je třeba léčbu zahájit.
Pozdní úprava chudokrevnosti, i když dojde k normalizaci červeného krevního obrazu, už nevede ke zlepšení přežívání nefrologických pacientů. A i když zatím chybí jasné důkazy o tom, že by preventivní léčba renální anémie mohla předejít vzniku kardiovaskulárních komplikací, stále větší důraz je kladen na to, aby byla léčba zahajována včas, to je minimálně při prvních známkách chudokrevnosti, a aby bylo dosahováno doporučených cílových hodnot Hb.
Současná praxe zatím těmto požadavkům nevyhovuje. Podle studie PRESAM (Predialysis survey on anaemia management) mělo více než 90 % pacientů vstupujících do dialyzačního programu hemoglobin nižší než 110 g/l a téměř u poloviny nemocných, kteří dostávali rHuEPO dlouhodobě, nebyla léčba adekvátní(23).
Cílem léčby anémie je dosáhnout pro všechny pacienty minimální hodnoty Hb ł 110 g/l, s odpovídajícím hematokritem ł 0,33. Průměrná cílová hodnota léčených pacientů by se měla pohybovat v rozmezí 120–125 g/l, přičemž horní dosažitelná hranice Hb nebyla stanovena, protože výsledky klinických studií ukazují na potřebu individualizace léčby(24). Podrobně viz Tab. 3.
Z patogeneze renální anémie vyplývá, že největší význam mají pro její léčbu látky stimulující erytropoézu. V roce 1984 byl hormon řídící erytropoézu Bonsdorffem pojmenován jako erytropoetin. V dalších letech bylo prokázáno, že je eEPO syntetizován v ledvinách (1957 Jacobson), eEPO byl izolován z moči anemických pacientů (1977 Miyak a Goldwasser) a v roce 1983 byl klonován gen pro lidský erytropoetin (Lin a Jacobs) a byla objevena struktura molekuly erytropoetinu. Od roku 1986, kdy byl rHuEPO léčen první pacient, byl tento preparát podáván miliónům nemocných celého světa a patří mezi nejúspěšnější léčiva vytvořená rekombinantní DNA technologií(25).
V současnosti jsou k dispozici rekombinantní erytropoetiny alfa, beta a omega, lišící se sacharidovou částí a některými stabilizačními látkami. Jejich terapeutický účinek je ale srovnatelný. Od roku 1999 je používán další erytropoézu stimulující protein, darbepoetin alfa, který má díky supersializaci sacharidové složky vyšší erytropoetickou aktivitu a delší poločas účinku, umožňující prodloužit interval podávání tohoto léku na jedenkrát týdně až jedenkrát za 14 dní.
Všechny preparáty této skupiny působí stejným mechanismem. Vážou se na EPO-R na povrchu časných a pozdních erytroidních progenitorů BFU-E a CFU-E, čímž umožňují jejich proliferaci. Současným uplatněním anti-apoptotických dějů v CFU-E pokračuje transformace těchto buněk na erytroblasty, které jsou schopné syntetizovat hemoglobin. V přítomnosti dostatečného množství vitamínu B12, folátů a železa erytroblasty proliferují, vypudí jádro a dají vznik retikulocytům, které vyzrají v erytrocyty. Replikace a maturace erytroblastů je již na erytropoetinu nezávislá. Kromě tohoto mitogenního účinku působí rHuEPO příznivě na přežívání erytrocytů prevencí neocytolýzy(26, 15).
Terapeutický efekt je přímo závislý na podané dávce rHuEPO. Léčebné dávky jsou suprafyziologické s velkou individuální variabilitou, která je ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, zbytkovou funkcí ledvin a délkou chronického renálního selhání či přidruženými chorobami. Zatímco týdenní produkce eEPO se pohybuje u zdravého člověka kolem 14 IU na kilogram hmotnosti, potřebná týdenní léčebná dávka rHuEPO nebo darbepoetinu kolísá v širokém rozmezí 30–300 IU/kg, resp. 0,15–1,5 mg/kg hmotnosti pacienta.
Praktické postupy při léčbě
Pokud nebyla zjištěna jiná příčina anémie a pacient má renální insuficienci s GF pod 0,75 ml/s u diabetika nebo GF pod 0,50 ml/s u nediabetika, je třeba zahájit podávání rHuEPO. Léčba bude efektivní a bezpečná za předpokladu, že bude nemocný ve stabilizovaném stavu po stránce metabolické (především s ohledem na kompenzaci Ca-P metabolismu), bude mít vyrovnán krevní tlak a bude přeléčena eventuální předchozí akutní infekce.
