Klíčová slova
Orthomyxoviridae • chfiipka • pandemie • komplikace • očkování • léčba • virostatika
Chřipka je vysoce nakažlivé virové onemocnění, charakterizované náhlým začátkem, horečkou, celkovými příznaky a katarem dýchacích cest. Onemocnění má sezónní charakter, na severní polokouli to bývá obvykle na přelomu kalendářního roku. Zdrojem nákazy je nemocný člověk, přenos se děje kapénkovou nákazou. Vstupní branou jsou dýchací cesty.
Inkubační doba je několik hodin až 2 dny, jen výjimečně je delší. Virus je na vrcholu onemocnění ve velkém množství v sekretu dýchacích cest a vylučuje se mluvením, kašláním a kýcháním. Vnímavost k chřipce je všeobecná, nejvyšší nemocnost je u školních dětí, u nichž obvykle epidemie začíná. Po prodělaném onemocnění se vyvíjí imunita, je však typově i kmenově specifická. Protilátky nechrání před onemocněním novou variantou viru.
Etiologie
Virus chřipky (virus z čeledi Orthomyxoviridae) byl objeven na konci dvacátých let minulého století a izolován roku 1933. Dnes jsou známy tři hlavní typy, z nichž virus A je původce pandemií. Jeho varianty byly identifikovány v roce 1949 (podle obalových antigenů nazvané H1N1), v roce 1957 během pandemie tzv. asijské chřipky (H2N2) a v roce 1968 při tzv. hongkongské chřipce (H3N2), z níž se vyvinuly kmeny England, Port Chalmers, Scotland a Victoria.
Poslední jmenovaný kmen byl v lidské populaci přítomný ještě v roce 1977, ostatní původci minulých epidemií už nebyli nalezeni. Další epidemiologicky odlišné typy chřipky jsou chřipka B a chřipka C. Povrchovými antigeny virů chřipky jsou hemaglutinin (H) a neuraminidáza (N), které jsou proměnlivé a podmiňují rozlišování antigenních subtypů a variant. U lidí jsou zatím známy 3 hemaglutininy a 2 neuraminidázy.
Vzájemnou skladbou obou těchto antigenů nebo jejich variant vznikají různé, i nové genetické mutanty, které mohou pak vyvolat epidemie ve vnímavé populaci. Antigenní drift vzniká selekčním tlakem imunity populace, dochází k menším (bodovým) mutacím viru, které pak jako subtypy jsou příčinou opakujících se malých epidemií ve dvouaž tříletých cyklech.
Antigenní shift vzniká genetickou rekombinací mezi lidskými a živočišnými viry a dochází ke změně v jednom nebo obou antigenech a vzniká prakticky nový typ viru, odpovědný za rozsáhlé pandemie a postihující všechny věkové skupiny (Obr. 1). Zvířecím zdrojem může být vodní ptactvo, divoké kachny, ale i drůbež. Podle jiné hypotézy dochází k antigennímu shiftu již u vodního ptactva, které je rezervoárem všech dosud známých chřipkových antigenů (H1-H15, H16 u racků, N1-N9).
Tato velká antigenní změna umožňuje rychlé šíření viru po světě vyvolávající pandemii charakterizovanou vysokou nemocností v populaci, která nemá vytvořeny protilátky proti nové antigenní variantě (Obr. 2). Virus chřipky B je původcem pouze lidských onemocnění, pandemie nevyvolává.
V následujících letech dochází k menším epidemiím v důsledku drobných změn stávajících antigenů nazývaných antigenní drift. U viru chřipky typu B nebyla popsána shiftová změna, virus prodělává pouze malé (driftové) změny, proto vyvolává většinou menší epidemie. Virus typu C je relativně stabilní a vyvolává pouze sporadická onemocnění s lehkým průběhem.
V Evropě epidemie vzniká obvykle na počátku kalendářního roku a v menších oblastech (okres, kraj) trvá 4-6 týdnů, na území celého státu se postupně šíří pochopitelně déle. V době epidemie je virus chřipky vzhledem ke své charakteristické vysoké nakažlivosti a explozívnímu šíření dominantním etiologickým agens ve všech věkových kategoriích. Mimo chřipkovou epidemii se může virus chřipky ojediněle izolovat při sporadických onemocněních horních dýchacích cest.
Klinický obraz
Onemocnění začíná náhle z plného zdraví celkovými příznaky: horečkou 38-40 °C, zimnicí, intenzívní bolestí hlavy s bolestivým pohybem očních bulbů, někdy i s retrobulbární bolestí, artralgiemi, myalgiemi, zejména v oblasti zad a dolních končetin, nápadná je celková únavnost a vyčerpanost. Mohou být i gastrointestinální potíže a není vzácný ani meningeální syndrom.
