Cílem léčby nemocných s metabolickým syndromem je snížení rizika rozvoje kardiovaskulárních komplikací a rozvoje diabetu. Pokud je diabetes již přítomen, je dalším cílem snížit riziko mikrovaskulárních komplikací a zpomalit progresivní selhání beta-buněk.
Klíčová slova
hyperglykémie * diabetes mellitus * kompenzace cukrovky * inzulín * perorální antidiabetika
Metabolicků syndrom (MeTS) je souborem klinických, biochemických a humorálních odchylek, které zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění. Přestože definice, diagnostická kritéria, etiologie a postavení MeTS jako samostatné klinické jednotky jsou stále předmětem diskusí, zůstávají inzulínová rezistence (IR), hyperinzulinémie a hyperglykémie jeho nepochybnými projevy.(1, 2)
Hyperglykémie je typickou součástí MeTS a je také jedním z jeho nezávislých diagnostických kritérií. Glukoregulační porucha má charakter diabetu 2. typu a zahrnuje také kategorie poruch glukózové homeostázy (hraniční glykémie na lačno a porucha tolerance glukózy).( 2, 3)
Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění, které je kromě hyperglykémie charakterizováno i poruchou metabolismu tuků a bílkovin. Základní patogenetickou odchylkou při jeho rozvoji je IR, ale rozhodujícím faktorem, který podmiňuje progresi glukózové tolerance od normálního stavu až k manifestaci diabetu a stojí v pozadí typického „zhoršování“ klinického obrazu, je postupující selhání beta-buněk.(1–5) Ve svém průběhu vede onemocnění k rozvoji mikroa zejména makrovaskulárních komplikací a přes veškerou snahu postupuje progrese selhání beta-buněk.
Patogeneze hyperglykémie při MeTS
Základní patogenetickou odchylkou při rozvoji hyperglykémie je IR. Ta je řadou autorů stále chápána jako základní metabolická odchylka, která stojí v pozadí všech dalších projevů MeTS, ačkoli v posledních letech se obdobným způsobem dostává do popředí tuková tkáň a poruchy v její metabolické a endokrinní aktivitě. IR zodpovídá za snížené vychytávání glukózy v kosterním svalu a neschopnost inzulínu potlačit produkci glukózy v játrech.(1, 2)
Sama IR však nestačí ke klinické manifestaci diabetu, protože porucha je zpočátku vyrovnávána zvýšenou sekrecí inzulínu a hyperinzulinémií, která je výrazem snahy překonat IR. Porucha glukózové homeostázy či diabetes mellitus 2. typu se projeví pouze při neschopnosti beta-buněk přiměřeně zvýšit sekreci inzulínu (Obr.). U nemocných s diabetem 2. typu se projevuje řada odchylek v sekreci inzulínu, nicméně zásadní význam má pokles sekreční odpovědi na stimulaci glukózou.
Selhání beta-buněk je rozhodujícím faktorem, který podmiňuje progresi glukózové intolerance od normálních hodnot přes poruchu glukoregulace až k manifestaci diabetu.(4, 5) Progresivně se zhoršující sekreční defekt, který nejsme v současné době schopni ovlivnit žádným léčebným prostředkem, odpovídá za postupné prohlubování glukoregulační poruchy v průběhu diabetu 2. typu, který zpočátku léčíme dietou, potom přidáváme antidiabetika, a nakonec většinu nemocných převádíme na léčbu inzulínem.
