Klíčová slova
primární hyperparatyreóza • hypertenze • hyperkalcémie • hyperparatyreózní osteodystrofie • lokalizační metody
Summary
Hyperparathyroid osteodysthrophy Primary hyperparathyroidism is the third most frequently occurring endocrine disease. This is a generalized disorder of calcium, phosphate and bone metabolism, which is a long-term consequence of increased secretion of parathyroid hormone. The primary treatment process is operating performance.
Key words
primary hyperparathyroidism • hypertension • hypercalcaemia • hyperparathyroid osteodysthrophy • positioning methods
Primární hyperparatyreóza (PHPT) je třetím nejčastěji se vyskytujícím endokrinním onemocněním za předpokladu, že mezi endokrinní onemocnění počítáme i cukrovku. PHPT je generalizovaná porucha kalciového, fosfátového a kostního metabolismu, která je důsledkem dlouhodobě zvýšené sekrece parathormonu (PTH). Výrazně zvýšená hladina cirkulujícího PTH vede obyčejně k hyperkalcémii a hypofosfatémii, velmi často k nefrolitiáze a nefrokalcinóze, žaludečnímu vředu a kostní demineralizaci.
Na PHPT se dnes již nedíváme jen jako na onemocnění, které postihuje kost demineralizací, vede k tvorbě ledvinných kamenů a postihuje trávicí ústrojí.(1) U nemocných s PHPT se častěji než v normální populaci vyskytuje hypertenze, ale její příčina je stále zahalena nejasnostmi. Různí autoři popisují výskyt hypertenze u PHPT mezi 10 až 70 %.(2) Tato šíře výskytu je pravděpodobně způsobena různými kritérii pro výběr nemocných a definováním, co hypertenze je. V úvahu musí být v patogenezi hypertenze spojené s PHPT brána řada faktorů (jde o kalcémii, fosfatémii, iPTH a renin).(3) Role hyperpartyreózy v kardiovaskulárním onemocnění je stále kontroverzní.
Některé nedávné práce přinášejí silné důkazy, že hyperparatyreóza může přinášet větší riziko smrti zvláště na kardiovaskulární onemocnění.(4) Hyperparatyreóza s hyperkalcémií je spojována s hypertenzí, kalcifikacemi koronárních artérií, kalcifikacemi chlopní, zvýšenou kontraktilitou srdečního svalu, levostrannou hypertrofií, a tím zvýšeným nárokem na kyslík pro hypertrofický myokard.(5) V letech 1930 až 1950, době podstatných klinických objevů především Albrightových, byla u řady nemocných diagnostikována PHPT na podkladě těžkých kostních změn. Se zlepšováním vyšetřovacích metod docházelo i ke zlepšování klinické diagnostiky a formování charakteristických klinických, laboratorních a rentgenologických rysů pro PHPT.
PHPT je chronické onemocnění s neobyčejně pestrou symptomatologií, která má své remise a exacerbace. Anamnéza a příznaky mohou být někdy tak charakteristické, že umožňují snadné stanovení diagnózy, jindy však mohou být nevýrazné a diagnostika je obtížná, takže nezřídka přicházejí nemocní na interní oddělení z pracoviště urologického, ortopedického nebo i psychiatrického. Přitom správná a včasná diagnóza PHPT, onemocnění, které může nemocného zahubit, dává naději na úplné vyléčení.