Postupně během 1-2 dnů se objevuje postižení dýchacích cest: suchý, dráždivý kašel, často s pálením za sternem, bolesti na hrudníku, které se při kašli stupňují. Později se kašel zvlhčuje s vykašláváním vazkého hlenovitého sputa. Poslechový nález na plicích bývá většinou normální nebo zjišťujeme ojedinělé pískoty, vrzoty či drobné chrůpky. Nebývá vzácný zánět spojivek a fotofobie.
U nekomplikovaných případů ustoupí celkové příznaky do 3-4 dnů, ostatní příznaky do 7-10 dnů. Nápadná únavnost může přetrvávat až měsíc. Věk, stupeň rezistence a masivnost infekce jsou rozhodujícím faktorem pro onemocnění, příznivý průběh bývá u mladších jedinců, kdežto u lidí starších sedmdesáti let, resp. u osob s chronickým onemocněním může mít onemocnění fatální průběh.
Komplikace mohou být primární, vyvolané samotným virem, a sekundární, vyvolané bakteriální superinfekcí (Tab. 1). Primární chřipková pneumonie se rozvíjí obvykle krátce po počátečních příznacích, s rychlým rozvojem akutní dechové nedostatečnosti. I při včasné terapii je prognóza onemocnění nejistá. Vždy je nutná hospitalizace. Vzácnějšími komplikacemi jsou myozitidy, karditidy, laryngitidy, postižení CNS: encefalopatie, Reyeův syndrom a encefalitida.
Ze sekundárních (bakteriálních) komplikací je nejčastější bronchopneumonie, která bývá až u 10 % nemocných chřipkou. Rozvíjí se o něco později, obvykle až při ústupu celkových příznaků chřipky, kdy dochází znovu ke vzestupu teploty a zhoršení dechových obtíží a kašle. Bývá častější u dospělých a vyvolávají ji především Staphylococcus aureus či Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae, vzácněji Klebsiella pneumoniae.
Kašel je s mohutnou hnisavou expektorací, poslechový nález je typický. Virus chřipky totiž poškozuje řasinkový epitel dolních dýchacích cest (na rozdíl od virů, které způsobují „nemoci z nachlazení“), čímž umožňuje průnik mikrobů do dolních dýchacích cest (které jsou normálně sterilní) a vznik bakteriálních komplikací. U dětí mohou být otitidy či sinusitidy, vyvolané S. pneumoniae a H. influenzae. Komplikace zhoršují prognózu onemocnění.
Diagnostika a identifikace viru chřipky
Má 3 hlavní cíle: surveillance aktivity chřipkových virů, indikaci protichřipkové terapie a přípravu vakcín. Volba odebíraného materiálu, způsobu odběru a transportu a druh transportního média závisí na typu požadovaného vyšetření.
Vyšetřovací metody můžeme rozdělit do tří skupin: 1. kultivační metody, kterými se prokazuje živý virus, tato skupina je důležitá pro strategii přípravy vakcín, 2. rychlé diagnostické metody: metody enzymové imunoanalýzy (EIA) a imunofluorescence (IF) prokazující virový antigen, výsledky jsou k dispozici za 1-2 dny. Molekulárně-biologické metody (např. PCR) jsou slibné, zatím dostupné v národní referenční laboratoři SZÚ, 3. sérologická vyšetření stanovují hladiny protilátek v krvi (séru). Obvykle se stanovuje vzestup titru protilátek v párových sérech (v prvním odběru v akutní fázi a ve druhém o 2-3 týdny později).
Terapie
U nekomplikované chřipky je obvyklá symptomatická léčba. Důležitý je klid na lůžku, dostatečná hydratace. V případě vysokých teplot podáváme antipyretika, u dětí paracetamol (acetaminofen). Salicyláty (acylpyrin) mohou u dětí vyvolat Reyeův syndrom, a proto jsou kontraindikovány. Kašel alespoň na počátku netlumíme antitusiky, protože interferují s clearence sekretů během časného stadia infekce, kdy jsou ciliární funkce těžce poškozeny.
Rekonvalescence po prodělané infekci by při nekomplikovaném průběhu měla být alespoň 14 dnů. Primární chřipková infekce se neléčí antibiotiky. Akutní tracheitida nebo tracheobronchitida jsou součástí klinického obrazu chřipky, proto antibiotika nemají léčebný efekt a jejich podání nezabrání bakteriální komplikaci. Chronická obstrukční plicní nemoc je často exacerbována chřipkou. Antibiotika zde doporučujeme, pokud je splněna alespoň jedna z následujících tří podmínek: 1. zhoršování kašle a dušnosti, 2. zvýšený objem a viskozita sputa, 3. zvýšená purulence sputa.