Základní schéma podávání rHuEPO včetně úvodního dávkování, sledování účinnosti ve fázi korekční i udržovací, stejně jako titrování dávek podle individuální odezvy na léčbu, je uvedeno v Tab. 4. Lze očekávat, že hemoglobin bude stoupat přibližně od 10. až 14. dne po zahájení léčby, cílových hodnot bývá dosaženo mezi 8. až 16. týdnem. Ve fázi udržovací se za stabilizovaného stavu pacienta může potřeba rHuEPO snížit o 20 až 30 %.
Současná substituce preparáty železa (Fe) je nezbytná. U nemocných v RI nebo léčených peritoneální dialýzou se snažíme vystačit s perorální formou Fe. Není-li dostatečně účinná, podáváme u nich stejně jako u většiny pacientů v hemodialyzačním programu železo intravenózně (přehledně viz Tab. 5).
Především při této parenterální aplikaci musíme mít na paměti riziko nežádoucích účinků léčby železem (Tab. 6), správně titrovat dávky a dbát na doporučené cílové hodnoty zásob Fe. Při nadměrné zátěži železem jsou pacienti ohroženi častějším výskytem bakteriálních infekcí v důsledku nepříznivého vlivu na imunitní funkce, především fagocytózu. Zvyšuje se oxidační zátěž a akceleruje ateroskleróza vlivem zvýšené peroxidace lipidů a prohloubením endoteliální dysfunkce(27). Hromadění nadbytečného železa vede k orgánovému poškození v rámci sekundární hemosiderózy.
Léčba látkami stimulujícími erytropoézu může být rovněž provázena některými nežádoucími účinky. Úpravou léčebné taktiky lze jejich výskyt snížit na minimum. Základní přehled komplikací je uveden v Tab. 7.
Arteriální hypertenze, ať již vzniká de novo nebo se zhoršuje stávající hypertenze, se objevuje až u 30 % léčených pacientů. Srdeční výdej, který je při CHSL zvýšen, po úpravě červeného krevního obrazu klesá. Odstraněním hypoxického vazodilatačního mechanismu dochází dále k vzestupu periferní cévní rezistence. U některých nemocných se ale srdeční výdej nesníží (pravděpodobně kvůli hyperkinetické cirkulaci z převodnění) a hypertenze se potom zhoršuje. Na jejím vzniku se podílí i přímé působení rHuEPO na cévní tonus s jeho vazokonstrikčními účinky. Jsou pravděpodobně zprostředkovány zvýšeným průnikem kalcia do buněk hladkého svalstva, stimulací produkce endotelinu a vazokonstrikčních eikosanoidů endoteliálními buňkami cévní stěny(28). Svůj podíl na vzestupu krevního tlaku může mít i zvýšení viskozity krve při růstu hematokritu. Arteriální hypertenzi korigujeme úpravou hydratace nemocného a podáváme kalciové blokátory. Při léčbě ACE inhibitory nebo blokátory AT1 receptoru musíme počítat se zvýšením spotřeby rHuEPO, aby byl zachován stejný efekt na červený krevní obraz.
Dalším nežádoucím účinkem provázejícím podávání rHuEPO je zvýšené riziko trombotických komplikací. Stoupá hematokrit a viskozita krve, mírně se může zvyšovat počet trombocytů a zlepšuje se jejich funkce, zvyšuje se agregace krevních destiček a mění se aktivita proteinu S.
Některé studie prokázaly častější uzávěry dialyzačního cévního přístupu, především dialyzačních cévních protéz. Těmto komplikacím lze účinně předcházet úpravou dávkování heparinu během hemodialýzy. Vznik trombotických koronárních nebo cerebrovaskulárních příhod v souvislosti s léčbou rHuEPO je vzácný.
Někdy pozorujeme snížení účinnosti dialýzy. Vzestup hematokritu může vést k prodloužení ekvilibrace látek s větší molekulovou hmotností mezi tělesnými kompartmenty, což snižuje dialyzanci těchto látek.
Do popředí zájmu se v posledních letech dostala otázka imunitní odpovědi na podávaný rHuEPO. Na tento léčebný protein může nemocný reagovat tvorbou neutralizujících protilátek IgG typu, namířených proti bílkovinné části molekuly rHuEPO, která je nezbytná pro jeho vazbu na erytropoetinový receptor EPO- -R. Protože je tato složka společná všem typům rekombinantních erytropoetinů i erytropoetinu endogennímu, mohou navázané protilátky negovat jak fyziologický účinek eEPO, tak léčebný efekt rHuEPO. Klinickým obrazem této reakce je čistá aplazie červené krevní řady, pure red-cell aplasia, PRCA(29). Jde o komplikaci vzácnou, vyskytující se s incidencí 1/10 000 pacientů léčených jeden rok.
