Souhrn
Pneumocystová pneumonie je závažnou komplikací postihující imunosuprimované pacienty. Tento článek v krátkosti sumarizuje základní principy a doporučení v diagnostice, léčbě a profylaxi této nemoci u hematologických pacientů. Detailní rozbor problematiky je uveden v příslušných kapitolách tohoto supplementa. Vzhledem k tomu, že celosvětově tvoří drtivou většinu nemocných s pneumocystovou pneumonií HIV pozitivní pacienti, také většina publikovaných dat a z nich vycházejících doporučení se týká této skupiny. U hematologických nemocných se jedná o vzácnou diagnózu s klinicky značně odlišným průběhem, a proto aplikace postupů standardních u HIV pozitivních nemocných na HIV negativní populaci je relativně problematická. Níže předkládaná doporučení vycházejí z názorů American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control (CDC), Infectious Diseases Society of America (IDSA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines, recentně publikovaných vědeckých poznatků a ze zkušeností specialistů na léčbu infekcí u hematologických pacientů. Tato doporučení představují konsenzus odborníků skupiny CELL na tuto problematiku.
Klíčová slova
pneumocystová pneumonie * PCP * hematologický * non-HIV Diagnostika pneumocystové pneumonie (PCP)
PCP má u hematologických nemocných na rozdíl od HIV pozitivních akutnější průběh podobný bakteriální pneumonii.
ZOBRAZOVACÍ METODY
– Klasický rentgenový snímek plic může být falešně negativní. – Preferovanou zobrazovací metodou je počítačová tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography, HRCT) plic, na jejímž základě lze vyslovit podezření, nikoli však stanovit diagnózu PCP. HRCT je doporučeno provést před bronchoalveolární laváží (BAL zkresluje HRCT nález, a naopak HRCT umožní zacílit BAL).
PRŮKAZ PATOGENU
– Standardním materiálem je tekutina z BAL vyšetřená pomocí polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) a mikroskopicky.
– Preferujeme kvantitativní (real-time) PCR, která má potenciál odlišit kolonizaci od infekce s cut-off kolem 103 (posuzováno v klinickém kontextu a s přihlédnutím ke kvalitě BAL) a lze ji užít i ke kontrole efektu léčby.
– K mikroskopii jsou doporučena barvení: Trofozoiti: Gram-Weigert, Giemsa-Romanovski.
Cysty: stříbření podle Grocotta a Gomoriho, toluidinová modř.
Za minimum se považuje: kombinace jednoho barvení na průkaz cyst a jednoho barvení na průkaz trofozoitů.
– Nepřímá imunofluorescence je alternativou klasického barvení, i zde je nevýhodou relativně vysoké riziko falešně negativního výsledku. Nelze s ní nahradit PCR.
– Interpretace výsledků z BAL: mikroskopická negativita sama nestačí k vyloučení PCP, vizualizace patogenu naopak definitivně potvrzuje diagnózu. Negativní výsledky mikroskopie i PCR (při technicky dobře provedené BAL i PCR) diagnózu PCP prakticky vylučují.
– Pneumocysty nelze rutinně kultivovat.
– Indukované sputum, „spontánně vykašlané sputum“, výplach nazofaryngu nebo orofaryngu, tracheální aspirát, bronchiální výplach nebo stěr nejsou v diagnostice PCP preferovány, protože negativní výsledek (i při vyšetření PCR) nevede k jednoznačnému vyloučení PCP, zvláště u non-HIV nemocných.
– Průkaz patogenu v bioptickém materiálu získaném plicní biopsií je vyhrazen pro případy, kdy ostatní méně invazívní metody selžou.
DALŠÍ METODY
– Beta-D-glukan v séru: zvýšená hladina podporuje diagnózu, může korelovat s náloží pneumocyst v tekutině z BAL, mít určitý prognostický význam a odlišit kolonizaci od infekce. Test má vysokou negativní prediktivní hodnotu a lze ho užít i k monitoraci efektu léčby. Nevýhodou je detekce nespecifického houbového antigenu.
– Vyšetřování hladin S-adenosylmethioninu nebo protilátek
v séru není v rutinní diagnostice PCP doporučeno.
– Doporučujeme aktivně a soustavně pátrat po dalších oportunních patogenech.
Léčba PCP
Léčbu je nutno zahájit neprodleně, v případě vysoké suspekce na PCP ještě před provedením BAL.
LÉČBA PRVNÍ VOLBY
– U všech forem PCP jde o vysokodávkovaný kotrimoxazol (AI) v dávce trimetoprim 15–20 mg/kg/d + sulfametoxazol 75–100 mg/kg/d ve čtyřech denních dávkách po 21 dní, s úpravou dávek podle clearance kreatininu a v případě i. v. léčby i podle sérových hladin sulfametoxazolu (cílová hladina je 100–150 µg/ml) (AI). Pediatrické dávky jsou shodné.
– Léčba je doprovázena opatřeními zaměřenými na prevenci nefrotoxicity a monitorací krevního obrazu, minerálů v séru, jaterních testů a ledvinných funkcí.