Počet diagnostikovaných onemocnění se výrazně zvyšuje zavedením stanovení PTH v séru a rozpracováním klinických biochemických a rtg příznaků pro onemocnění charakteristických. Proto se dnes u našich nemocných vyskytuje takzvaná asymptomatická forma PHPT, která je diagnostikována na podkladě biochemického syndromu. U těchto nemocných jsou jedinými projevy onemocnění zvýšená nebo na horní hranici normy hladina kalcémie a zvýšená nebo na horní hranici normy hladina parathormonu.(6)
Bohužel řada nemocných, zařazených jako PHPT asymptomatičtí, postrádá podrobné sonografické vyšetření ledvin a žlučových cest a rovněž postrádá podrobné kostní rtg vyšetření a vyšetření denzitometrické. Někteří nemocní s PHPT mají nízkou hladinu vitamínu D, která způsobuje snížení jejich sérové hladiny kalcia do normálního rozmezí. Určitý problém je rovněž ve stanovování iPTH intaktní molekuly 1-84. Nyní je známo, že při stanovení PTH se měří také veliký fragment 7-84, jenž biologicky antagonizuje akci PTH 1-84. Přibližně polovina iPTH stanoveného imunoanalýzou v séru nemocných s chronickou ledvinnou insuficiencí je biologicky neúčinná. Někteří nemocní mají částečnou rezistenci na biologický účinek PTH.
Postižení kosti – kostní změny vyvolané nadbytkem PTH – je označováno jako hyperparatyreózní osteodystrofie. Neobyčejná variabilita a nekonstantnost kostních změn je bohužel jednou z významných příčin, proč je stále ještě tak vysoký počet PHPT rozpoznán velmi pozdě. PTH se v nadbytku chová k kosti velmi agresivně, rozpouští kostní minerál, stimuluje osteoklazii a fibrózní přestavbu kosti, vede k tvorbě cyst a obrovských hnědých tumorů. Míru účinku na kostní resorpci mohou vedle hladiny PTH v séru ovlivňovat kalcitonin, vitamín D a pohlavní hormony.
Endogenní testosteron ochraňuje kost stejně jako estrogeny, patrně vedle dalších mechanismů rovněž snížením citlivosti kosti na PTH. Histomorfometrické studie nezávisle na závažnosti PHPT ukazují zvýšený kostní obrat, a to především v kortikální kosti (subperiosteální resorpce). Z klinického hlediska se při diagnóze kostního postižení opíráme o údaje o bolesti kostí, zejména v zádech, v kyčlích a v dolních končetinách. Měřením kostní denzity byla prokázana snížená denzita v distálním radiu a byla relativně zachována kost trabekulární.(7) Po provedené paratyreoidektomii došlo během 6 až 12 měsíců ke zvýšení kostní denzity. Přítomnost těžké PHPT výrazně zvyšuje riziko fraktur.
Při rtg vyšetření jsou nejčastější změny subperiosteální resorpce, úbytek kostních minerálů a osteolytická ložiska. Akroosteolýza je termín pro vystupňovanou kortikální resorpci četných konečných kostních struktur. Nejvíce je vyznačena na distálních článcích prstů, kde vede až k úplné destrukci kostěné struktury prstu (Obr. 1). Akroosteolýza je rovněž viděna na proximálních koncích fibuly a tibie, na pubické symfýze a sakroiliakálním a akromiklavikulárním skloubení. Kloubní konce jak klavikuly, tak i akromia jsou uzurované a desintegrované. Pokročilá PHPT může vést k tvorbě osteolytických ložisek a obrovskobuněčných hnědých tumorů (apoptotických osteoklastů).
Na dlouhých kostech prokazujeme cystiformní projasnění (Obr. 2). Projasnění uložené centrálně se objevuje většinou v epifýzách, periferní vyjasnění v metafýzách a diafýzách. Cysty jsou nejprve malé, při velkém prořidnutí málo výrazné. Dosáhnou-li ložiska většího rozměru, podobají se obrovskobuněčným tumorům. Cysty jsou pozdním projevem chorobného procesu, v místě jejich uložení může dojít ke zlomení a deformaci. Nejde o vlastní novotvary v obvyklém slova smyslu, spíše o okrsky, kde pod vlivem nadprodukce PTH dochází k rychlé a výrazné destrukci kosti.
