Doc. MUDr. Jiří Litzman, CSc.
Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU a FN U sv. Anny, Brno
Klíčová slova:
IVIG • Gamma-Venin • Pentaglobin • indikace • substituční • imunomodulační
V medicíně se občas setkáváme se situací, kdy se po zavedení určitého léku do praxe objeví zcela nečekané další možnosti jeho terapeutického využití. Dobrým příkladem jsou intravenózní imunoglobuliny (IVIG), které byly původně připraveny a stále jsou využívány pro substituční léčbu pacientů s poruchou tvorby protilátek. Náhodné podání IVIG hypogamaglobulinemikovi se současnou trombocytopenickou purpurou vedlo k překvapivému vzestupu počtu destiček, čímž se otevřelo zcela nové indikační pole pro intravenózní imunoglobulinovou léčbu – ovlivnění stavu autoimunitních chorob. Takto zpočátku náhodně objevené imunoregulační působení intravenózních imunoglobulinů umožňuje někdy až zázračné, ale bohužel také velmi drahé a většinou dočasné ovlivnění různých autoimunitních a zánětlivých chorob.
Příprava imunoglobulinových derivátů se datuje od počátku 40. let 20. století, kdy se podařilo získat dostatečně čistou tzv. Cohnovu frakci II, obsahující imunoglobuliny z dárcovské krevní plazmy. Cohnovou frakcionací vyrobené imunoglobulinové deriváty jsou použitelné pro intramuskulární podání a jsou stále využívány k profylaxi infekcí a v léčbě lehčích protilátkových imunodeficitů. Obsahují však agregáty IgG, které, pokud proniknou do cévy, prudce aktivují komplementový systém a vedou k těžkým anafylaktoidním reakcím.
Intramuskulární imunoglobulinová léčba byla výrazným pokrokem v léčbě hypogamaglobulinemických pacientů, postupně však bylo zřejmé, že dávky, jež je možno intramuskulárně podat, nejsou pro léčbu agamaglobulinemiků dostatečné. Limitací velikosti dávky je zejména výrazná lokální bolestivost po aplikaci. První intravenózní imunoglobulinové deriváty (IVIG) byly připraveny v průběhu 70. let 20. století. Postupně se technologie vylepšovaly, takže současné dostupné deriváty obsahují většinou vysoce purifikovaný intaktní IgG se všemi zachovanými biologickými vlastnostmi, obsah IgA a IgM bývá minimální. Z u nás dostupných preparátů jsou určitou výjimkou pouze Gamma-Venin a Pentaglobin. Gamma-Venin obsahuje molekuly IgG rozštěpené pepsinem na fragmenty F(ab)2 a Fc. F(ab)2 má zachovanou schopnost vazby na antigen, na rozdíl od intaktní molekuly IgG má však nižší molekulovou hmotnost, a tudíž i lepší pronikavost do tkání. Je doporučován pouze pro terapii infekčních komplikací, nemá imunosupresívní efekt a vzhledem ke krátkému poločasu jej nelze použít ani k substituční imunoglobulinové léčbě. Pentaglobin je proti běžným IVIG obohacen molekulami IgM a IgA. Imunoglobuliny IgM mají ze všech imunoglobulinových tříd nejvyšší antiendotoxinovou aktivitu, proto je Pentaglobin doporučován zejména pro terapii infekcí způsobených Gbakteriemi.
Použití IVIG u nemocných s imunodeficity
Základní indikační oblastí použití intravenózních imunoglobulinů je substituční léčba nemocných s primárními a sekundárními hypogamaglobulinémiemi a dalšími závažnými imunodeficity doprovázenými poruchou tvorby protilátek. V této indikaci v mnohých státech již imunoglobuliny zcela vytlačily intramuskulární podávání, proti nimž mají výhodu ve velikosti podané dávky a výrazně nižší bolestivosti infúze, než je intramuskulární injekce. Používané dávky jsou individuální, přesto se většinou doporučuje podání 400 mg/kg/3 – 4 týdny, rozptyl doporučených dávek však může, podle závažnosti zdravotního stavu, oscilovat mezi 150 – 800 mg/kg/3 až 4 týdny. Kromě klinického stavu se z laboratorních ukazatelů efektivity léčby nejčastěji sleduje předinfúzní hladina IgG, ta by dlouhodobě neměla klesat pod 5 g/l (7, 8).