Morfologickým podkladem úbytku sekrece inzulínu v průběhu onemocnění je apoptóza beta-buněk, jejíž příčina není jasná. Předpokládá se účast genetické vlohy spolu s působením řady metabolických, humorálních a neuroregulačních odchylek, včetně „glukotoxicity“, „lipotoxicity“, oxidačního stresu a dalších faktorů. Atraktivní hypotézou, která elegantně propojuje zatím odděleně diskutované patogenetické odchylky při diabetu 2. typu (defekt v sekreci inzulínu a IR), je přímé poškození sekrece inzulínu navozené inzulínovou rezistencí beta-buněk.(4, 5)
Hyperglykémie a riziko cévních komplikací
Nejčastější příčinou úmrtí nemocných s DM 2. typu jsou kardiovaskulární onemocnění (KV). Z hlediska redukce jejich rizika je nepochybně efektivní a zcela jasně podložená výsledky intervenčních studií léčba hypertenze a dyslipidémie.Naproti tomu o významu těsné kompenzace cukrovky a riziku aterosklerózy se stále diskutuje, stejně jako není jasné, které z hypoglykemizujících prostředků jsou z hlediska dlouhodobé prognózy nemocných a z hlediska přirozeného průběhu choroby výhodné.
Na trhu se objevila nová perorální antidiabetika (PAD), dokončeny byly další intervenční studie, ale zásadní informace, které by zjednodušily rozhodovací proces při volbě hypoglykemizujících prostředků, stále chybí. U nemocných s diabetem 2. typu dlouhodobé zlepšení kompenzace jednoznačně snižuje riziko vzniku a rozvoje mikrovaskulárních komplikací.(6, 7) Přitom efekt není závislý na volbě léčebného prostředku.
Redukce rizika KV příhod je stále předmětem diskusí. Pro rizikovost hyperglykémie, která se pohybuje již v rozmezí poruchy glukózové homeostázy, svědčí celá řada epidemiologických sledování(2, 8), v nichž je s nejvyšším rizikem spojována postprandiální hyperglykémie.(4, 5) KV riziko se extrémně zvyšuje, pokud jsou splněna kritéria diabetu(4, 5, 8), který s sebou navíc přináší rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). V epidemiologických studiích nebyla nalezena prahová hodnota HbA1c a každý pokles, byť v oblasti vysoce patologických hodnot, je sledován snížením redukce rizika.
Na rozdíl od jednoznačných dokladů, které svědčí pro 25–30% snížení KV rizika hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou(2, 5), nejsou výsledky intervenčních studií sledujících efekt léčby zaměřené na snížení glykémií přesvědčivé. Stejně tak nejsou přesvědčivé výsledky studií, které by jasně prokázaly výhodnost volby určitých hypoglykemizujících prostředků z hlediska prevence mikrovaskulárních komplikací, KV komplikací či zabránění progrese selhání beta-buněk, které by odůvodnily jejich přednostní užití.(6, 9)
Určité výhody z hlediska redukce rizika KV komplikací, jež však jsou nesrovnatelné s efekty statinů či blokátorů RAS, má podávání metforminu u obézních diabetiků(7), akarbózy u osob s poruchou glukózové homeostázy(10) a pioglitazonu u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem (osoby s diabetem a MeTS či osoby s diabetem a KV příhodou v anamnéze(11)). Metformin a akarbóza jsou zároveň farmaky, která vedou ve srovnání s inzulínem a deriváty SU k menším hmotnostním přírůstkům.
Stejně tak jsou menší hmotnostní přírůstek a větší redukce postprandiálních glykémií pozorovány při použití exenatidu.(12) Výhodou glitazonů je přímé ovlivnění inzulínové rezistence, ale také ochrana beta-buněk.(13, 14) Protože zatím nebyly doloženy žádné výhody či nevýhody inzulínu proti perorálním antidiabetikům, je inzulín u nemocného s diabetem 2. typu využíván jako hypoglykemizující prostředek 2. volby v období po selhání perorálních antidiabetik. V současné době probíhající studie ORIGIN, která testuje vliv časného podání glarginu u osob s poruchou glukózové homeostázy či nově zjištěným diabetem 2. typu na KV mortalitu, možná přinese změny v zavedené strategii.