Cysty a hnědé tumory se zobrazují jako mnohočetná osteolytická ložiska umístěná nejčastěji na dlouhých kostech, čelistech, žebrech a metakarpech. Chybně se mohou diagnostikovat jako metastázy, proto je tak důležitá korelace s hladinou kalcia a fosforu. 62letá žena měla cystický útvar v distální falanze ruky a byla provedena biopsie s podezřením na metastázy do skeletu s nálezem velikých osteoklastů, přesto trvalo řadu dalších měsíců, než se stanovila správná diagnóza PHPT. Při pokročilejších formách onemocnění vidíme deformity nebo dokonce fraktury.
Dochází ke zkrácení trupu a jeho zvonovité deformaci, k hyperkyfóze hrudní páteře a k vyklenutí sterna, u dolních končetin k varozitě krčku femurů a kolen. Na lebce je možné vidět granulární struktury se ztrátou vnitřní a vnější kortikalis a s drobnými resorpčními lakunami subperiosteálně (Obr. 3). Na rtg čelisti je patrné vymizení lamina dura. U nemocných můžeme nalézt obraz pokročilé demineralizace axiálního skeletu.
Zde je příčina častých chyb, kdy lékař provede denzitometrické vyšetření s nálezem úbytku kostního minerálu, nestanoví hladinu kalcia v krvi a zahájí léčbu osteoporózy kalciem a vitamínem D s ohrožením nemocného hyperkalcémií. Hyperparatyreózní osteodystrofie je sice generalizované onemocnění, nepostihuje ale skelet rovnoměrně, některé oblasti zůstávají téměř neporušené, na jiných kostech jsou naopak nahromaděny charakteristické změny všeho druhu. Nejvíce specifický a nejčastější je rtg nález subperiosteální resorpce na radiálním nebo ulnárním povrchu distální falangy ruky (viz Obr. 1).
Výrazně vyšší parametry kostní resorpce jsou nalezeny u pacientek v menopauze s chyběním estrogenů. Rozdíly v literatuře co do četnosti výskytu postižení kostí u nemocných s PHPT jsou dány zaměřením vyšetřovací techniky, která se v některých zařízeních orientuje převážně na laboratorní výsledky, zatímco jinde více využívají možnost rtg diagnostiky, denzitometrie a biochemie. Další příčinou může být skutečnost, že v České republice je stále poměrně dlouhá doba od začátku onemocnění k vlastnímu stanovení konečné diagnózy.
U PHPT je stimulována jak kostní resorpce, tak i kostní formace. Ukazatele kostní resorpce jsou produkty osteoklastické resorpce. Jde o tartarát rezistentní kyselou fosfatázu, produkt osteoklastů, hydroxyprolin a především N a C telopeptid kolagenu (NTx a CTx) v séru. Kostní novotvorba je vyjádřena aktivitou kostního izoenzymu alkalické fosfatázy, osteokalcinu, C terminálního propeptidu kolagenu typu 1 (PICP) a N terminálního propeptidu kolagenu 1 (PINP). Celková alkalická fosfatáza má jen malou výpovědní hodnotu.
Při změně spektra PHPT ze symptomatické na asymptomatickou hraje důležitou roli i možnost měření kostní denzity pomocí DEXA. PTH působí především na kost kortikální, a tak největší změny nacházíme v distální 1/3 radia, kde je převážně kortikální kost. Na kost trabekulární za určitých podmínek (mírná PHPT) může působit PTH anabolicky, a tak u mírných asymptomatických PHPT v oblasti L páteře může být kostní denzita jen mírně snížená. Proximální femur je pak směs kosti kortikální a trabekulární a tomu také odpovídají naměřené výsledky u PHPT.