Z primárních imunodeficiencí je imunoglobulinová léčba indikována u nemocných s X-vázanou agamaglobulinémií, běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID), hyper-IgM syndromem, Wiskottovým-Aldrichovým syndromem a s různými formami kombinovaných T+B imunodeficiencí. O imunoglobulinové léčbě je vhodné uvažovat též u nemocných s deficitem podtříd IgG, poruchou tvorby specifických protilátek, ataxií, teleangiektázií, případně i při přechodné hypogamaglobulinémii kojenců. Při těchto onemocněních je však vždy nutno posoudit závažnost klinických příznaků humorální imunodeficience (opakované a komplikované infekce, zejména respiračního traktu) a zvažovat i možnosti jiných terapeutických přístupů (antibiotická profylaxe, bakteriální imunomodulátory).
Po zavedení imunoglobulinové léčby se obvykle zlepší zdravotní stav pacienta, většinou ustoupí dříve přítomné bronchopneumonie. Je však nutné upozornit, že imunoglobulinová terapie nevede u většiny pacientů k úplné normalizaci zdravotního stavu, mnozí nemocní i po zahájení léčby trpí častějšími infekcemi, zejména bronchitidami. Dlouhodobé sledování ukázalo, že i při adekvátní imunoglobulinové terapii dochází u hypogamaglobulinemiků sice k pomalé, přesto ale prokazatelné progresi postižení plicních funkcí (9). O prognóze pacienta výrazně rozhoduje rychlost, s jakou je imunodeficience včas rozpoznána a zavedena adekvátní terapie, pokud možno dříve, než se objeví první nevratné změny v plicích a dýchacích cestách.
Ze sekundárních humorálních imunodeficiencí je možné uvažovat o substituční imunoglobulinové léčbě zejména u nemocných s hypogamaglobulinémií doprovázející chronickou lymfatickou leukémii, lymfomy a u nemocných s myelomem. Při těchto chorobách má léčba význam, pouze pokud jsou přítomny klinické a laboratorní příznaky humorální imunodeficience. Několik kontrolovaných studií prokázalo snížení frekvence infekčních komplikací u takto postižených pacientů. Podávané dávky jsou nižší než u primárních humorálních imunodeficiencí, ve zkřížené studii se dávka 250 mg/kg/4 týdny ukázala stejně účinná jako 500 mg/kg/4 týdny (5). Stejně jako u jiných indikací je třeba před zahájením podání IVIG důkladně zvážit finanční náročnost léčby. Mezi sekundární imunodeficience s prokázaným pozitivním efektem podání IVIG patří i dětský AIDS. Při ztrátách imunoglobulinů při nefrotickém syndromu není imunoglobulinová léčba většinou indikována – jednak obvykle nebývají přítomny výrazné známky humorální imunodeficience, kromě toho je biologický poločas dodaných imunoglobulinů v těle vzhledem ke ztrátám močí velmi krátký.
Za substituční léčbu lze považovat i podání imunoglobulinů nezralým novorozencům. Jak známo, jsou molekuly IgG aktivně přenášeny placentou z matky do krve plodu. Tento transport se významně uplatňuje až v posledních týdnech těhotenství, proto jsou u nedonošených novorozenců hladiny imunoglobulinů nízké. Byla provedena řada klinických studií sledujících efekt podání intravenózních imunoglobulinů jako prevence infekčních komplikací, novorozenecké sepse nebo úmrtí způsobeného infekcí u předčasně narozených dětí (Použití IVIG u nemocných se závažnými infekcemi
Byl sledován i význam podání intravenózních imunoglobulinů u dalších rizikových pacientů ohrožených septickými komplikacemi. Některé studie ukázaly snížení frekvence pneumonií či jiných infekčních komplikací u nemocných po rizikových operacích, jimž byly pooperačně podány IVIG. Doposud se však u těchto osob nepodařilo prokázat snížení mortality (15). Obdobně vyznívají další studie týkající se IVIG jako prevence infekčních komplikací po traumatech, popáleninách nebo orgánových transplantacích. Publikované kazuistiky ukazují i na možný dobrý efekt IVIG při streptokokovém toxickém šokovém syndromu.
Přes řadu publikovaných klinických studií stále není jednoznačně uzavřena otázka vhodnosti použití IVIG u nemocných se sepsí nebo septickým šokem. Ačkoliv valná většina studií neprokázala efekt podání IVIG v těchto indikacích, metaanalýza dosud publikovaných nashromážděných velkých souborů určitý pozitivní efekt, zejména u některých podskupin pacientů, ukázala. Použité dávky byly u septických pacientů 750 – 1000 mg IVIG/kg, podaných rozděleně během 2 až 4 dnů. V jedné studii se u nemocných s endotoxémií ukázalo jako výhodné i podání IgM-obohaceného IVIG preparátu (celkem 60 g během 3 dní). Jako skupiny s pravděpodobně nejlepším efektem IVIG jsou uváděni především pacienti s pooperační sepsí, se sepsis score ł 17, septickým šokem s endotoxémií a děti s fulminantní meningokokovou sepsí. Přes tyto výsledky nelze IVIG zatím považovat za nutnou součást standardní léčby pacientů s těžkými infekcemi (1, 15).