Stejně tak neexistují studie, které by prokázaly, že kombinovaná léčba inzulínem a PAD má proti monoterapii inzulínem jasné výhody z hlediska mortality a morbidity diabetiků či z hlediska přirozeného průběhu choroby. Přesto v posledních letech přibývá údajů, které racionálnost kombinační léčby podporují. Ve srovnání s monoterapií inzulínem má kombinovaná léčba následující výhody – a) synergické působení inzulínu a PAD zvyšuje šance dosáhnout lepší kompenzace, b) nižší celková dávka exogenního inzulínu (asi o 30 %), nutná k dosažení srovnatelné kompenzace, c) menší riziko přibírání na váze u obézních nemocných při použití metforminu či exenatidu, přímé ovlivnění inzulínové rezistence při kombinaci s glitazony. Výhodou související s kvalitou života může být i šance dosáhnout požadované kompenzace menším počtem dávek inzulínu za den.(15) Vzhledem k efektu na hmotnost je výhodné přidávat do kombinací jako první metformin.
Screening a diagnostika diabetu a poruch glukózové homeostázy
Screening. Pro MeTS je typické zvýšení glykémie po zátěži glukózou či postprandiální hyperglykémie, která je zároveň spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Proto je pro screening vhodné použít náhodné nebo postprandiální glykémie v žilní plazmě či v plné kapilární krvi.(5) Náhodná glykémie je glykémie vyšetřená kdykoli během dne nezávisle na příjmu potravy. Postprandiální glykémie vyšetřujeme za 1–2 hodiny po jídle. Vyšetření glykosurie nelze ke screeningu použít.
Pokud je hodnota glykémie nad 11,1 mmol/l, potvrzujeme diagnózu diabetu standardním postupem opakovaným vyšetřením náhodné nebo lačné glykémie v žilní plazmě. Pokud je hodnota glykémie pod 11,1 mmol/l, je u všech nemocných s MeTS (stejně jako u všech nemocných s kardiovaskulární příhodou) indikován orální glukózový toleranční test (OGTT). Screening diabetu u osob s MeTS (stejně jako u osob s kardiovaskulárním onemocněním) je potřeba provádět jedenkrát za rok.
Poznámka: V běžné populaci, u osob bez zvýšeného rizika diabetu, provádíme screening 1krát za 2 roky. U těchto osob považujeme screening za pozitivní, pokud je náhodná glykémie v žilní plazmě >nebo rovno 7,8 mmol/l nebo v plné kapilární krvi >nebo rovno 7,0 mmol/l. Při těchto hodnotách pokračujeme v diagnostickém postupu standardním způsobem.
Diagnostika. (3, 5, 16) Diagnostiku diabetu a poruch glukózové homeostázy provádíme na základě opakovaného stanovení glykémie ve venózní plazmě s použitím standardních laboratorních metod. Diagnózu diabetu nelze stanovit na základě hladin glykovaného hemoglobinu, glykosurie či glykémie naměřené pomocí glukometru.
Kategorie hyperglykémie v žilní plazmě: Porucha glukózové homeostázy
a) Hraniční glykémie na lačno – glykémie na lačno >nebo rovno 5,6 mmol/l a menší nebo rovno 11,0 mmol/l b) Porucha tolerance glukózy – glykémie ve 120. minutě OGTT >nebo rovno 7,8 mmol/l a menší nebo rovno 11,0 mmol/l c) Kombinovaná porucha glukózové homeostázy zahrnující a) i b)
Diabetes mellitus Diagnózu můžeme potvrdit na základě jednoho ze tří rovnocenných diagnostických kritérií. Pro diabetes svědčí: a) Přítomnost klasických příznaků cukrovky + náhodná glykémie >nebo rovno 11,1 mmol/l b) Glykémie na lačno >nebo rovno 7,0 mmol/l c) Glykémie ve 120. minutě OGTT >nebo rovno 11,1 mmol/l Poznámky: Pokud nejsou přítomny klasické příznaky, musí být diagnóza potvrzena opakovaným vyšetřením (nejméně 2krát v různých dnech).
Klasické příznaky zahrnují žízeň, polyurii a hubnutí bez jasné příčiny. Náhodná glykémie je hodnota naměřená kdykoli během dne bez ohledu na příjem potravy. Stavem nalačno rozumíme nejméně 8 hodin po příjmu potravy. OGGT by měl být prováděn při zátěži 75 g glukózy standardním způsobem.