Sekundární bakteriální infekce se léčí empiricky antibiotiky. Pochřipková sekundární bakteriální pneumonie se v primární praxi léčí amoxicilinem v dávce 90 mg/kg hmotnosti a den ve 3 dávkách, u dospělých 1-1,5 g po 8 hodinách. Při známkách respirační tísně (DF větší nebo rovno 30 u dospělého) je nutné pacienta hospitalizovat a pomýšlet na stafylokokovou etiologii. Lékem volby je oxacilin. Pro další postup je směrodatný aktuální mikrobiologický nález spolu s klinickým nálezem u pacienta.
Stejná dávka amoxicilinu se podává u bakteriální otitidy a sinusitidy Kauzální léčbu chřipky představují virostatika, která jsou při chřipkové epidemii doporučována vysoce rizikovým pacientům. Starší virostatika (amantadin a rimantadin) ze skupiny inhibitorů kanálového proteinu M2 byla sice k dispozici již od roku 1966, ale kromě USA a dřívějšího SSSR bylo jejich užití omezeno. Účinné jsou jen u chřipky A. Inhibují transfer protonů zprostředkovaný proteinem M2, a tak blokují odpláštění viru.
Novou skupinu antivirových přípravků představují zanamivir a oseltamivir zařazené do skupiny inhibitorů neuraminidázy. Inhibitory neuraminidázy zabraňují tvorbě neuraminidázy všech typů (N1-N9) a tím znemožňují nově vzniklým virům proniknout do vnímavých epiteliálních buněk dýchacího ústrojí. Tímto způsobem se postupně replikace dalších virů zastavuje. Působí na virus chřipky typu A i B. Bylo prokázáno, že obě virostatika v terapeutickém použití v porovnání s placebem zkracují febrilní fázi infekce a mírní doprovodnou chřipkovou symptomatologii.
Je vhodné je aplikovat i u rizikových skupin očkovaných pacientů, pokud od očkování uplynula příliš krátká doba, která nestačí k navození imunoprotektivních mechanismů, a hrozí-li riziko expozice. Ke vzniku rezistentních mutant dochází podle dostupných informací zřídka, zatím byly popsány dva případy rezistence oseltamiviru ve Vietnamu. Obě virostatika jsou v ČR prozatím určena k terapii. Léčba by měla začít co nejdříve, tedy nejpozději do 48 hodin od nástupu symptomů.
Zanamivir se aplikuje speciálním inhalačním systémem Diskhaler. Inhalační forma působí přímo v místě nejvyšší aktivity infekce, zcela specificky, selektivně a extracelulárně. Po orální inhalaci se ukládá na sliznici respiračního ústrojí, predilekčně v oblasti orofaryngu a plic. U dětí, zvláště mladšího věku, jsou omezené zkušenosti, a proto se zanamivir zatím doporučuje dětem starším 12 let a dospělým. Doporučená dávka zanamiviru jsou 2 inhalace (`a 5 mg) 2krát denně po dobu 5 dnů.
Oseltamivir je perorální prodrug ve formě esteru, který se přeměňuje střevními a jaterními esterázami na účinnou látku oseltamivir karboxylát. Biologická dostupnost po perorálním podání je 80 %. Vlastní oseltamivir je vylučován v nezměněné podobě ledvinami. Dávkování je 2x 75 mg denně perorálně. Pro omezené zkušenosti u dětí je doporučen k terapii až od 18 let. Pacientům s clearence kreatininu pod 30 ml/min se doporučuje redukce dávky oseltamiviru na 75 mg 1krát denně. Lépe se snáší, pokud není podáván nalačno, neboť může vyvolávat nauzeu, případně zvracení.
Prevence
Očkování je tradičně nejefektivnější prevencí chřipky. Účinnost vakcíny je přímo úměrná antigenní podobnosti kmene viru ve vakcíně s viry cirkulujícími v populaci. Pokud dojde ke změnám v antigenicitě cirkulujícího viru, tj. k tzv. driftu, v období mezi přípravou a vlastní aplikací vakcíny, pak vakcína nezabrání, resp. nemusí zabránit vzniku infekce. Sníží však závažnost infekce a zmenší procento komplikací a úmrtí. Účinnost vakcíny záleží také na věku a na schopnosti očkované osoby vytvořit si imunitu.
