Klíčová slova
dětský pemphigus foliaceus • popis případu • léčba
Pemfigus je vzácné autoimunitní puchýřnaté onemocnění, které postihuje především pacienty středního a staršího věku. Rozlišují se 4 hlavní typy onemocnění: pemphigus vulgaris, foliaceus, paraneoplasticus a IgA pemphigus.(1) U malých dětí je pemfigus mimořádně vzácný. Ve světové literatuře bylo popsáno 55 případů pemphigus vulgaris u dětí, většina z nich byla starších 10 let.(2) Nonendemická varianta pemphigus foliaceus (PF) je u dětí ještě vzácnější než pemphigus vulgaris. Bylo publikováno pouze 28 případů tohoto onemocnění se vznikem v dětském věku.
Většina pacientů byla mladších 10 let.(2, 3) Onemocnění je vyvoláno patogenními autoprotilátkami, které reagují s antigeny na povrchu epitelových buněk. Epitelie jsou spojeny desmosomy, které se skládají z intracelulárně uložených proteinů desmoplakinů a plakoglobinu a z extracelulární části tvořené glykoproteiny, a to desmogleiny a desmokoliny, které zasahují do mezibuněčných prostor a stýkají se s desmosomálními proteiny sousedního keratinocytu.(1)
V celé epidermis, a to zejména v povrchových vrstvách, je přítomen desmoglein 1. Desmoglein 3 se nachází v dolních vrstvách epidermis. Ve sliznici jsou oba desmogleiny, ale exprese desmogleinu 1 je mnohem nižší. Proti těmto normálně se vyskytujícím součástem desmosomů vznikají u všech typů pemfigu autoprotilátky třídy IgG4, které jsou schopné vyvolat akantolýzu (rozvolnění vazeb mezi buňkami). Pro PF jsou charakteristické povrchové subkorneální puchýře vznikající na podkladě reakce autoprotilátek s jediným antigenem, a to desmogleinem 1.(1, 4) Histopatologické vyšetření biopsie z intaktního puchýře (který je u této povrchní varianty pemfigu vždy velmi obtížné najít) ukáže intraepidermální puchýř v rovině stratum granulosum nebo přímo subkorenální puchýř. V puchýři jsou vidět akantolytické buňky nebo různé množství neutrofilních leukocytů. V dermis bývá nevelký zánětlivý infiltrát s převahou eozinofilů.
PF se vyskytuje sporadicky především u starších lidí nebo endemicky v některých zeměpisných lokalitách. Endemický PF se také nazývá brazilský pemfigus nebo fogo selvagem (fogo znamená portugalsky oheň, selvagem krutý nebo divoký). Endemický PF se neliší klinicky ani imunohistochemicky od sporadického PF, ale vyskytuje se pouze v tropických oblastech Brazílie, v Tunisu a Kolumbii. Postihuje mladé lidi a děti žijící na venkově poblíž řek v nadmořské výšce 500–800 m. Stimulem vzniku nemoci je štípnutí černou mouchou Simulium nigrimanum. Jestli sliny hmyzu obsahují antigeny, které zkříženě reagují s desmogleinem 1, nebo zda moucha přenáší nějaké infekční agens, které spustí fogo selvagem, zatím není známo.(3) Uvádíme kazuistiku nonendemické formy PF u děvčátka, které máme v soustavném sledování a léčbě již jeden a 3/4 roku.
Popis případu
Na lůžkové oddělení dětské kliniky byla k vyšetření přijata pětiletá dívenka pro několik měsíců recidivující dermatózu v obličeji a ve vlasech, méně na trupu. Pacientka byla z 2. rizikové gravidity (otoky matky, 1krát spontánní abortus). Od 6 týdnů (po přechodu na umělou výživu) trpěla atopickou dermatitidou, která recidivovala několikrát za rok (hlavně v závislosti na sezóně a při běžných onemocněních horních dýchacích cest) v obličeji, ve flexurální predilekci končetin a občas i na trupu. Otec nemocné měl celé dětství též projevy atopické dermatitidy.
Pacientka v batolecím věku trpěla častějšími angínami a 2krát prodělala otitidu. Matka udávala, že v kojeneckém věku mělo děvčátko alergii na kravské mléko a později byla alergologickým vyšetřením zjištěna pozitivita kožního testu na kočičí alergeny. Pět měsíců před přijetím na kliniku se po prodělaném horečnatém virovém onemocnění objevila na víčkách a okolo úst zarudlá bolestivá ložiska s krustami. Okolí dítěte přičítalo zhoršení stavu kůže atopickému ekzému, ale zavedená a dříve osvědčená léčba průběh dermatózy nezlepšila.