– Lehké alergické reakce na kotrimoxazol v anamnéze nebo nežádoucí účinky, které nejsou život ohrožující, nejsou důvodem k volbě alternativního režimu. Jsou řešeny symptomaticky (AIII).
Lékem volby u kotrimoxazolem navozené cytopenie je leukovorin 15 mg/d, při leukopenii také G-CSF.
– Preventivní substituce foláty se u HIV+ nedoporučuje z obav z ovlivnění efektu léčby a pochybné účinnosti, u hematologických pacientů je situace nejasná a riziko cytopenie vyšší, postup je individuální.
– Kotrimoxazol je lékem volby i v případě selhání profylaxe tímto lékem (BIII), v přítomnosti mutací dihydrofolátsyntetázy, v těhotenství, u renálního selhání.
ALTERNATIVNÍ LÉČEBNÉ REŽIMY
– Nemocné stratifikujeme podle tíže respirační insuficience. Středně těžkou až těžkou formu odlišuje od lehké formy přítomnost hypoxie (paO2 < 70 mmHg = 9,3 kPa). Těžkou definuje alveolo-kapilární gradient > 45 mmHg.
– Středně těžké až těžké formy PCP: pentamidin 4 mg/kg/d i. v. nebo kombinace klindamycinu 600 mg á 8 h i. v. nebo 300–450 mg á 6 h p. o. s primachinem 15–30 mg 1× denně p. o. (BI).
Pentamidin je jediná i. v. alternativa. Pro řadu vážných nežádoucích účinků je vyhrazen spíše pro těžké formy s nemožností p. o. příjmu.
– Lehké až středně těžké formy PCP: klindamycin s primachinem v dávce uvedené výše (AI), trimetoprim 15–20 mg/kg/d ve třech dávkách p. o. v kombinaci s dapsonem 100 mg 1× denně p. o. (BI) nebo atovaquon 750 mg 2× d p. o. (AI). Pediatrické dávky nejsou definovány.
Před nasazením primachinu a dapsonu je třeba vyloučit defekt glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy.
– Inhalační pentamidin v léčbě PCP není doporučen (DI).
– Echinokandiny jako samostatné léky nejsou doporučeny
v léčbě ani profylaxi PCP.
KONKOMITANTNÍ KORTIKOTERAPIE
– I přes kontraverze v této oblasti se přikláníme k doporučení přidat kortikoid co nejdříve u všech nemocných s hypoxií (paO2 < 70 mmHg = 9,3 kPa) v dávce prednisonu 40 mg 2×/d D 1–5, 40 mg/d D 6–10 a 20 mg/d do D21 (BII), u dětí prednison 1 mg/kg/d – 0,5 mg/kg/d – 0,25 mg/kg/d podle stejného časového rozvrhu.
– U všech nemocných, kteří jsou již kortikoidy léčeni, doporučujeme pokračovat minimální dávkou 2× 40 mg. Pokud je chronická dávka vyšší, doporučujeme zahájit ev. snižování až po respirační stabilizaci.
– Kortikoid ve stejné dávce je doporučen v léčbě respiračního zhoršení následkem rozpadu pneumocyst krátce po nasazení léčby.
DALŠÍ DOPORUČENÍ V LÉČBĚ PCP
– U extrapulmonálního postižení se léčebný postup neliší
od léčby PCP.
– Před konstatováním selhání léčby doporučujeme zopakovat BAL k vyloučení další plicní infekce, difúzní alveolární hemoragie a k ověření efektu léčby. Dále vyloučit pneumotorax, retenci tekutin a další patologické stavy.
– Se změnou léčby je doporučeno vyčkat minimálně týden
od zahájení původního režimu.
– Léčebné režimy není doporučeno kombinovat z důvodu kumulace toxicity.
– Doporučujeme zvažovat profylaktickou protiplísňovou medikaci. – Doporučujeme zamezit kontaktu nemocných s PCP s jinými imunosuprimovanými pacienty. Izolováni by měli být nejméně 1 týden od zahájení léčby s přihlédnutím ke klinickým známkám ústupu onemocnění.
– Na léčbu navazuje profylaxe po dobu trvání imunodeficitu.
Profylaxe PCP
Je jednoznačně indikována u všech nemocných ve velmi vysokém riziku PCP. Jedná se o nemocné: – po alogenní transplantaci krvetvorných buněk nejméně 6 měsíců od engraftmentu nebo po dobu trvání imunosupresivní terapie, – s akutní lymfoblastickou leukémií po dobu trvání léčby, – léčené alemtuzumabem v délce minimálně dva měsíce po jeho ukončení a zároveň dokud počet CD4+ buněk není vyšší než 200/µl.
Profylaxi doporučujeme silně zvažovat u: – nemocných léčených purinovými analogy a jinými T-depletujícími léky, dokud počet CD4+ buněk není vyšší než 200/µl, – nemocných prolongovaně léčených kortikoidy (20 mg a více prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně po dobu čtyř týdnů a více), – nemocných 3–6 měsíců po autologní transplantaci.