Ještě méně přesvědčivé jsou dosavadní výsledky doplňkové imunoglobulinové léčby u novorozenců se sepsí či jinými závažnými infekčními komplikacemi. Provedená metaanalýza ukázala sice mírně lepší výsledky u nemocných, jimž byly IVIG podány, podle většiny ukazatelů však bez statistické významnosti. Vzhledem k nízké kvalitě doposud publikovaných studií však zatím není možno problematiku tohoto léčebného přístupu jednoznačně uzavřít (13).
Léčba autoimunitních chorob intravenózními imunoglobuliny
Kromě imunoglobulinové substituce je další důležitou oblastí využití intravenózních imunoglobulinů léčba různých autoimunitních a zánětlivých chorob. Největší zkušenosti jsou s podáním intravenózních imunoglobulinů u nemocných s idiopatickou trombocytopenickou purpurou a s Kawasakiho chorobou.
U idiopatické trombocytopenické purpury (ITP) je indikací zejména akutní forma, kde je léčba IVIG alternativou podání steroidů s dobrým efektem u 80 – 90 % nemocných. U části pacientů může mít jednorázové podání IVIG až terapeutický efekt, obvykle však dochází pouze k přechodnému vzestupu počtu trombocytů, a je proto nutné opakované infúze. U chronické formy ITP může dlouhodobé podávání intravenózních imunoglobulinů nahradit léčbu glukokortikoidy a/nebo ušetřit pacienta od provedení splenektomie. Udává se, že u dětské chronické ITP zabránilo dvouleté podávání adekvátních dávek u 50 % dětí splenektomii. IVIG je možno použít i po neúspěchu splenektomie. Dávky používané jednotlivými autory se liší, klasickým schématem bylo podání 400 mg/kg po 3 – 4 následující dny. Nyní se doporučují dávky spíše vyšší, například 0,8 – 1 g/kg 1 – 2 dny po sobě nebo i 2 g/kg jednorázově. Infúze je potřeba opakovat podle rychlosti poklesu destiček, obvykle se opakují po měsíci (3). Je nutno říci, že tento terapeutický přístup je nesrovnatelně dražší než klasická léčba a přes prokázanou účinnost je využíván pouze v případě, kdy běžná léčba není z jakéhokoliv důvodu možná nebo úspěšná.
U Kawasakiho choroby je použití intravenózních imunoglobulinů považováno za absolutní indikaci, jejich podání spolu s kyselinou acetylsalicylovou výrazně snižuje nebezpečí vzniku koronárních aneuryzmat. Intravenózní imunoglobuliny by měly být podány co nejdříve v dávce 2 g/kg. V případě, že horečka přetrvává, je možno dávku po 2 dnech ještě opakovat (10).
Kromě idiopatické trombocytopenické purpury a Kawasakiho choroby existuje řada dalších onemocnění autoimunitního nebo zánětlivého původu, při nichž je podání IVIG doporučováno. U některých z nich byly provedeny kontrolované klinické studie, u jiných se vychází spíše z empirických pozorování dobré účinnosti. Ve všech těchto indikacích je nutno upozornit, že nikdy není efektivita stoprocentní, část pacientů na finančně velmi náročnou imunoglobulinovou léčbu neodpovídá. Podávané dávky bývají obdobné, jak je uvedeno v odstavci o ITP. Většinou je nutná opakovaná léčba. Výhodou podání intravenózních imunoglobulinů je minimum nežádoucích účinků a většinou rychlá odpověď na léčbu. Nevýhodou je vysoká cena a nemožnost odhadnout, zda pacient na tuto léčbu doopravdy zareaguje. Proto je léčba IVIG (zejména u dospělých) přístupem používaným nejčastěji až po selhání klasických terapeutických postupů, byť někdy s téměř zázračným účinkem.
Z jednotlivých skupin onemocnění je vhodné vyzvednout tyto indikace:
Systémové autoimunitní choroby a vaskulitidy – jsou dobré zkušenosti s podáním IVIG u těžkých forem revmatoidní artritidy, juvenilní revmatoidní artritidy, dermatomyozitidy a polymyozitidy. IVIG se stále více prosazují v léčbě systémových, hlavně ANCA pozitivních vaskulitid. Byly publikovány případy úspěšného použití IVIG u systémového lupus erytematodes, zejména u nemocných s těžkým postižením ledvin.