Bohužel v České republice nemocní s PHPT přicházejí k endokrinologovi pozdě, většinou se změnami nejen na kostech kortikálních, ale i trabekulárních. Také se stává, že nemocný na DEXA má kostní denzitu odpovídající osteoporóze, ale lékař nezná kalcémii a fosfatémii a léčí sekundární OP při nepoznané PHPT. Rozbory z perkutánních biopsií u nemocných s PHPT ukazují výrazné snížení kortikální kosti a vysoký kostní obrat. Výhodou je, že u PHPT nedochází k přerušování jednotlivých trámců kostní struktury, a tak po odstranění adenomu příštítného tělíska může opět dojít k posílení zeslabených trámců, a tím k úpravě kostní denzity.
Při známém účinku PTH na kost bychom očekávali, že bude nižší výskyt zlomenin v oblasti axiálního skeletu, tedy trabekulární kosti, ale epidemiologická data jsou rozporuplná.(8, 9) Existují výsledky, které ukazují na nižší výskyt zlomenin těl obratlových, ale jsou rovněž studie, které ukazují na zvýšený výskyt zlomenin těl obratlových.(10) Stále ale chybí validní práce zaměřené na výskyt zlomenin u asymptomatické, ale i symptomatické PHPT. Včasné vyšetření nemocných s podezřením na PHPT výrazným způsobem přispívá k tomu, že se nemocný zcela uzdraví, bez následků onemocnění na kostech a ledvinách.
Při stanovení diagnózy PHPT je operační výkon prvořadým léčebným postupem. Kritéria WHO pro operaci PHPT jsou hodnota hyperkalcémie větší než 2,75 mmol/l, recidivující kalciumoxalátová nefrolitiáza, kostní změny typu subperiostální resorpce falang, distálních části klavikuly nebo jiných kostí, těžká osteoporóza v souvislosti s PHPT, recidivující infekce močových cest s nefrolitiázou a konečně nehojící se nebo recidivující ulcus bulbi duodeni seu ventriculi či recidivující pankreatitida.(11) Význam chirurgického léčení je především v tom, že nabízí definitivní řešení, je bezpečné a vysoce účinné. Úspěch chirurgické léčby závisí především na přesnosti předoperačního vyšetření a lokalizaci zvětšeného příštítného tělíska.
U revize krajiny příštítných tělísek je nutná přítomnost zkušeného chirurga se zkušeností s operací příštítných tělísek. Jen chirurg, který je zkušený v dané oblasti a má za sebou nejméně 100 provedených paratyreoidektomií a možnost často toto onemocnění operovat, je schopen najít i malé a atypicky lokalizované adenomy příštítných tělísek. Příčiny neúspěšné operace jsou: 1. nedostatečná explorace, 2. záměna adenomu příštítného těliska za adenom štítné žlázy, 3. abnormální lokalizace adenomu, 4. mnohočetný výskyt adenomů.
Prognóza onemocnění je dána rozsahem ireverzibilního poškození ledvinných funkcí. Operativní řešení PHPT v rukou zkušeného chirurga se stále pro další život nemocných jeví jako nejlepší řešení.(12) Neléčená PHPT je stále spojována s hypertenzí, hypertrofií levé komory, poškozením cévní reaktivity, poškozením nitrosrdečního vedení, hyperurikémií, inzulínovou rezistencí a spolu s hyperkalcémií zkracuje lidský život.(5) Práce ukazují zvýšenou mortalitu, jejichž příčinou jsou kardiovaskulární choroby. Nemocní s kalcémií 2,60 mmol/l měli dvojnásobné mortalitní riziko oproti těm s kalcémií pod 2,60 mmol/l.
Lokalizační metody se pak opírají o sonografii, s citlivostí 69 %, a u adenomů větších než 1 gram s citlivostí až 96 %. Sonograficky jsou adenomy příštítných tělísek výrazně hypoechogenní, jejich vnitřní struktura bývá homogenní a proti okolí jsou ohraničeny echogenním fibrózním pouzdrem. Ultrasonografické vyšetření má při diagnóze PHPT své nezastupitelné místo. Mezi její výhody patří dostupnost, rychlost, snadná proveditelnost, nízká cena, minimální zátěž a téměř žádné riziko pro pacienta. Nicméně je velice důležitá zkušenost sonografisty s uložením příštítných tělísek v terénu štítné žlázy, často změněné nodózními uzly.