U zdravých mladých osob v 70-90 % zabrání onemocnění. U starších osob snižuje potřebu hospitalizace o 70 % a nebezpečí úmrtí o 85 %. Mezi pacienty odkázanými na ústavní péči použití vakcíny snižuje riziko pneumonie o 60 % a riziko případného úmrtí o 75-80 %. Očkuje se každým rokem před sezónou, v České republice nejlépe od září do listopadu. Imunita se vyvine do 2 týdnů po vakcinaci.
Dostupné očkovací látky proti chřipce obsahují obvykle 3 kmeny chřipkových virů - 2 subtypy chřipky A a jeden subtyp chřipky B. V současné době jsou na trhu inaktivované štěpené (split) vakcíny a inaktivované subjednotkové vakcíny. Poslední uvedená obsahuje pouze zevní antigeny, má proto nízkou reaktogenitu, také však nižší imunogenicitu, protože vakcína neobsahuje ani matrix (M1protein), ani vnitřní nukleoproteinové antigeny. Vakcinace v rizikových skupinách může významně snížit nejen negativní dopad na rizikovou skupinu, nýbrž i na populaci jako celek.
Lidská chřipka, ptačí chřipka a pandemie
Od poslední pandemie uplynulo již téměř 40 let. Virus, který vyvolal pandemii španělské chřipky v letech 1918 až 1919, zůstává nadále středem zájmu paleomikrobiologie. Ukázalo se, že se vyvinul z ptačí chřipky, vymizel z lidské populace a skončil svou vývojovou dráhu jako prasečí virus, a jakoby dočasně odešel ze scény, i když malé vzplanutí epidemie mezi vojáky ve Fort Dix v New Jersey v lednu 1976 je připisováno stejnému typu.
Další pandemie v minulém století byly v r. 1957 vyvolány virem H2N2 (asijská chřipka) a v roce 1968 H3N2 (hongkongská chřipka). V Tab. 2 jsou uvedeny fáze pandemie. Je virus ptačí chřipky rizikem? Před rokem 1997 nebyly známky, že by H5 influenza virus mohl infikovat člověka a vyvolat fatální onemocnění. Bylo známo, že H7 virus, kterého subtypy prevalovaly na drůbežích trzích v Asii, byl také původcem konjunktivitidy u lidí. Sérologickými studiemi bylo zjištěno, že byl původcem i subklinických lidských infekcí.
Prekurzor H5N1 viru chřipky, který se přenesl na lidi v r. 1997, byl poprvé detekován v Guangdongu v Číně, kde vyvolal onemocnění u hus, s usmrcením jen malého počtu nakažených zvířat. Tento virus získal z viru A/Quail/HK/G1/97 vnitřní segment viru a dále získal genový segment neuraminidázy z kachního viru (A/Teal/HK/W312/97(H6N1)). Takto změněný se objevil se v r. 1997 v Hongkongu a zabil 6 z 18 infikovaných osob. Virus byl eradikován likvidací domácí drůbeže a tento genotyp od té doby nebyl detekován.
Různé přeměny pokračovaly v husích a kachních rezervoárech tak, že některé H5 hemaglutininové glykoproteiny měly různé vnitřní geny. H5N1 pokračoval ve svém vývoji a v roce 2002 byl odpovědný za uhynutí většiny divokých domestikovaných a exotických vodních ptáků. Tento Z genotyp se v únoru 2002 objevil i u 2 lidí, z nichž jeden zemřel. Z genotyp se rozšířil po celé jihovýchodní Asii. Do konce roku 2005 uhynulo v důsledku infekce tímto virem více než 140 miliónů domácího ptactva a virus se objevil nejen u ptáků, ale také u koček a dalších živočišných druhů.
V současné době se kmen H5N1 jeví vysoce patogenním pro člověka a imunita lidské populace proti němu je všeobecně nedostatečná. Avšak zatím se nezdá, že by kmen byl snadno mezilidsky přenosný, přenos doposud nebyl popsán. Aby kmen získal tuto vlastnost, bylo by nezbytné zkřížení s lidským kmenem. Virus se rychle rozšířil prostřednictvím drůbeže v Asii. Nyní se endemicky vyskytuje ve východní Asii a v říjnu 2005 byl identifikován v Turecku a Rumunsku. Subtyp rychle mutuje.
Virus jeví tendenci získávat geny z virů infikujících jiné živočišné druhy. Je příčinou vážných onemocnění lidí s vysokým výskytem fatálních průběhů (přibližně 70 %, ačkoliv získaná data jsou nedostatečná k přesnějšímu určení). Největší možnost expozice a onemocnění lidí je nadále v zemědělských částech Asie, kde se chová velké množství volně pobíhající drůbeže jako zdroj obživy. Jestliže bude kmen H5N1 nadále cirkulovat mezi drůbeží, potenciál pro vznik pandemie se bude zvyšovat.
