U žen přitom existuje známá diskrepance mezi závažností symptomatologie, nepříznivou prognózou ICHS a současně menším rozsahem postižení věnčitých tepen a lepší funkcí levé komory srdeční ve srovnání s muži. V článku je podán přehled rizikových faktorů aterosklerózy se zřetelem na rozdíly mezi muži a ženami, počínaje pozdější prezentací ICHS u žen, přes rozdíly ve spektru lipidů, vlivu diabetes mellitus, kouření, obezity a metabolického syndromu. Je popsán význam hormonálních vlivů se zvláštním zaměřením na vliv androgenů na počáteční stadia rozvoje aterosklerózy.
Klíčová slova
ateroskleróza • ischemická choroba srdeční • rizikové faktory • androgeny
Kardiovaskulární onemocnění, a mezi nimi na prvním místě ischemická choroba srdeční (ICHS), zůstávají hlavní příčinou úmrtí jak v Evropě, tak v České republice. V roce 2005 se na celkové úmrtnosti u nás podílela 47,2 % u mužů a 53,4 % u žen. U mužů se ICHS jako projev aterosklerózy manifestuje až o 10 let dříve a závažnějšími projevy než u žen, nezávisle na expozici rizikovým faktorům. Je však nutné upozornit na fakt, že ICHS je na prvním místě mezi příčinami úmrtí u žen ve všech věkových kategoriích již od 35 let, významně převyšuje například úmrtnost na karcinom prsu. Riziko kardiovaskulárních onemocnění u žen ovšem narůstá v období menopauzy, kdy dochází k nepříznivým změnám v profilu lipidů a často se zvyšuje krevní tlak.
Přes uvedená fakta jsou ICHS a další komplikace aterosklerózy (cévní příhody mozkové a ischemická choroba dolních končetin) u žen podceňovány. V USA bylo řadou pracovišť prokázáno, že péče o ženy s akutními koronárními syndromy je na nižší úrovni, než je tomu u mužů.(1, 2) Obdobná data z České republiky zatím nemáme k dispozici, chceme však této problematice věnovat systematickou a dlouhodobou pozornost. Důvodů je více, na prvním místě je to prokázaný fakt, že mortalita na ICHS přes mnohé pokroky v diagnostice i v léčbě zatím klesla především u mužů, nikoliv u žen. Nepříznivou prognózu u žen s ICHS se dosud nepodařilo ovlivnit, přestože víme, že postižení věnčitých tepen stenózující aterosklerózou je obecně menší a funkce levé komory srdeční je lepší než u mužů.
V současné době jsou zpracovávána data z registru CZECH, mimo jiné se věnujeme také rozdílům v diagnostice a léčbě akutních koronárních syndromů mezi muži a ženami. V tomto sdělení předkládáme souhrn poznatků o rizikových faktorech aterosklerózy v kontextu jejich rozdílů mezi muži a ženami, pozornost je věnována také některým současným hypotézám, proč existují rozdíly mezi rozvojem aterosklerózy mezi oběma pohlavími.
Rizikové faktory aterosklerózy - rozdíly mezi muži a ženami
K obecným charakteristikám rizikových faktorů aterosklerózy patří, že mohou přispívat ke vzniku aterosklerózy; podporují ukládání lipidů v cévní stěně, potencují vznik trombózy a urychlují manifestaci cévní nestability a insuficience. Rizikové faktory je možné dělit z několika hledisek, nejčastěji je používané rozdělení na faktory neovlivnitelné a ovlivnitelné.
Mezi neovlivnitelné rizikové faktory aterosklerózy patří věk, pohlaví a genetické faktory.
Ateroskleróza je dlouhodobý proces a pravděpodobnost její manifestace vzrůstá s věkem. Za rizikový z hlediska ICHS je považován věk nad 45 let u mužů a nad 55 let u žen. U žen po arteficiální menopauze (např. ooforektomie) bez substituční léčby estrogeny se věková hranice pro riziko aterosklerózy dále snižuje. Pro časný rozvoj aterosklerotických změn má velký význam přítomnost několika rizikových faktorů současně. Jejich vliv se pouze nesčítá, ale násobí - například nemocný s koncentrací cholesterolu nad 6,2 mmol/1 a diastolickým tlakem nad 90 mmHg má riziko 14krát vyšší než jedinec s normálním cholesterolem a krevním tlakem.
