Klíčová slova
osteoporóza • glukokortikoidy • bone mineral density • RANKL-RANK • osteoprotegerin
Summary
Glucocorticoid-induced osteoporosis Glucocorticoid-induced osteoporosis is one of the most common and most serious cause of secondary osteoporosies. It is characterized by particularly sharp drop in bone mineral density in the first months of treatment, mainly due to rapid attenuation of bone synthesis. In the diagnostic algorithm a value of T-score ? -1.5 is considered as critical threshold for the use of anti-resorptive treatment.
Key words
osteoporosis • glucocorticoids • BMD • RANKL-RANK • OPG
Sekundární osteoporóza, která tvoří značné procento tohoto závažného zdravotního postižení, je vyvolána jak jinými chorobami, tak – ne vzácně – i iatrogenně, podáváním léků. Je mnoho typů léků, které při delším podávání mohou vyvolat pokles množství kostního minerálu, změnu kvality kostní tkáně či změnu její architektury – patří mezi ně některá antiepileptika, antikoagulancia a další.
Jednoznačně nejčastější – a také nejzávažnější – příčinou iatrogenně vyvolané sekundární osteoporózy představuje léčebné podávání glukokortikoidů. Ve skutečnosti každý nadbytek glukokortikoidů ovlivní metabolismus kostní tkáně, endogenní i exogenní. Endogenní nadprodukce glukokortikoidů je obvykle řazena mezi důvody endokrinně podmíněné sekundární osteoporózy; léčebné podávání glukokortikoidů je podstatou toho, co je označováno jako sekundární osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy.
Glukokortikoidy (GK) patří ke skupinám nejčastěji předepisovaných léků, především pro svůj protizánětlivý a imunosupresivní efekt. Terapeutický záběr je mimořádně široký, nezanedbatelné jsou však též vedlejší účinky, především u dlouhodobě podávané terapie (centrální obezita, změny fyziognomie obličeje, atrofie kůže, strie, akné, hirsutismus, katarakta, glaukom, vředová choroba gastroduodena, deprese, poruchy spánku, pokles imunity, porucha metabolismu glukózy, lipidů i aminokyselin, arteriální hypertenze a mnohé další). Osteoporóza, která je rovněž vedlejším nežádoucím důsledkem podávání glukokortikoidů, patří mezi nejzávažnější komplikace léčby.
Zásah, který glukokortikoidy v kostním metabolismu vyvolají, je mnohostranný a odehrává se na několika úrovních. Jeho zevním projevem je prudký pokles kostní minerální hustoty (BMD – bone mineral density), především v prvních měsících léčby, následovaný pomalejším poklesem v následujícím období. Měřitelný pokles BMD je daleko rychlejší než u osteoporózy primární a bývá vyjádřen především v prvních šesti měsících léčby.
V tomto období bývá pokles BMD o 5–15 %, následný pokles je daleko pomalejší a bývá okolo 2–3 % ročně. Poměrně prudce stoupá i riziko fraktur, především fraktur obratlových těl, ale i mimovertebrálních zlomenin. Relativní riziko vzniku fraktur je přitom výrazně vyšší, než by odpovídalo poklesu kostní minerální hustoty. Je proto důvodně předpokládáno, že současně s poklesem BMD klesá i kvalita a mění se mikroarchitektura kostní struktury a celková kvalita kosti. Trabekulární kost je obvykle postižena daleko výrazněji než kost kortikální.
Diskuse o dávce, která vyvolá postižení kostního metabolismu, jsou mnohaleté a přinášejí často rozporuplné poznatky. Za dávku, která nepochybně vyvolá pokles kostní tkáně, je obvykle považována dávka ekvivaletní 5 mg prednisonu při denním perorálním podávání trvajícím déle než 3–6 měsíců. Vývoj nových modernějších forem glukokortikoidních léků s cíleným zaměřením a působením (i způsobem podávání „co nejblíže cílové tkáni“) by mohl toto riziko snižovat; na druhé straně však přibývá poznatků, že v podstatě jakákoli dávka glukokortikoidů a pravděpodobně i při jakémkoli způsobu podávání kostní metabolismus negativně ovlivňuje a může jej poškodit.
Lafage-Proust s odvoláním na data van Staa uvádí, že i při dávce nižší než 2,5 mg/d je relativní riziko vertebrálních fraktur 1,6 (1,2–2,0), při dávce 2,5–7,5 mg/d je relativní riziko vertebrálních fraktur 2,6 (2,2–3,1) a při dávce vyšší než 7,5 mg/d pak je nejméně šestinásobné. Současně ale stoupá i riziko fraktur proximálního femuru při dávce 2,5–7,5 mg/ na 1,77 (1,5–2,0)] a při dávce vyšší než 7,5 mg/d pak téměř na dvou a půl násobek. Většina dosavadních prací nachází korelaci mezi kumulativní dávkou glukokortikoidů a poklesem BMD; korelace mezi aktuální denní dávkou a hodnotami BMD chybí. Naopak riziko fraktury podle metaanalytických studií má užší korelaci s denní dávkou než dávkou kumulativní.