Přestože IR je typickým projevem MeTS, který zároveň představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, není třeba v klinické praxi míru IR kvantifikovat. Podle posledních evropských a amerických doporučení(1, 2) nepatří k základním diagnostickým kritériím MeTS a její přítomnost předpokládáme, pokud nemocný splňuje ostatní diagnostická kritéria syndromu, stejně tak jako není třeba rutinně vyšetřovat inzulinémii.
Jak léčit hyperglykémii
Cílem léčby nemocných s MeTS je snížení rizika KV komplikací a snížení rizika rozvoje diabetu. Pokud je diabetes přítomen, pak je navíc cílem léčby zpomalení progresivního selhání beta-buněk a snížení rizika mikrovaskulárních komplikací. Léčba zaměřená na ovlivnění hyperglykémie musí být vždy součástí komplexních opatření, která zahrnují léčbu ostatních projevů MeTS, zejména dyslipidémie, hypertenze, endoteliální dysfunkce a ovlivnění zvýšené trombogenní potence, kterým jsou věnována další sdělení tohoto čísla časopisu. Cíle léčby uvádí Tab.
Diabetes mellitus
V případě, že nemocný splňuje diagnostická kritéria diabetu, je cílem dosažení doporučených hodnot preprandiálních a postprandiálních glykémií a HbA1c, a to jakýmkoli způsobem, ideálně při nepřítomnosti závažných hypoglykémií a bez hmotnostních přírůstků (případně s hmotnostním úbytkem). Léčba by měla být agresivní, s kontrolou HbA1c každé 3 měsíce a opakovanou revizí režimových opatření, dokud není dosaženo HbA1c pod 5,3 %. Po dosažení cílových hodnot HbA1c je minimální frekvence kontrol 1krát za 6 měsíců.(3, 5, 16–18)
* Režimová opatření. Základním kamenem léčby je změna životního stylu, která zahrnuje redukční dietu a zvýšení fyzické aktivity.(3, 5, 16–18)
* Monoterapie PAD. Pokud selhávají režimová opatření, zahajujeme léčbu PAD v monoterapii. Roli při jejich výběru hrají výše diskutované výhody, nežádoucí účinky, kontraindikace a cena. U nemocného diabetem 2. typu s nadváhou či obezitou je lékem první volby metformin.(16, 18, 19) Ve vybraných případech je však možné použít i další PAD: akarbózu při významných postprandiálních vzestupech glykémie, antiobezitika při BMI nad 35 či deriváty sulfonylurey.
Definice období, kdy přistupujeme k farmakologické léčbě, je předmětem diskusí. V současné době platí, že k farmakologické léčbě přistupujeme raději dříve. Pokud je HbA1c nad 6 %, saháme k ní okamžitě po diagnóze diabetu. Pokud je HbA1c nižší, léčíme 3–6 měsíců nefarmakologicky a farmakologickou léčbu zahajujeme, pokud přetrvává hodnota HbA1c nad 5,3 % (IFCC).(16) Podle posledních společných evropských a amerických doporučení(18), která byla schválena pro potřeby praktických lékařů, je metformin indikován u všech nemocných ihned po stanovení diagnózy, aniž by bylo nutné čekat na efekt režimových opatření.