Neurologické choroby – nejvíce zpráv je o úspěšném použití IVIG při myastenia gravis, chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatii, syndromu Guillain-Barre a Lambert-Eatonově myastenickém syndromu. Existují poměrně velké studie naznačující určitou efektivitu IVIG ve zpomalení progrese roztroušené sklerózy mozkomíšní (4). Racionálně zatím nevysvětlený je dobrý efekt u některých epilepsií neodpovídajících na klasickou terapii, chybí však kontrolované studie, které by prokázaly efektivitu.
Hematologické choroby – dobrý efekt byl popsán u imunitně podmíněných trombocytopenií (ITP, aloimunitní trombocytopenie novorozenců), ale i u trombocytopenie při HIV infekci, dále u autoimunitních granulocytopenií. Horší výsledky bývají u pacientů s autoimunitní hemolytickou anémií (3). Intravenózní imunoglobuliny je možno použít i u nemocných s protilátkami proti faktoru VIII a při získané formě von-Willebrandovy choroby.
Z dalších popsaných dobrých klinických efektů podání IVIG, většinou spíše kazuisticky, je možno jmenovat například: pemfigus a bulózní pemfigoid, idiopatickou membranózní nefropatii, uveitidy refrakterní na jinou léčbu, akutní myokarditidy, nespecifické střevní záněty, oftalmopatii při Graves- -Basedowově chorobě, opakované aborty při antifosfolipidovém syndromu a snad i jiného původu. Rozporné jsou výsledky u nemocných se steroid-dependentním astmatem a dalšími alergickými onemocněními (14). Existují i studie ukazující na pozitivní efekt podání IVIG po transplantacích solidních orgánů i kostní dřeně, jak ve smyslu snížení počtu infekcí, tak i závažnosti potransplantačních rejekcí či reakce štěpu proti hostiteli (GVHR). Velmi rozdílné jsou i výsledky několika studií zabývajících se efektem podání IVIG u nemocných s chronickým únavovým syndromem, vše obecně však tato indikace uznávána není.
Mechanizmus účinku intravenózních imunoglobulinů u autoimunitních stavů je mnohočetný. Laboratorně byly prokázány různé vlivy na imunitní systém, u jednotlivých konkrétních chorob se pozitivně uplatňují různé mechanizmy. Je možno prokázat sníženou tvorbu protilátek, včetně autoprotilátek, danou jak přímým ovlivněním funkce B-lymfocytů, tak i zvýšením tlumivé aktivity T-lymfocytů. V mnoha šaržích imunoglobulinů byly zjištěny antiidiotypové protilátky (jedná se o protilátky vážící se na vazebnou oblast imunoglobulinové molekuly, a tím příslušnou molekulu neutralizující) namířené proti různým autoprotilátkám. Další mechanizmus se týká inhibice fagocytózy obsazením receptorů pro Fc fragment imunoglobulinových molekul na fagocytujících buňkách. Je též blokována aktivace komplementového systému. Intravenózní imunoglobuliny tlumí tvorbu řady cytokinů a zřejmě též stimulují tvorbu cytokinových antagonistů. Kromě molekul imunoglobulinů obsahují IVIG také rozpustné formy některých buněčných receptorů, jejich potenciální význam v imunomodulačních vlastnostech IVIG však není jasný (2).
Nežádoucí účinky intravenózní imunoglobulinové léčby
Z nežádoucích účinků imunoglobulinové léčby se nejčastěji objevují pyretické reakce. Mohou se vyskytnout i další příznaky – bolest hlavy, bolest v zádech, nauzea, zvracení. Tyto reakce se objevují nejvíce při úvodních infúzích při zahajování imunoglobulinové léčby hypogamaglobulinemiků nebo při probíhajících interkurentních infekcích. V léčbě obvykle stačí infúzi dočasně přerušit, podat steroidy a/nebo antipyretika. Reakce někdy probíhají i závažněji, mohou mít charakter až anafylaktického šoku. Část z těchto těžkých komplikací je způsobena interakcí mezi molekulami IgA obsaženými v IVIG preparátu a anti-IgA protilátkami u nemocných, u nichž je přítomen absolutní deficit IgA. Z toho důvodu se v současné době většina výrobců intravenózních imunoglobulinů snaží ve svých derivátech snížit obsah IgA na minimum. Zejména při léčbě vysokými dávkami imunoglobulinů při autoimunitních chorobách se jako komplikace imunoglobulinové léčby může objevit aseptická meningitida, ledvinové selhání, příznaky hyperviskozity (infarkt myokardu, mozková příhoda). Byly popsány i hemolytické anémie způsobené přenesenými protilátkami proti antigenům krevních skupin (11).