Ovlivnitelných rizikových faktorů aterosklerózy jsou desítky, za nejdůležitější se považují hyperlipoproteinémie, kouření cigaret, arteriální hypertenze, diabetes mellitus a inzulínová rezistence, nedostatek fyzické aktivity a obezita, zvýšení koncentrace homocysteinu a fibrinogenu. U některých nemocných se vyskytuje kombinace hyperlipoproteinémie, inzulinové rezistence (diabetes mellitus 2. typu), hypertenze a obezity centrálního typu, která je nazývaná Reavenův metabolický syndrom. Typickou odchylkou lipidového metabolismu je tzv. aterogenní lipoproteinový typ - vysoké triglyceridy, nízký HDL-cholesterol, velké procento malých denzních částic LDL - označovaný také jako „atherogenic lipoprotein phenotype“ (ALP).
Jedním z novějších poznatků je průkaz rizikového vlivu nízkých hladin HDL-cholesterolu na rozvoj aterosklerózy.(3) Tato frakce cholesterolu má významnou roli v tzv. reverzním transportu cholesterolu ze stěny cévní. Tento proces je provázen normalizací funkce endotelu s řadou následných příznivých pochodů: inhibicí adheze a infiltrace monocytů, snížením cytokinů a adhezívních molekul (protizánětlivý efekt), antiproliferativními a antiapoptotickými účinky, omezením vazokonstrikce, modulací antitrombotických a profibrinolytických pochodů. Nízké hladiny HDL jsou naopak spojeny se zvýšenými koncentracemi solubilních adhezívních molekul ICAM-1 a E-selektinu.
Souhrn přítomných rizikových faktorů je možné vyjadřovat v globálním rizikovém skóre. Příkladem může být známé Framinghamské skóre (Framingham Risk Score - FRS), založené na součtu přítomných faktorů: věku, krevního tlaku, celkového cholesterolu, kouření a diabetes mellitus. Podle Pasternaka et al. jsou ve věku 50-59 let v pásmu středního a vyššího rizika pro ICHS 4 % žen, ve věku 60-69 let 13 % žen a ve věku 70-79 let již 47 % žen.(4) Při srovnání celoživotního globálního rizika pro ICHS u 40leté ženy a 40letého muže ukazuje FRS pro ženy riziko 0-2,3 %, pro muže je to pak 11,6 %.(5) Významným faktorem, který uvedená srovnání ještě ovlivňuje a není obsažen ve FRS, je pozitivní rodinná anamnéza. Pokud je u jednoho z rodičů časný výskyt ICHS (muži Podíváme-li se na rozdíly v jednotlivých rizikových faktorech mezi muži a ženami, některé z nich jsou již dlouho známé. Například prevalence kouření a hypertenze je obecně vyšší u mužů, vpodskupině starších žen je však hypertenze přítomná častěji než u mužů, naopak kouření má vyšší prevalenci u podskupiny mladších žen. Vztah kouření k ICHS byl prokázán na několika úrovních: kouření cigaret zvyšuje pohotovost k zánětu, trombóze a k oxidaci LDL-cholesterolu, byl prokázán přímý vztah mezi kouřením a zvýšením oxidačního stresu. Je však také prokázáno, že riziko u žen, které nekouří, je naopak zvyšováno jejich nadváhou - rozdíl mezi kuřačkami a nekuřačkami byl v jedné práci až 42 kg! Lipidy
Další rozdíly se týkají hodnot celkového cholesterolu, které jsou u žen nad 50. rokem věku v průměru vyšší, aterogenní profil je však u žen příznivější než u mužů. Freedman et al. však před 3 roky prokázali, že u žen jsou hodnoty velkých částic HDL až 2krát vyšší než u mužů.(7) Významnou úlohu nezávislého rizikového faktoru mají u žen také zvýšené hodnoty triglyceridů. V metaanalýze 17 studií (46 413 mužů a 10 864 žen!) bylo kardiovaskulární riziko ovlivňované triglyceridy zvýšené o 32 % u mužů, ale o 76 % u žen.