Patogeneze – důvody vzniku glukokortikoidy indukované osteoporózy
Efekt glukokortikoidů na metabolismus kostní tkáně je velmi komplexní a některé nálezy jsou dosud kontroverzní. Experimentální studie poskytují rozdílné výsledky podle typu experimentálního zvířete a nejsou mezi sebou srovnatelné; zvláště výsledky u běžných pokusných objektů (potkan, myš) nejsou aplikovatelné na humánní situaci. Zcela základním a klasickým údajem je skutečnost, že podávání glukokortikoidů vede k negativní kalciové bilanci způsobené jak poklesem vstřebávání kalcia ve střevě, tak zvýšenou renální exkrecí kalcia.
Oba děje pak iniciují vznik sekundární hyperparatyreózy se všemi následnými účinky. Nízké vstřebávání kalcia ve střevě je způsobeno omezením transportu kalcia střevní stěnou. Podle některých autorů (Klein) je pokles resorpce kalcia způsoben spíše poruchou metabolismu vitamínu D a ne přímým vlivem GK na střevní stěnu. Sekundární hyperparatyreóza však zůstává skutečností, včetně zvýšené aktivity osteoklastů, koncentrace parathormonu však nemusí příliš přesahovat horní hranici referenčních hodnot a často se uvažuje o zvýšené citlivosti kostních buněk na parathormon.
Glukokotikoidy mají přímý efekt na osteoklasty. Experimenty in vitro jsou obtížně interpretovatelné a jsou silně ovlivněné typem kultur a způsobem jejich kultivace. Je však prokázáno, že GK i v kulturách buněk zvyšuje tvorbu látek, které následně stimulují dozrávání i aktivitu osteoklastů. Nejčastěji popisovaným nálezem je zvýšená produkce RANKL (Receptor-Activator of Nuclear Factor ?B Ligand) a současná snížená produkce osteoprotegerinu (OPG). Tato kombinace aktivuje diferenciaci preosteoklastů, dozrávání osteoklastů i jejich aktivitu.
RANKL je produkován osteoblasty a stromálními kmenovými buňkami, ale i aktivovanými T-lymfocyty či synoviálními fibroblasty. Parakrinním efektem se váže na RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor ?B) na povrchu preosteoklastů a osteoklastů, aktivuje jej a indukuje maturaci i aktivaci osteoklastů. Uvnitř osteoklastické buňky je signál přenášen několika transkripčními faktory, především NFATc1 (Nuclear Factor of Activated T Cells c1) s následnou genovou transkripcí a diferenciací osteoklastů. Glukokortikoidy zvyšují produkci RANKL a snižují produkci jej blokujícího osteoprotegerinu (OPG), což vede ke zvýšení tvorby, dozrávání a aktivace osteoklastů s následným zvýšením kostní resorpce.
Silným stimulačním faktorem osteoklastogeneze je i solubilní receptor pro glukokortikoidy indukovaný TNF receptor (sGITR). GITR a jeho ligand jsou exprimovány na povrchu stromálních buněk kostní dřeně, které po stimulaci touto cestou zvýší produkci prostaglandinu E2 a cyklooxygenázy 2. Následně klesá i produkce OPG a zvyšuje se produkce mRNA RANKL. Glukokortikoidy však účinkují na osteoklasty i přímo. In vitro glukokortikoidy zeslabují pro-apoptotický efekt bisfosfonátů na osteoklasty a prodlužují tak jejich životnost.
Tento efekt je zprostředkován receptory pro glukokortikoidy a může být podáním jejich antagonistů zablokován. Zdá se dokonce, že přímý efekt glukokortikoidů na osteoklasty je v patogenezi GIOP významnější než cesta zprostředkovaná systémem RANKL-RANK-OPG. Vliv GK na osteoblasty je opačný – vede k útlumu diferenciace mezenchymálních pluripotentních buněk na osteoblasty, poklesu aktivity osteoblastů, menší tvorbě osteoidu a současně zkrácení doby života osteoblastů. Tento efekt je pravděpodobně zprostředkován efektem glukokortikoidů na transkripční faktor cbfa1.