Vzhledem k lidskému původu IVIG hrozí i přenos infekčních agens. Jediným virem, který byl ve větším měřítku IVIG přenesen, byl virus hepatitidy C (HCV), od roku 1983 byly celosvětově infikovány téměř 4000 lidí. Současné metody vyhledávání dárců HCV-pozitivních a inaktivace viru během zpracování by měly dalším případům přenosu HCV zabránit. Nelze vyloučit, že imunoglobulinovými deriváty je možné přenést i virus hepatitidy G, což se však nepovažuje za klinicky příliš významné. Přenos jiných virů nebyl spolehlivě dokumentován. Z nejobávanějších virů je přenos HIV vzhledem k použitým separačním a purifikačním technikám prakticky nemožný, obdobná situace je i u viru hepatitidy B. Přestože dosud nebyla popsána, zatím se za zcela vyloučenou nepovažuje možnost kontaminace IVIG agens způsobujícím Creutzfeldt-Jakobovu chorobu a její atypickou formu (6).
Z uvedeného je zřejmé, že indikační spektrum intravenózních imunoglobulinů je široké, nasazení léčby však vždy vyžaduje velmi přísnou rozvahu. Indikace léčby u imunodeficitních pacientů by měla být ponechána na rozhodnutí klinických imunologů nebo zkušených pediatrů. Zahájení imunomodulační léčby je nutné okamžitě u dětí s Kawasakiho chorobou, u ostatních indikací je však vždy třeba pečlivého zvážení z pohledu doposud publikovaných údajů, ke kterým je ale třeba přistupovat vždy s určitou zdravou kritičností, ale i s nadějí na pomoc doposud málo úspěšně léčenému pacientovi.
Literatura
1. Alejandria M. M., Lansang M. A., Dans L. F., Mantaring J. B. V.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
2. Balow M.: Mechanisms of action of intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 151–157
3. Bussel J. B.: Intravenous gammaglobulin therapy for autoimmune thrombocytopenic purpura, neutropenia, and hemolytic anemia. In: Lee M. L., Strand V. (eds.) Intravenous immunoglobulins in clinical practice. Marcel Dekker Inc., New York, 1997, 275–292
4. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser-Fuchs S., Nahler G., Mamoli B.: for the Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group: Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 1997; 349: 589–593
5. Griffiths H., Chapel H.: Prevention of infections in B-cell lymphoproliferative diseases. In: Lee M. L., Strand V. (eds.) Intravenous immunoglobulins in clinical practice. Marcel Dekker Inc., New York, 1997, 203–223
6. Chapel H. M.: for the IUIS Committee on Primary Immunodeficiency Disease: Safety and availability of immunoglobulin replacement therapy in relation to potencially transmissable agents. Clin Exp Immunol 1999; 118 (Suppl. 1): 29–34
7. Chapel H. M.: for the Consensus Panel for the Diagnosis and Management of Primary Antibody Deficiencies: Consensus on diagnosis and management of primary antibody deficincies. Br Med J 1944; 308: 581–585
8. Haeney M.: Intravenous immune globulin in primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol 1994; 97 (Suppl. 1): 11–15
10. Kainulainen L., Varpula M., Liippo K., Svedström E., Nikoskelainen J., Ruuskanen O.: Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1031–1036
11. Melish M. E.: Use of IVIG in Kawasaki syndrome. In: Lee M. L., Strand V. (eds.) Intravenous immunoglobulins in clinical practice. Marcel Dekker Inc., New York, 1997, 293–307
12. Nydegger U. E.: Safety and side effects of i.v. immunoglobulin therapy. Clin Exp Rheumatol 1996, 14 (Suppl. 15): S53-S57
13. Ohlsson A., Lacy J. B.: Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low-birth-weight infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
14. Ohlsson A., Lacy J. B.: Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
15. Rabinovitch N., Gelfand E. W., Leung D. Y. M.: The role of immunoglobulin therapy in allergic diseases. Allergy 1999; 54: 662–668
16. Werdan K.: Supplemental immune globulins in sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 341–349
Práce byla podpořena grantovým projektem č. 4703–3 IGA MZ ČR
e-mail: jlitzman@med.muni.cz