H5N1 virus byl nalezen u prasat v jižní Číně, u kterých se endemicky vyskytuje také lidský chřipkový virus H3N2. H5N1 byl rovněž hlášen u prasat v jižní Asii. Existují tudíž podmínky pro výměnu genetického materiálu v prasečím hostiteli. Někteří vědci se navíc domnívají, že ke zkřížení lidského a ptačího viru může dojít i bez mezihostitele. Lidská onemocnění virem H5N1 jsou hlášena z Vietnamu, Thajska, Kambodže, Indonésie a Turecka.
Světová zdravotnická organizace (WHO) ke dni 7. 1. 2006 oficiálně zaznamenala 146 případů onemocnění, z toho 76 úmrtí (Tab. 3). Jeden případ encefalitidy ve Vietnamu z roku 2004 byl dodatečně potvrzen jako infekce H5N1. Nebyl popsán žádný mezilidský přenos, ačkoliv ve Vietnamu došlo k onemocnění matky a tety dítěte s infekcí H5N1. Opatření při ošetřování nemocných pandemickým virem jsou v přehledu v Tab. 4.
Závěr
Chřipkové epidemie se od doby, kdy lidé začali žít pospolitě ve větších skupinách, cyklicky vyskytují nepřetržitě. V současné době by stále častější přenos ptačího viru H5N1 na člověka, který u lidí způsobuje závažné, často smrtelné onemocnění, mohl být jedním z projevů předpandemického období, nikde ale není řečeno, že se právě tento virus skutečně na člověka zadaptuje, podrží si i dosavadní vysokou virulenci a stane se pandemickým virem - stejně pravděpodobné totiž je, že nový pandemický subtyp chřipkového viru vzejde z nějakého úplně jiného ptačího viru.
Vzhledem k tomu, že oněch neznámých v epidemiologii „obyčejné“ chřipky je stále ještě mnoho, je třeba tomuto problému střízlivě věnovat dostatek patřičné pozornosti, aby nás nová pandemie nezastihla nepřipravené. Je nutné, aby společnost byla připravena účinně tlumit rizika vzniku a především dopadu nových infekčních nemocí na lidskou populaci. Chřipka do této skupiny patří.
Doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc.e-mail: vilma.maresova@lfmotol.cuni.czMUDr. Ladislav Machala, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Na Bulovce, I. infekční klinika IPVZ, Praha, Katedra infekčních nemocí
*
Literatura
BERAN, J., HAVLÍK, J. Chřipka, klinický obraz, prevence a léčba. 2. rozšířené vydání. Praha : Maxdorf, 2005.
BETTS, RF., CHAPMAN, SW., PENN, RL. A practical approach to infectious diseases. Lippincott Williams&Wilkins, 5th ed., 2003.
DOWDIE, WR. Influenza Pandemic Periodicity, Virus Recycling, and the Art of Risk Assessment. Emmerging Infectious Diseases, 2006, 12, no. 1, p. 34-39, (www.cdc. gov/eid).
GRABENSTEIN, JD., GRABENSTEIN, LA. ImmunoFacts. Facts&Comparisons, 4th ed., 2002.
KILBOURNE, ED. Influenza Pandemic of the 20th Century. Emmerging Infectious Diseases, 2006, 12(1), p. 9-14, (www.cdc.gov/eid).
KOLEKTIV AUTORŮ. Chřipka. Praha : Mediforum, 2001.
LUKE, CJ., SUBBARAO, K. Vaccines for Pandemic Influenza. Emmerging Infectious Diseases, 2006, 12, no. 1, p. 66-72, (www.cdc.gov/eid).
MAREŠOVÁ, V., SMÍŠKOVÁ, D. Chřipka, klinický průběh, diagnostika a léčba. Bulletin Sdružení praktických lékařů ČR, 2005, 15, č. 6, s. 30-35.
TAUBENBERGER, JK., MORENS, DM. 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics. Emmerging Infectious Diseases, 2006, 12, no. 1, p. 15-22, (www.cdc.gov/eid).
TŘEBICHOVSKÝ, I., ŠÍMA, P. Vědci oživili dávný smrtonosný vir. Hospodářské noviny, 28. 8. 2001.
WEBSTER, RG., PEIRIS, M.,, CHEN, H., YI, GUAN. H5N1 Outbreaks and Enzootic Influenza. Emmerging Infectious Diseases, 2006, 12, no. 1, p. 3-8, (www.cdc.gov/eid). http://www.who.int/csr/disease/avianinfluenza
**