Efekt glukokortikoidů na kmenové mezenchymální buňky je ale jistě mnohostupňový a na mnoha úrovních: zahrnuje stimulaci přeměny těchto kmenových buněk na adipocyty (a ne na osteoblasty) ovlivněním PPAR?2, pokles produkce IGF-1, pokles syntézy kolagenu typu I zralými osteoblasty a další vlivy. GK rovněž snižují adhezi osteoblastů k extracelulární matrici a zvyšují reakci osteoblastů na parathormon (zvýšením počtu PTH-receptorů). Snížením přívodu krve ke tkáni (důsledek zvýšené produkce endotelinu 1, účinného vazokonstrikčního faktoru) přispívají GK nejen ke snížené novotvorbě kostní tkáně, ale touto cestou lze vysvětlit i zvýšené riziko kostních nekróz, zvláště pak nekrózy hlavice femuru.
Lze tedy konstatovat, že pokles kostní novotvorby je způsoben jak poklesem diferenciace pluripotentních buněk na osteoblasty, tak zhoršením podmínek pro jejich maturaci i funkci a následně o dobu životnosti. Apoptóza osteoblastů může být zvýšena až o 30 %. Dalšími důvody negativního vlivu glukokortikoidů na kost jsou: – útlum produkce gonadálních steroidů. U mužů klesá hladina testosteronu i testosteronu volného, u žen GK utlumují gonadotropní osu.
Tento efekt glukokortikoidů se obvykle kombinuje s vlivem základní choroby, která má velmi často podobný efekt ve smyslu snížení produkce pohlavních hormonů; – snížená svalová síla: tato skutečnost je z hlediska metabolických chorob kostí velmi závažná, protože ve svých důsledcích prudce zvyšuje riziko pádu a následné fraktury. Její etiologie je multifaktoriální, glukokortikoidy postihují především svalová vlákna typu 2 a tlumí i syntézu svalových proteinů.
Situace je obvykle alespoň částečně řešitelná vyššími dávkami vitamínu D, nejlépe v aktivních formách; – vliv GK na enzymy ovlivňující NO: glukokortikoidy snižují expresi endoteliální NO-syntázy, což může vést k arteriální hypertenzi. Je známo, že nedostatek NO zhoršuje metabolismus kosti, u experimentálních zvířat je možno podáním NO chránit kostní minerální denzitu. Tato oblast však vyžaduje podrobnější zkoumání.
Diagnostika a terapie glukokortikoidy indukované osteoporózy
Diagnostika GK-indukované osteoporózy je samozřejmě založena na obvyklých diagnostických postupech – především klinickém vyšetření, stanovení hustoty kostního minerálu dvouenergiovou rtg absorptiometrií (DXA) a potřebných laboratorních vyšetřeních, která jsou v těchto případech pochopitelně daleko širší a nejsou zaměřena jen na kostní markery. Obvykle je třeba navíc vyšetřit i koncentraci pohlavních hormonů, koncentrace Na+ a K+ v krevním séru, koncentraci vitamínu D (25-OH-VitD), hormonů štítné žlázy a samozřejmě všech dalších parametrů, které mohou souviset se základním onemocněním, pro které je léčba GK nasazována.
Nezbytné je však i vyšetření svalové síly pacienta (alespoň testování schopnosti opakovaného vztyku ze sedu na židli bez použití opory rukou) a obecné pohybové aktivity. V diagnostickém algoritmu jsou hodnoty BMD posuzovány „přísněji“ než u osteoporózy postmenopauzální: zatímco u postmenopauzální osteoporózy je „diagnostickým bodem zlomu“ hodnota T-skóre ? -2,5, u glukokortikoidy indukované osteoporózy je nezbytné zahájit terapii již při hodnotách T-skóre ? -1,5. Rovněž intervaly měření BMD jsou jiné a zejména v počátku terapie GK je třeba měřit BMD v půlročních intervalech, protože pokles v prvních 6 měsících může být poměrně prudký a vyžaduje v takovém případě adekvátní terapeutickou reakci.
Základem terapie je samozřejmě přiměřená pohybová a fyzická aktivita, zdravá životospráva s abstinencí alkoholu i nikotinu. Pozornost je potřeba věnovat prevenci pádů. U postmenopauzálních žen je vhodné nasazení HRT (nebrání-li tomu medicínské důvody), u mužů se doporučuje podávání testosteronu, jsou-li důkazy hypogonadismu. Jeho podání je však třeba důkladně zvážit vzhledem k ostatním potenciálním rizikům. Nezbytné je posouzení metabolismu vápníku a vitamínu D a nebrání-li tomu jiné důvody, je nezbytná suplementace kalcia (500–1000 mg/d) a prakticky vždy i vitamínu D. U GK-indukované osteoporózy je obvykle preferováno podávání aktivních forem vitamínu D, alespoň ve formě 25-hydroxylované formy. Samozřejmostí je ovšem nutnost sledování kalcémie a kalciurie.