Profylaxi doporučujeme zvažovat i u dalších rizikových hematologických diagnóz, i když míra jejich rizika nebyla přesně studiemi stanovena (akutní myeloidní leukémie v léčbě, Hodgkinův lymfom a další hematologické malignity, aplastická anémie, prolongované neutropenie apod.). Rizikovost nemocného hodnotíme na základě charakteru a stavu základní choroby s přihlédnutím k předchozí, současné a plánované terapii a celkovému stavu pacienta. Ve sporných případech doporučujeme přiklonit se k podání profylaxe.
– Lékem volby je p. o. kotrimoxazol v dávce 480–960 mg denně nebo 960 mg ob den nebo 1–2krát denně 960 mg tři dny v týdnu nebo 2krát denně 480–960 mg dva dny v týdnu v závislosti na zvyklostech pracoviště. Děti: 50 kg a více – stejné dávky jako u dospělých, rozdělené do dvou denních dávek 2(–3) dny v týdnu, děti < 50 kg – TMP v dávce 5–8 mg/kg/den ve dvou denních dávkách 2(–3) dny v týdnu.
– Režimy jsou ekvivalentně účinné, liší se mírou toxicity
a protekce vůči dalším patogenům.
– Mírné nežádoucí účinky kotrimoxazolu jsou řešeny symptomaticky a nejsou důvodem k volbě alternativního režimu. – Při alergii na kotrimoxazol je možné zvážit desenzibilizační
protokol.
– Současně podávaný folát nesnižuje účinnost profylaxe.
– Profylaxe kotrimoxazolem se považuje za prakticky stoprocentně účinnou a výskyt PCP pak ukazuje na non-compliance nemocného.
– Alternativní léky jsou významně méně účinné a jsou vyhrazeny pro případy závažné intolerance kotrimoxazolu. Jedná se o: – dapson 100 mg 1× denně p. o. (2 mg/kg u dětí), je první volbou z alternativ; – atovaquon 1500 mg denně p. o. Nevýhodou je vysoká cena; – inhalační pentamidin 300 mg (4 mg/kg) 1–2× měsíčně pomocí nebulizéru Respiguard v místnosti se speciální vzduchotechnikou. Je ještě méně účinný než předchozí možnosti a relativně drahý. Snižuje senzitivitu vyšetření respiračních sekretů na pneumocystu. Nemocní predisponují k lokalizaci PCP v horních lalocích a k extrapulmonální nemoci; – i. v. pentamidin 4 mg/kg (max. 300 mg) 1× měsíčně.
e-mail: melanie.c@seznam.cz
Summary
Cermanova, M., Mallatova, N., Zak, P., Sedlacek, P., Drgona, L., Kocmanova, I., Lengerova, M., Radocha, J., Cetkovsky, P., Haber, J., Mudry, P., Sterba, J., Ziakova, B., Vejrazkova, E., Mayer, J., Racil, Z. Diagnostics, treatment and prophylaxis of pneumocystis pneumonia in haematological patients – basic recommendations of the CELL group Pneumocystis pneumonia is a serious complication affecting immunosuppressed patients. This article briefly summarises the basic principles and recommendations for diagnostics, treatment and prophylaxis of this condition in haematological patients. A detailed analysis of this issue is contained in the respective chapters of this supplement. Due to the fact that on the global scale the majority of patients suffering from pneumocystis pneumonia are HIV positive, most of the published data and recommendations are concerned with this group. In haematological patients, pneumocystis pneumonia is a rare diagnosis with a significantly different clinical course, which means that the standard procedures applied in HIV positive patients do not work very well for HIV negative population. The recommendations presented below are based on the views of the American Thoracic Society (ATS), the Center for Disease Control (CDC) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), on the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines, on recently published scientific findings and on the experience of specialists who focus on treating haematological patients. These recommendations represent the consensus of experts on this issue from the CELL group.
Key words
pneumocystis pneumonia * PCP * haematological patients * HIV negative patients
O autorovi| 1MUDr. Melanie Cermanová, Ph. D., 2MUDr. Naďa Mallátová, 1doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D., 3prof. MUDr. Petr Sedláček, CSc., 4doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., 5Mgr. Iva Kocmanová, 6, 11Mgr. Martina Lengerová, Ph. D., 1MUDr. Jakub Radocha, 7prof. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D., 8MUDr. Jan Haber, CSc., 9MUDr. Peter Múdry, Ph. D., 9prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph. D., 10MUDr. Barbora Žiaková, 1MUDr. Eva Vejražková, 6, 11prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc., 6, 11doc. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika 2Nemocnice České Budějovice a. s., Centrální laboratoře, Laboratoř lékařské parazitologie a mykologie 3Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie 4Univerzita Komenského v Bratislavě, Lekárská fakulta, II. onkologická klinika a Národný onkologický ústav, Interní klinika 5Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické mikrobiologie 6Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematologická a onkologická klinika 7Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha 8Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie 9Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologie 10Univerzitná nemocnica Bratislava, Klinika hematológie a transfuziológie 11Masarykova univerzita, CEITEC – Středoevropský technologický institut
R