Podezření na PRCA musíme mít při jinak nevysvětlitelném poklesu Hb o 10,0 g/l za týden, při poklesu počtu retikulocytů pod 10 000/cm3 a erytroblastů ve dřeni pod 5 %. Hodnoty leukocytů a trombocytů zůstávají normální. Zvyšuje se významně potřeba transfúzí erytrocytů. U většiny pacientů potvrdíme diagnózu průkazem neutralizujících protilátek. Interval mezi zahájením léčby rHuEPO a manifestací PRCA může kolísat v širokém časovém rozmezí od 1 měsíce až do 5 let. Ojediněle byla PRCA zjištěna u pacientů, kteří rHuEPO nikdy nedostávali. Podávání rHuEPO musí být neprodleně zastaveno. Současná imunosupresívní léčba urychluje vymizení protilátek(29).
Imunitní odpověď pacienta na léčebné proteiny je ovlivněna mnohočetnými faktory jak ze strany nemocného (genetická predispozice, přidružené choroby, event. léčba), tak ze strany léčebného preparátu. Významný je nejen výrobní proces a složení léčiva, svou roli hraje též skladování a manipulace, délka léčby, aplikační forma a frekvence podávání léku.
Rekombinantní erytropoetin byl koncem 80. let uveden na trh jako intravenózní lék. Po několika letech se rozšířila subkutánní (s. c.) aplikační forma, protože četné studie ukázaly na potřebu nižší dávky rHuEPO v souvislosti s jeho s. c. podáváním, přičemž bezpečnost se významně nezměnila. Tento příznivý účinek byl vysvětlován větší biologickou dostupností léku a tím delší stimulací buněk kostní dřeně. Až v souvislosti s odstraněním lidského sérového albuminu z některých preparátů, který byl používán jako stabilizační látka, a s rozšířením subkutánního podávání léku, při němž se obecně zvyšuje riziko imunitních reakcí, se ukázalo, že je třeba rozlišovat formu podávání ve vztahu k jednotlivým typům erytropoetinů.
Odpověď na léčbu látkami stimulujícími erytropoézu je u jednotlivých nemocných různá. Krajní situací je rezistence na léčbu. Takto je označována neschopnost dosáhnout a udržet cílový hemoglobin dávkami rHuEPO vyššími než 450 IU/kg hmotnosti/ /týden při i. v. podávání nebo 300 IU/kg/týden při s. c. aplikaci, v případě darbepoetinu alfa při dávkách vyšších než 1,5 mg/kg hmotnosti týdně. V takovém případě již další zvyšování dávek není přínosné, substituce erytropoetinem se ukončí a pokračuje se stejnou léčbou jako před podáváním rHuEPO.
Mnohé příčiny, způsobující nedostatečnou odpověď na léčbu anémie, jsou dobře ovlivnitelné a jednotlivá opatření jsou součástí adjuvantní léčby chudokrevnosti. Zhoršenou odpověď na rHuEPO je možné překonat též jeho zvýšeným dávkováním. Přehled nejčastějších příčin uvádí Tab. 8.
Adekvátní substituci látek nezbytných pro krvetvorbu vyžaduje v různé míře většina pacientů s CHSL. Zásadní význam má stav zásobního železa v organismu, suplementovány musí být při prokázaném deficitu rovněž vitamíny B12, C i kyselina listová. U dialyzovaných nemocných se uplatňuje též kvalita hemodialyzační léčby, kdy úpravou dialyzační dávky nebo použitím konvektivních dialyzačních technik lze docílit lepší odpovědi na rHuEPO. Chronické záněty a infekce, stejně jako autoimunitní a maligní onemocnění, zvyšují potřebu erytropoetinu přibližně o 30 až 70 %. Sníženou účinnost rHuEPO způsobují též některé lékové interakce (ACE inhibitory, blokátory AT1 receptoru). Při sekundární hyperparatyreóze nebo hliníkové intoxikaci bývá odpověď na rHuEPO těžko ovlivnitelná bez předchozí léčby vitamínem D, resp. deferoxaminem, při postižení skeletu v rámci osteitis fibrosa rezistence přetrvává i při vysokém dávkování rHuEPO.
Z uvedeného přehledu vyplývá, že renální anémie má mnohočetné příčiny a dalekosáhlé klinické důsledky. Její léčba vyžaduje komplexní přístup a pravidelné monitorování. Pak je bezpečná a efektivní a umožňuje dosáhnout včas cílových hodnot hemoglobinu podle individuálních potřeb nefrologických pacientů. Správně léčená chudokrevnost ovlivní zásadním způsobem nejen kvalitu života, ale zlepší též prognózu pacientů s chronickým selháním ledvin.
1. LEVIN, A., SINGER, J., THOMPSON, CR., et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kid Dis, 1996, 27, p. 347–354.