Výjimečná není situace, kdy nemocný přichází s negativním nálezem a přitom jde o lokalizaci adenomu na sonografii. Podle vlastních zkušeností se domníváme, že lékař, který provádí sonografické vyšetření nemocných s podezřením na PHPT častěji, má větší naději na lokalizaci často i malého adenomu příštítného tělíska. Teprve po selhání tohoto vyšetření se používají další lokalizační metody. Nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím výtěžnost vyšetření je zkušenost vyšetřujícího opírající se o vyšetření stovek pacientů s podezřením na PHPT. Metoda má jen malou diagnostickou cenu v případě hyperplazie příštítných tělísek.
Druhou používanou metodou je stanovení 99mTc -MIBI nebo 99mTc-tetrofosmin. MIBI je chemicky metoxyizobutyl-izonitril, na němž je navázáno technecium 99mTc. Fázová scintigrafie je založena na poznatku, že 99mTc-MIBI a 99mTc-tetrofosmin se vyplavují z tkáně štítné žlázy rychleji než z adenomu příštítného tělíska. První scintigram se provádí za 10 minut po i. v. aplikaci radiofarmaka, kdy se nám zobrazuje jak štítná žláza, tak i event. patologické příštítné tělísko. Na dalších scintigramech za 0,5, 1 a 2 hodiny je patrné rychlé vyplavení radiofarmaka z parenchymu štítné žlázy, ale přetrvává radioaktivita v patologickém příštítném tělísku. Citlivost metody je v literatuře udávána 70–80 %. Metoda je málo úspěšná v případě hyperplazie příštítných tělísek.
Scintigraficky jsou zobrazitelná pouze zvětšená příštítná tělíska, jejichž hmotnost je okolo 600 mg a více. Normální, nezvětšená příštítná tělíska není možné scintigraficky zobrazit.(13, 14) Je rovněž možné použít subtrakční scintigrafii, kde dochází k počítačovému odečtení scintigramů získaných s radiofarmakem, které se váže do štítné žlázy a příštítných tělísek (99mTc-MIBI, 99mTc-tetrofosmin), od scintigramů, které zobrazují pouze funkční parenchym štítné žlázy, čímž dojde k zobrazení zvětšeného příštítného tělíska. Mezi radiofarmaka zobrazující pouze tkáň štítné žlázy patří 99mTc-pertechnetát nebo 123I-jodid.
V poslední době jsme pro zvýšení senzitivity, specificity a upřesnění prostorové lokalizace adenomu příštítného tělíska začali u komplikovaných nemocných bez lokalizace vyšetřovat jednofotonovou emisní tomografií krku a hrudníku (SPECT). Na 1. lékařské fakultě UK MUDr. Kubinyi vypracoval algoritmus vyšetření příštítných tělísek v postupných krocích: 1. časný SPECT 99mTc MIBI, 2. pozdní SPECT/low dose CT 99mTc MIBI, 3. pokračuje (při negativním nálezu při 1. a 2). Po aplikaci Na99mTcO4 s vyhodnocením řezů i pomocí volume rendering rotačních obrazů a následnou ,,voxelovou” substrakcí tomografických obrazů 99mTc MIBI a Na99mTcO4 (Obr. 4).
Vyšetření magnetickou rezonancí má proti sonografii výhodu v oblasti retroezofageální, retrotracheální a v oblasti mediastina. Předoperační detekce hyperaktivních příštítných tělísek je užitečná pro minimalizování operačního výkonu, zkrácení operační doby a snížení rizika pera pooperačních komplikací. Nemocné, kteří nemohou být operováni pro závažné choroby, jež zvyšují operační riziko, je nutné sledovat. Je nezbytný dostatek tekutin, vyhnout se dehydrataci, imobilizaci, zakazujeme hydrochlorothiazid a u postmenopauzálních žen podáváme estrogeny.