Diabetes mellitus a metabolický syndrom
Mladé ženy (pod 45 let) diabetičky mají stejně jako mladí muži diabetici obecně nízkou prevalenci aterosklerózy.(8) Na druhé straně však řada studií prokázala významně vyšší kardiovaskulární mortalitu žen s diabetem ve srovnání s muži diabetiky.(9) Dále je známé, že ženy diabetičky mají dvojnásobně vyšší prevalenci kardiovaskulárních onemocnění při srovnání s ženami, které diabetes mellitus nemají. Zajímavé jsou poznatky u žen s metabolickým syndromem, který je charakterizován současným výskytem abdominální obezity, inzulínové rezistence (s/bez intolerance glukózy), dyslipidémie, charakterizované vyššími triglyceridy, nižším HDL-cholesterolem nebo vyšším LDL-cholesterolem, a hypertenze (nutná současná přítomnost alespoň tří uvedených odchylek).
Ženy s metabolickým syndromem mají vyšší prevalenci subklinických forem ICHS a z hlediska rizika kardiovaskulární mortality jsou hodnoceny jako riziko střední - tedy mezi skupinou bez diabetu a s rozvinutým diabetem. Ze studie WISE (Women Ischemia Syndrome Evaluation) vyplynulo, že u žen s metabolickým syndromem bylo riziko vzniku kardiovaskulární komplikace během 4letého sledování dvojnásobně zvýšené ve srovnání s ženami, které metabolický syndrom neměly.(10) Lofgren se spolupracovníky prokázali významný vztah mezi obvodem pasu a fyzickou aktivitou (ženy s větším obvodem pasu chodily denně v průměru o 1000 kroků méně), což pak sekundárně zmenšuje vliv životosprávy na hladiny lipidů, glukózy a krevního tlaku.(11)
Známý je také velmi významný vztah mezi přítomností metabolického syndromu a deprese, které jsou i vobecné populaci o 70 % častější u žen než u mužů. V již zmíněné studii WISE byl výskyt symptomů deprese zaznamenán u 25 % žen.(12) Zajímavá je hypotéza mechanismů, které ovlivňují vztah metabolického syndromu a deprese -podílí se na něm více faktorů. Patří k nim tradiční rizikové faktory ICHS, špatná adherence k léčbě metabolického syndromu, ale také aktivace destiček, dysfunkce autonomního nervového systému a hypotalamické-pituitární-adrenální osy.(13)
Obezita, nadváha
Podle současných poznatků platí, že u žen s nadváhou ve srovnání s ženami s váhou normální dochází k současnému nakupení i dalších rizikových faktorů ICHS, především kouření, vyššího krevního tlaku, hladin lipidů a glukózy, ale také menší fyzické aktivity. Samotná abdominální obezita nebo vyšší body mass index nemají přímý vztah k přítomnosti koronární aterosklerózy. Klíčové faktory, které tedy zvyšují kardiovaskulární riziko u obézních žen, jsou současně přítomné metabolické odchylky.(14) Je jistě vhodné připomenout, že například vUSA došlo vobdobí 10 let (1991-2001) ke zvýšení prevalence obezity z 12,2 % na 20,8 %. V České republice máme srovnání z let 1985 a 2000, v tomto období došlo u mužů k významnému vzestupu body mass indexu (z 27,0 na 28,1), u žen se ve stejném období tento index mírně zvýšil, tento vzestup však nebyl statisticky významný.(15)
Menopauza, význam estrogenů a androgenů
Je známou hypotézou, že ženy v produktivním věku mají ve srovnání s muži nízký výskyt kardiovaskulárních onemocnění -předpokládá se ochranný vliv pohlavních hormonů, především estrogenů. V menopauze dochází k poklesu hladiny estrogenů až na jednu desetinu hodnot před menopauzou - v té době je hlavním zdrojem estrogenů estradiol. V období menopauzy je hlavním zdrojem estron, který vzniká konverzí androgenů v tukové tkáni - změny jsou tedy jak kvantitativní, tak kvalitativní. Experimentální práce v minulosti opakovaně prokázaly antiaterosklerotický vliv estrogenů, které mají vliv antioxidační, protizánětlivý, zmenšují rozsah buněčné hypertrofie a zlepšují elasticitu stěny cévní. Ve studii WISE byl sledován také význam estrogenů pro rozvoj stenózující koronární aterosklerózy.