Je-li hodnota T-skóre při měření BMD nižší než -1,5, je nezbytná medikamentózní terapie. Z antiresorpčních léků jsou největší zkušenosti s podáváním bisfosfonátů. Jejich efekt na útlum rekruitace osteoklastů i jejich aktivity přímo odpovídá jednomu z patofyziologických podkladů poruchy kostního metabolismu a jsou proto pro léčbu GK-indukované osteoporózy stále lékem první volby.
Pro dosažení plného efektu vyžadují suplementaci kalcia. Všechny studie vykazují snížení koncentrace kostních markerů jako rychlý ukazatel efektu bisfosfonátů, velmi dobrý efekt na vzestup hodnot BMD a potvrzují i snížení relativního rizika fraktur. Podávané dávky odpovídají doporučením pro léčbu postmenopauzální osteoporózy, u menších poklesů BMD a při stabilizované situaci jsou dobré zkušenosti i s dávkami polovičními. Kalcitonin v intranazálním podání je vyhrazen dnes již jen výjimečným situacím, stavům s výrazným algickým syndromem či v případě nemožnosti jiné terapie.
V této době je pro léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy uvolněn i osteoanabolický přípravek, teriparatid, derivát parathormonu. Jeho podání je do budoucna jednou z metod volby – přímý nárůst kostní hmoty, včetně potenciální obnovy diskontinuity trámců trabekulární kosti, se zdá pro těžké postižení při dlouhodobé terapii GK ve vyšších dávkách velmi slibné. Vzhledem k časové limitaci pro podávání derivátu PTH je potřeba následně přejít na dostatečně účinnou antiresorpční terapii, obvykle bisfosfonáty.
Závěr
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza patří k nejčastějším a nejzávažnějším sekundárním osteoporózám. Má odlišný průběh a vývoj; je charakterizována především prudkým poklesem kostní minerální denzity v prvních měsících léčby, vyvolaným především rapidním útlumem kostní novotvorby. K charakteristickým znakům GK-indukované osteoporózy patří ale také pokles produkce gonadálních steroidů, porucha metabolismu vápníku a vitamínu D, pokles svalové síly a zvýšené riziko pádů.
Glukokortikoidy přitom mohou vyvolat signifikantní pokles BMD již při velmi malých dávkách i různých cestách podání. V diagnostickém algoritmu je za rozhodující hranici pro nasazení antiresorpční léčby považována hodnota T-skóre ? -1,5. Již při nasazení dlouhodobé terapie GK na dobu delší než 6 měsíců je velmi vhodná suplementace vápníku a vitamínu D (obvykle v aktivních formách). Z antiresorptiv jsou obvykle používány bisfosfonáty, slibné poznatky přináší i osteoanabolická léčba deriváty parathormonu.
Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., doc. MUDr. Pavel Živný, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Osteocentrume-mail: palicka@lfhk.cuni.cz
Literatura
KLEIN, RG., ARNAUD, SB., et al. Intestinal calcium absorption in exogenous hypercortisonism. Role of 25-hydroxyvitamin D and corticosteroid dose. J Clin Invest, 1997, 60, p. 253–259.
KONDO, T., KITAZAWA, R., YAMAGUCHI, A., KITAZAWA, S. Dexamethasone Promotes Osteoclastogenesis by Inhibiting Osteoprotegerin Through Multiple Levels. J Cell Biochem, 2008, 103, p. 335–345.
LAFAGE-PROUST, MH., BOUDIGNON, B., THOMAS, T. Glucocortidoid-induced osteoporosis: pathophysiological data and recent treatments. Joint Bone Spine, 2003, 70, p. 109–118.
PALIČKA, V., ŽIVNÝ, P. Glukokortikoidy indukovaná osteoporosa. Remedia, 2007, 17, s. 448–450.
RŮŽIČKOVÁ, O., BAYER, M., PAVELKA, K., PALIČKA, V. Doporučení pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u pacientů s revmatickým onemocněním. Osteol Bull, 2004, 9, p. 78–85.
SHIN, HH., KIM, SJ., et al. Soluble glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor stimulates osteoclastogenesis by down-regulation of osteoprotegerin in bone marrow stromal cells. Bone, 2006, 39, p. 716–723.
SKÁCELOVÁ, S. Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy. Osteol Bull, 2008, 13, p. 40–48.
Van STAA, TP. The Pathogenesis, Epidemiology and Management of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Calcif Tissue Int, 2006, 79, p. 129–137.