Nedávné práce ukázaly výraznou redukci kalcia v séru po podání bisfosfonátů. Dávky bisfosfonátů musí být vysoké, protože PHPT a vliv PTH na kost je často generalizovaný. Nejčastěji se užívá pamidronát (Pamitor). Novinkou ve farmakologickém ovlivnění sekrece parathormonu jsou látky ovlivňující kalcium senzitivní receptor na povrchu příštítných tělísek – kalciumimetika. Svoje uplatnění ale nacházejí hlavně v terapii sekundární hyperparatyreózy.(15)
Broulík, P., Adámek, S., Kubinyi, J., Libánský, P., Tvrdoň, J. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, III. chirurgická klinika 3Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Ústav nukleární medicíny e-mail: petr.broulik@lf1.cuni.cz
Literatura
1. SILVERBERG, SJ., BILEZIKIAN, JP. Clinical presentation of primary hyperparathyroidism in the United States. In BILEZIKIAN, JP. The parathyroids. 2nd ed, 2001, New York : Raven Press, p. 349–360.
2. BROULIK, P., HORKÝ, K., PACOVSKÝ, V. Blood pressure in patients with primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy. Exp Clin Endocrinology, 1985, 86, p. 346–352.
3. BROULIK, P., HORKÝ, K., PACOVSKÝ, V. Effect of parathyroid hormone on plasma renin activity in humans. Horm Metab Res, 1986, 18, p. 490–492.
4. GARCIA de la TORRE, N., WASS, JA.,TURNER, HE. Parathyroid adenomas and cardiovascular risk. Endocr Relat Cancer, 2003, 10, p. 309–322.
5. ANDERSSON, P., RYDBERG, E.,WILLENHEIMER, R. Primary hyperparathyroidism and heart disease – a review. Eur Heart J, 2004, 25, p. 1776–1787.
6. BILEZIKIAN, JP., POTTS, JT. Jr., FULEIHAN, G. et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism a perspective for the 21 st century. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 5353–5361.
7. BILEZIKIAN, JP., RUBIN, M., SILVERBERG, SJ. Primary hyperparathyroidism: diagnosis, evaluation, and treatment. Current Oponion in Endocrinologiy and diabetes, 2004, 11, p. 345–352.
8. DAUPHINE, RT., RIGGS, BL., SCHOLZ, DA. Back pain and vertebral crush fractures. An unemphasized mode of presentation for primary hyperparathyroidism. Ann Intern Med, 1975, 83, p. 365–367.
9. KHOSLA, S., MELTON, LJ., WERMERS, RA., et al. Primary hyperparathyroidism and the risk of fracture. A population based study. J Bone Miner Res, 1999, 14, p. 1700–1707.
10. WILSON, RJ., RAO, S., et al. Mild asymptomatic primary hyperparathyroidism is not a risk factor for vertebral fractures. Ann Intern Med, 1988, 109, p. 959–962.
11. SILVERBERG, SJ., BROWN, I., BILEZIKIAN, JP. Youthfulness as a criterion for surgery in primary hyperparathyroidism. Am J Med, 2002, 113, p. 681–684.
12. ADÁMEK, S., NAŇKA, O. Primární hyperparatyreóza, operativní řešení. Praha : Galén, 2006, 202 s.
13. HINDIE, E., MELLIERE, D., et al. Parathyroid gland radionuclide scanning—methods and indications. Joint Bone Spine, 2002, 69(1), p. 28–36.
14. WAKAMATSU H., NOGUCHI S.,YAMASHITA H.,et al. Parathyroid scintigraphy with 99 mtc-mibi and 123 i substraction a comparison with magnetic resonance imaging and ultrasonography. Nucl Med Commun, 2003, 24, p. 755–762.
15. PEACOCK, M., BILEZIKIAN, JP., et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 135–143.