Autoři prokázali, že snížení hladiny estrogenů je vysoce významným faktorem pro rozvoj změn na koronárních tepnách, hodnocených angiograficky.(16) Nízké hladiny estrogenů jsou tedy u mladých žen významným rizikovým faktorem pro vznik předčasné ICHS. K tomu přispívá i to, že hormonální změny jsou sledovány obecným zhoršením funkční kapacity s přírůstkem na váze, dochází ke zvýšení krevního tlaku a k inzulínové rezistenci, může se manifestovat diabetes mellitus. Se ztrátou funkce ovarií se mění také habitus - zvyšuje se množství abdominálního tuku, včetně tuku viscerálního. Ke zvýšení rizika vzniku aterosklerotických změn tedy přispívá v tomto období více faktorů.
V poslední době je kromě estrogenů věnována pozornost také významu androgenů v aterogenezi. Ng se spolupracovníky sledovali vliv androgenů na expresi genů, které mají vztah k aterogenezi v makrofázích u mužů a žen.(17) Vzhledem k tomu, že tyto poznatky jsou relativně méně známé, chceme se dále významem makrofágů v aterogenezi a jejich ovlivnění androgeny zabývat podrobněji.
Makrofágy a jejich význam při rozvoji aterosklerotických lézí
Monocyty, které pronikly do počínajícího ateromu, začínají akumulovat lipidy a jsou dále označovány jako makrofágy. Při velkém obsahu lipidů z nich pak vznikají pěnové buňky (foam cells). Část pěnových buněk podléhá nekróze, pravděpodobně z přeplnění lipidy nebo jako výsledek působení zánětlivých změn. Tukový obsah těchto nekrotických buněk pak tvoří vysoce trombogenní část aterosklerotických lézí, označovanou jako lipidové či nekrotické jádro plátu. Kromě uvedené akumulace cholesterolu přispívají makrofágy k progresi ateromů řadou dalších vlivů.
Patří k nim především sekrece růstových faktorů, cytokinů a prokoagulačních faktorů, z nichž nejvýznamnější je tkáňový faktor (tissue factor - TF). Uvedené látky se významně podílejí na remodelaci stěny cévní a především na destabilizaci plátů, jak bude uvedeno později. Je zajímavé, že některé z uvedených funkcí makrofágů závisí na působení cytokinů, které jsou uvolňovány z endotelií a buněk hladkého svalstva. Příkladem může být makrofágy stimulující faktor (macrophage colony stimulating factor - MCS-F), který jako typ signálu mezi buňkami představuje příklad parakrinní funkce.
Makrofágy jsou tedy dominantními zánětlivými buňkami v aterosklerotických plátech. U akutních koronárních syndromů přispívají k destabilizaci plátů řadou mechanismů. Kromě vychytávání, oxidace a metabolismu lipidů produkují některé mitogenní faktory, čímž ovlivňují proliferaci buněk hladkého svalstva. Dále mohou uvolňovat řadu lytických enzymů, které mohou vést k oslabení povrchové fibrózní vrstvy plátů (např. elastázu a kolagenázu). V trombogenezi se pak uplatňují uvolňováním tkáňového faktoru a inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1). Patologické studie prokázaly, že nestabilní pláty s erozemi a rupturami obsahují přibližně polovinu obvyklého množství buněk hladkého svalstva a současně mají dvojnásobný obsah makrofágů.
Moreno et al. provedli kvantitativní hodnocení obsahu makrofágů v koronárních lézích.(18) Tkáň získávali při koronárních aterektomiích u nemocných se stabilní anginou, nestabilní anginou a non-Q-infarktem myokardu. Výsledky jejich sledování prokázaly, že oblasti bohaté na makrofágy byly významně častěji přítomny u nemocných s nestabilní AP a non-Q-IM než u nemocných se stabilní anginou. Největší rozdíly pak nalezli v rozsahu oblastí, které byly infiltrovány makrofágy.