* Kombinovaná léčba PAD. Pokud monoterapie nezajistí hodnoty HbA1c pod 5,3 % (IFCC), přidáváme do kombinace další PAD nebo inzulín (viz níže). Použít můžeme řadu různých kombinací, včetně kombinací metforminu s glitazonem (výhodou je nulové riziko hypoglykémií), s deriváty sulfonylurey (výhodou je nízká cena) či glinidy i antiobezitiky. Bylo prokázáno, že přidávání dalších farmak do kombinace je z hlediska zlepšení kompenzace přínosné.(16, 19)
* Léčba inzulínem. K inzulínu saháme obvykle až tehdy, pokud neuspějeme s PAD. Inzulín můžeme přidat k monoterapii či ke kombinaci PAD. Důvodem převodu na inzulinoterapii(3, 15, 16) je selhání léčby PAD, alergie na PAD, diabetes v graviditě, nedostatečnost ledvin a jater a stavy spojené s přechodnou dekompenzací cukrovky. Přítomnost dlouhodobých cévních komplikací cukrovky není sama o sobě indikací k převodu na inzulín, pokud jsou nemocní těsně kompenzováni dietou či PAD.
Tolerovanou hodnotou u nemocných s diabetem je HbA1c do 6 % (IFCC) či dokonce nižší (do 5,3 %). Je logické, že této kompenzace naprostá většina nemocných s chronickými komplikacemi nedosahuje a v klinické praxi by prakticky všichni nemocní, například se syndromem diabetické nohy nebo s diabetickou neuropatií, měli být léčeni inzulínem.
Pokud nejsou přítomny kontraindikace, vždy kombinujeme inzulín s metforminem. Volíme některý z konvenčních nebo intenzifikovaných režimů včetně inzulínové pumpy. Při volbě léčebné strategie vycházíme z klinického obrazu choroby. Pro klinický odhad potřeby substituce bazální a prandiální sekrece inzulínu postačuje výše glykémie na lačno a postprandiálně.
Protože není potvrzeno, jaký inzulínový režim je nejvýhodnější z hlediska KV mortality a dlouhodobé prognózy nemocných s diabetem 2. typu ani z hlediska ovlivnění přirozeného průběhu choroby, začínáme jednoduššími inzulínovými schématy. Stejně tak můžeme od počátku přistoupit k intenzifikovanému inzulínovému režimu a k substituci prandiální potřeby inzulínu.Tento způsob má blíže k patofyziologii onemocnění a ovlivňuje postprandiální hyperglykémii, jež je prvním projevem glukoregulační poruchy. Pravidla léčby inzulínem jsou podrobně rozvedena v dostupných publikacích.(3, 15, 16, 20)
* Edukace. Součástí léčby diabetu 2. typu je edukace zaměřená zejména na změnu stravovacích zvyklostí a životního stylu, včetně zákazu kouření, a edukaci týkající se prevence komplikací se zvláštním zřetelem na diabetickou nohu a prevenci aterosklerózy. Pokud je nemocný léčen PAD, pak musí být seznámen s jejich riziky. Při léčbě inzulínem, zvláště intenzifikovaným způsobem, je nutnou podmínkou selfmonitoring glykémií a samostatné úpravy dávek inzulínu.(20)
Zvýšená glykémie na lačno a porucha tolerance glukózy
Jde o osoby se zvýšeným rizikem KV komplikací a rozvoje diabetu. V léčbě jsou jasně indikována režimová opatření, u nichž bylo opakovaně potvrzeno, že redukují riziko rozvoje diabetu.(4, 5) Farmakologická léčba hyperglykémie není u této skupiny standardně doporučena(5), přestože a) hladiny glykémie prei postprandiálně překračují cílové hodnoty, které jsou doporučené pro diabetiky, přestože b) existují intervenční studie, které jasně dokládají sníženou incidenci diabetu u této skupiny nemocných při léčbě některými perorálními antidiabetiky, například metforminem(21), akarbózou(22) či glitazonem(23, 13) a konečně c) přestože při léčbě akarbózou byla dokumentována dokonce redukce KV rizika a vzniku nové hypertenze.(10)
Na škodu je, že také podávání antiobezitik zůstává z ekonomických důvodů omezeno na osoby s diabetem a BMI nad 35, přestože existují data, která dokládají prevenci diabetu u osob s rizikem při podávání orlistatu.(24) Farmakologická léčba nemocných s poruchou glukózové homeostázy se omezuje na intenzívní hypolipidemickou, antihypertenzní a antiagregační léčbu s použitím statinů a inhibitorů RAS systému, jejichž potenciál v prevenci KV onemocnění a prevenci diabetu byl v intervenčních studiích opakovaně doložen.
Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. IKEM, Praha, Centrum diabetologie IPVZ, Praha, Subkatedra diabetologie e-mail: terezie.pelikanova@medicon.cz
*
Literatura
1. KAHN, R., BUSE, J., FERRANNINI, E., STERN, M. Metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2005, 48, p.1684–1699.
2. GRUNDY, SM., CLEEMAN, JI., DANIELS, SR., et al. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005, 112, p. 2735–2752.
3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, Suppl. 1, p. S4–42.
4. PELIKÁNOVÁ, T. Metabolicků syndrom a hyperglykémie. Remedia, 2006, 16, č. 2, s. 153–158.
5. THE TASK FORCE ON DIABETES AND CARDIOVASCULAR DISEASES OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (ESC) AND OF THE EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF DIABETES (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. Eur Heart J, 2007, 28, p. 88–136.
6. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352, p. 837–853.
7. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Effect of intensive blood glucose control with metformin in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352, p. 854–865.
8. NESTO, RW. Correlation between cardiovascular disease and diabetes mellitus: current concepts. Am J Med, 2004, 116 (Suppl. 5A), p. 11S-22S.
9. MALMBERG, K., RYDEN, L., WEDEL, H., et al.; DIGAMI 2 Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J, 2005, 26, p. 650–661.
10. CHIASSON, JL., JOSSE, RG., GOMIS, R., et al.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA, 2003, 290, p. 486–494.
11. DORMANDY, JA., CHARBONNEL, B., ECKLAND, DJ., et al.; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with typu 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p.1279–1289.
12. HEINE, RJ., Van GAAL, LF., JOHNS, D., et al.; GWAA Study Group. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med, 2005, 143, No. 8, p. 559–569.
13. THE DREAM TRIAL INVESTIGATORS. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 68, p.1096–1105.
14. KAHN, SE., HAFFNER, SM., HEISE, MA., et al.; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med, 2006, 355, No. 23, p. 2427–2443.
15. PELIKÁNOVÁ, T. Léčba inzulínem v éře inzulínových analog. In PELIKÁNOVÁ, T., et al. Trendy soudobé diabetologie XI. Praha : Galén, 2007, s. 181–245.
16. Standardy péče o diabetes mellitus 2. typu. Standardy České diabetologické společnosti. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2007 (v tisku). (www.diab.cz)
17. CÍFKOVÁ, R., BÝMA, S., ČEŠKA, R., et al. za společnou pracovní skupinu. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Vnitř lék, 2005, 51, č. 9, s. 10211036.
18. NATHAN, DM., BUSE, JB., DAVIDSON, MB., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2006, 49, p. 1711–1722.
19. PELIKÁNOVÁ, T. Změnila nová perorální antidiabetika a výsledky intervenčních studií (DREAM, ADOPT) strategii léčby diabetu 2. typu? Editorial. Remedia, 2007, 17, č. 2, s. 119–125.
20. JIRKOVSKÁ, A., et al. (Ed.), Jak (si) léčit a kontrolovat diabetes. Manuál pro edukaci diabetiků. Svaz diabetiků ČR, 2003, 242 s.
21. KNOWLER, WC., BARRET-CONNOR, E., FOWLER, SE., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002, 346, p. 393–403.
22. CHIASSON, JL., JOSSE, RG., GOMIS, R., et al.; STOP-NIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet, 2002, 359, p. 2072–2077.
23. KNOWLER, WC., HAMMAN, RF., EDELSTEIN, SL., et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes, 2005, 54, p. 1150–1156.
24. TORGERSON, JS., HAUPTMAN, J., BOLDRIN, MN., SJORSTROM, L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patiens. Diabetes Care, 2004, 27, p. 155–161.
** Práce byla podpořena grantem IGA CZ NR 9359–3 a výzkumným záměrem MZ ČR MZO 00023001.