2. KAZMI, W., KAUSZ, A., KHAN, S., et al. Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kid Dis, 2001, 38, p. 803–812.
3. McGONIGLE, RSR., WALLIN, JD., SHADDUCK, RK., et al. Erythropoietin deficiency and inhibition of erythropoiesis in renal insufficiency. Kidney Int, 1984, 25, p. 437–444.
4. KUNITOSHI, I., YOSHIHARU, I., CHIHO, I., et al. Haematocrit and the risk of developing end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18, p. 899–905.
5. EUROPEAN BEST PRACTISE GUIDELINES for management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, Suppl. 5, p. 1–50.
6. BOSMAN, DR., WINKLER, AS., MARSDEN, JT., et al. Anaemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care, 2001, 24, p. 494–499.
7. ESCHBACH, JW., FUNK, D., ADAMSON, J., et al. Erythropoiesis in patients with renal failure undergoing chronic dialysis. N Engl J Med, 1967, 276, p. 653–658.
8. DONNELLY, S. Why is erytropoietin made in the kidney? Dialysis and Transplantation, 2002, 31, p. 751–762.
9. DIKOW, R., SCHWENGER, V., SCH?MIG, M., RITZ, E. How should we menage anemia in patients with diabetes? Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, Suppl. 1, p. 67–72.
10. BESARAB, A., LEVIN, A. Defining a renal anemia management period. Am J Kid Dis, 2000, 36, Suppl. 3, p. S13-S23.
11. ŠČUDLA, V., ADAM, Z., ŠČUDLOVÁ, M. Možnosti diagnostiky a léčby anémie chronických chorob. Vnitř Lék, 2001, 47, s. 400–406.
12. STENVINKEL, P., HEIMB?RGER, O., PAULTRE, F., et al. Strong association between malnutrion, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int, 1999, 55, p. 1899–1911.
13. KLEMM, A., SPERSCHNEIDER, H., LAUTERBACH, H., et al. Is folate and vitamins B12 supplementation necessary in chronic hemodialysis patients with EPO treatment? Clin Nephrol, 1994, 42, p. 343–345.
14. BOGIN, E., MASSRY, SG., LEVIN. J., et al. Effect of parathyroid hormone on osmotic fragility of human erytrocytes. J Clin Invest, 1982, 69, p. 1017–1025.
15. RICE, L., ALFREY, CP., DRISCOLL, T., et al. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kid Dis, 1999, 33, p. 59–62.
16. LEVIN, A., THOMPSON, CR, ETHIER, J., et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kid Dis, 1999, 34, p. 125–134.
17. FOLEY, RN, PARFREY, PS, HARNETT, JD, et al. The impact of anaemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J Kid Dis, 1996, 28, p. 53–61.
18. SILVERBERG, D. Outcomes of anaemia management in renal insufficiency and cardiac disease. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18, Suppl. 2, p. ii7–ii12.
19. DONNE, RL., FOLEY, RN. Anaemia management and cardiomyopathy in renal failure. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, Suppl. 1, p. 37–40.
20. SIEMS, W., QUAST, S., CARLUCIO, F., et al. Oxidative stress in cardio renal anemia syndrome: correlations and therapeutic possibilities. Clinical Nephrology, 2002, 60, Suppl. 1, p. S22–S30. 21. ROSSERT, JA., McCLELLAN, WM., ROGER, SD., et al. Contribution of anaemia to progression of renal disease: a debate. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, Suppl. 1, p. 60–66.
22. NKF-DOQI. Clinical practice quidelines: for the treatment of anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis, 1997, 30, Suppl. 3, p. 192–240.
23. VALDERRÁBANO, F., HÖRL, WH., MACDOUGAL, IC., et al. PRE-dialysis survey on anaemia management. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18, p. 89–100.
24. MACDOUGAL, IC. Individualizing target haemoglobin concentrations – tailoring treatment for renal anaemia. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, Suppl. 7, p. 9–14.
25. ERSLEV, AJ., ADAMSON, J., ESCHBACH, J., et al. Erythropoietin: molecular, cellular and clinical biology. The John Hopkins University Press, Baltimore and London, 1991, p. 3–18.
26. VAZIRI, ND. Erythropoietin and transferin metabolism in nephrotic syndrome. Am J Kid Dis, 2001, 38, p. 1–8.
27. HÖRL, WH. Adjunctive therapy in anaemia management. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, Suppl. 5, p. 56–59.
28. BODE-BÖGER, S., KUHN, M., RADERMACHER, J., et al. Recombinant human erythropoietin enhances vasoconstrictor tone via endotelin-1 and constrictor prostanoids. Kidney Int, 1996, 50, p. 1255–1261.
29. ECKARDT, KU., CASADEVALL, N. Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18, p. 865–869.
e-mail: jana.zahalkova@fnol.cz
**