U nestabilních syndromů byla oblast bohatě infiltrovaná makrofágy významně větší než u chronické stabilní anginy - přítomnost a množství makrofágů tedy bylo v přímé korelaci s klinickou prezentací. Jak již bylo zmíněno, aktivované makrofágy mohou uvolňovat metaloproteinázy, které degradují proteinové složky extracelulární matrix. Shah et al. prokázali zvýšený rozklad kolagenu při inkubaci makrofágů společně s humánními aterosklerotickými pláty, z čehož usuzují na příčinný vztah mezi obsahem makrofágů v plátech a rizikem ruptury plátu.
Vliv androgenů na funkci makrofágů
V poslední době se množí poznatky o tom, že estrogeny a androgeny regulují zásadním způsobem procesy, které vedou k přeměně makrofágů na pěnové buňky. Je pravděpodobné, že uvedené steroidní hormony působí na makrofágy rozdílným způsobem u mužů a u žen. Pokud by tato hypotéza rozdílného vlivu pohlavních hormonů na počáteční stadia rozvoje aterosklerotických změn byla dále potvrzena, přispělo by to dále k porozumění známých rozdílů v prezentaci komplikací aterosklerózy mezi muži a ženami.
Již v roce 2000 prokázali McCrohon se spolupracovníky, že expozice monocytů-makrofágů působení androgenů vede cestou androgenových receptorů na monocytech ke zvýšené tvorbě pěnových buněk.(19) Ve stejné práci tito autoři popsali čtyřnásobně větší expresi receptorové mRNK androgenových receptorů mužů ve srovnání s expresí receptorové mRNK u žen. Vzhledem k tomu, že androgenové receptory jsou mediátory působení androgenů na genom buněk, uplatňujících se v aterogenezi, vznikla na základě výše uvedené práce další hypotéza: potenciálně pro-aterogenní vliv androgenů na expresi genů makrofágů je vázán na pohlaví. V následující práci, publikované v roce 2003, se proto zaměřili na hodnocení genové exprese na makrofázích mužů a žen po expozici androgenům.(17)
Použili laboratorní techniky umožňující identifikaci genů na makrofázích, které mají vztah k aterogenezi. Makrofágy od mužů a od žen byly vystaveny působení androgenů a následně byla hodnocena exprese genů s prokázaným vztahem k procesu aterosklerózy. Výsledky byly zajímavé a jednoznačné: makrofágy od mužů vykázaly po vystavení vlivu androgenů významné zvýšení exprese celkem 27 genů, které se široce uplatňují v aterogenezi. Byly to geny ovlivňující lipoproteinový metabolismus (např. zvýšení exprese genů pro metabolismus lipoproteinů v liposomech nebo pro intracytoplazmatickou esterifikaci cholesterolu), adhezi leukocytů k endotelu, zánětlivý proces (např. zvýšení exprese liganfocus du CD40, receptoru pro leukotrien B4 a kadherin 19), koagulaci i angiogenezi. V práci bylo jednoznačně prokázáno, že účinek androgenů je specifický pro mužské pohlaví, naopak exprese ani jednoho z uvedených genů nebyla androgeny ovlivněna v makrofázích od žen.
Závěr
Je jisté, že ve výskytu i významu rizikových faktorů aterosklerózy a tím i jejích komplikací jsou rozdíly mezi muži a ženami. Údaje především z poslední části tohoto sdělení nejsou uváděny proto, aby přinesly příliš detailní, zavádějící a pro klinika méně přínosné informace. Chtějí pouze dokumentovat současný vývoj výzkumu, který je zaměřen na porozumění rozdílů v aterogenezi, vlivu rizikových faktorů a klinické prezentaci komplikací aterosklerózy u mužů a u žen. Nejnovější poznatky se dostávají na úroveň molekulární a obsahují první možná vysvětlení rozdílů mezi muži a ženami.
Tyto rozdíly jsou pravděpodobně zahájeny již při expresi genů, které se uplatňují v aterogenezi, a kromě zmíněných makrofágů se na nich jistě podílejí geny v endoteliích, leukocytech, lymfocytech, ale také v buňkách hladkého svalstva stěny tepen a v extracelulární matrix. Je nepochybné, že v oblasti aterosklerózy a jejích komplikací existuje řada rozdílů daných pohlavím. Další výzkum může uvedené poznatky potvrdit, lze však jistě očekávat, že velmi významná oblast klinické medicíny, která se věnuje sledování rozdílů v etiopatogenezi, klinické prezentaci a také léčbě nemocných s ICHS, přinese zlepšení v diagnostice a v léčbě nejen u mužů, ale nepochybně i u žen.
1MUDr. Ondřej Aschermanne-mail: ondrej.aschermann@homolka.cz2prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.2prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc.1Nemocnice Na Homolce, Praha, Kardiologické oddělení2Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
*
Literatura
1. HOCHMAN, JS., TAMIS-HOLLAND, JE. Acute coronary syndromes. Does sex matter? JAMA, 2002, 288, p. 3161-3164.
2. REDBERG, RF. Gender, race, and cardiac care. Why the differences? J Am Coll Cardiol, 2005, 46, p. 1852-1854.
3. STHEBENS, WE. Coronary heart disease, hypercholesterolemia and atherosclerosis, II. Misrepresented data. Exp Mol Pathol, 2001, 70, p. 120-139.
4. PASTERNAK, RC., ABRAMS, J., GREENLAND, P., et al. 34th Bethesda conference: task force - identification of coronary heart disease risk: is there detection gap? J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 1863-1874.
5. LLOYD-JONES, DM., WILSON, PW., LARSON, MG., et al. Framingham risk score and prediction of lifetime of risk for coronary heart disease. Am J Cardiol, 2004, 94, p. 20-24.
6. LLOYD-JONES, DM., NAM, BH., D’AGOSTINO, RB., et al. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults. A prospective study of parents nad offspring. JAMA, 2004, 291, p. 2204-2211.
7. FREEDMAN, DS., OTVOS, JD., JEYARAJAH, EJ., et al. Sex and age differences in lipoprotein subclasses measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy: the Framingham study. Clin Chem, 2004, 50, p. 1189-1200.
8. HOFF, JA., QUINN, L., SEVRUKOV, A., et al. The prevalence of coronary artery calcium among diabetic individuals without known coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 1108-1012.
9. KANAYA, AM., GRADY, D., BARRETT-CONNOR, E., et al. Explaining the sex difference in coronary heart disease mortality among patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Arch Int Med, 2002, 162, p. 1737-1745.
10. MARROQUIN, OC., KIP, KE., KELLEY, D., et al. The metabolic syndrome modifies the cardiovascular risk associated with angiographic coronary artery disease in women: a report from WISE. Circulation, 2004, 109, p. 714-721.
11. LORD, J., WILKIN, T. Polycystic ovary syndrome and fat distribution: the central issue? Hum Fertil (Camb), 2002, 2, p. 67-71.
12. KINDER, LS., CARNETHON, MR., PALANIAPPAN, LP., et al. Depression and the metabolic syndrome in young adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Psychosom Med, 2004, 66, p. 316-322.
13. LETT, HS., BLUMENTHAL, JA., BABYAK, MA., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med, 2004, 66, p. 305-315.
14. WESSEL, TR., ARANT, CB., OLSON, MB., et al. Relationship of physical fitness vs body mass index with coronary artery disease and cardiovascular events in women. JAMA, 2004, 292, p. 1179-1187.
15. CÍFKOVÁ, R., ŠKODOVÁ, Z. Dlouhodobé trendy hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci. Čas Lék čes, 2004, 143, p. 219-226.
16. BAIREY MERZ, CN., JOHNSON, BD., SHARAF, BL., et al. Hypoestrogenemia of hypothalamic origin and coronary artery disease in premenopausal women: a report from the NHLBI-sponsored WISE study. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 413-419.
17. NG, MKC., QUINN, CM., McCROHON, JA., et al. Androgens up-regulate atherosclerosisrelated genes in macrophages from males but not females. Molecular insights into gender differences in atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2003, 42, p. 13061313.
18. MORENO, PF., FALK, E., PALACIOS, IF., et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implication for plaque rupture. Circulation, 1994, 90, p. 775-778.
19. McCROHON, JA., DEATH, AK., NAKHLA, S., et al. Androgen receptor expression is greater in macrophages from male than from female donors. A sex difference with implication for atherogenesis. Circulation, 2000, 101, p. 224-226.
Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620817.
**