Během 2 měsíců došlo k dalšímu zhoršení nálezu v obličeji (Obr. 1) a objevila se mokvající a bolestivá ložiska na šíji a na temeni hlavy. Děvče bylo opakovaně hospitalizováno na spádovém dětském oddělení, ale celková antibiotická léčba zlepšila lokální nález jen přechodně. Histologický nález excize kůže z té doby popisuje parakeratózu, chybějící stratum granulosum, světlejší buňky v epidermis a perivaskulární lymfocytární infiltrát. Při zohlednění kliniky patolog nález uzavřel tak, že nejspíše odpovídá změnám při acrodermatitis enteropathica.
Během dalšího měsíce ložiska okolo úst, nosu, na víčkách a v okolí očí mokvala a pokrývala se krustami (Obr. 2, 3). Na zádech došlo k výsevu drobnějších světle červených ložisek v anulárním a circinárním uspořádání. V tříslech, perianálně a perigenitálně vznikly infiltrované živě červené erodované bolestivé plochy. Dívenka měla navíc hnisavou vulvovaginitidu a konjunktivitidu. Takto byla pacientka přijata k diagnostickému pobytu a k léčbě na dětskou kliniku. Při konziliárním vyšetření na dětském kožním oddělení jsme pomýšleli na rozsáhlé projevy stafylokokového impetiga nebo SSS syndromu (staphylococcal scalded skin syndrome). Kultivační vyšetření z krku, nosu, ložisek na kůži a z vulvy potvrdilo přítomnost Staphylococcus aureus.
V laboratorním vyšetření byly zánětlivé parametry nízké, krevní obraz bez leukocytózy s lymfocytózou a eozinofilií, biochemické nálezy v mezích, nález v moči bez patologií. V imunologickém vyšetření byla snížená hladina IgG a IgA. Po energické dvoutýdenní i. v. léčbě oxacilinem a po podání intravenózních imunoglobulinů došlo k zastavení mokvání a vyhojení krust na původních chorobných plochách, ale na zádech docházelo k novým projevům dermatózy. Bylo dobře patrné, že primární eflorescence jsou vždy puchýřky.
Začali jsme uvažovat o některém vzácném puchýřnatém onemocnění dětského věku (nejspíše podle klinického obrazu o PF) a hospitalizovali jsme znovu holčičku k plánované biopsii. Kožní biopsie byla provedena z čerstvých puchýřů v oblasti pod levou lopatkou. Běžné histopatologické vyšetření ukazovalo nejspíše na dermatitis herpetiformis nebo IgA lineární dermatózu, ale přímé imunofluorescenční vyšetření odhalilo IgG intercelulární fluorescenci epidermis v partiích nad stratum basale a podpořilo naši diagnózu PF (Obr. 4).
Cílená léčba byla zahájena intravenózním podáváním steroidů v pulsním režimu (750 mg nebo 950 mg/m2 metylprednizolonu rozděleno do 3 dávek, které byly podávány ve 3 po sobě následujících dnech). Tyto steroidní pulsy byly nejprve opakovány každý měsíc zároveň s podáním substitučních dávek intravenózních imunoglobulinů (IVIG) a po získání kontroly nad průběhem onemocnění byla snížena dávka steroidů (500 mg/m2 metylprednizolonu rozděleno do 3 dávek podaných ve 3 po sobě následujících dnech) a interval léčby byl prodloužen nejprve na 6, později na 8 týdnů. Vzhledem k pulsnímu režimu podávání steroidů má naše pacientka pouze minimum nežádoucích účinků steroidní léčby.
V prvém půl roce léčby docházelo k opakovaným výsevům mnohočetných kontagiózních molusek v oblasti hýždí, perigenitálně a na vnitřních plochách stehen. Postupnou a opakovanou chirurgickou exkochleací molusek při dlouhodobém podávání imunomodulačního prostředku s virostatickým efektem (isoprinosin) se podařilo i tuto virovou kožní infekci vyhojit. V prvém roce léčby docházelo k občasným výsevům drobných ložisek PF v oblasti genitálu a ve vlasech, která dobře reagovala na lokální léčbu silnějšími kortikosteroidy. Po snížení dávky metylprednizolonu a prodloužení intervalu jeho podávání dochází občas v podkolení k akutní exacerbaci atopické dermatitidy, která je však pod dobrou kontrolou lokální intervalové kortikoidní léčby.
Diskuse
Název pemfigus byl poprvé použit na konci 18. století. Pochází z řeckého slova pemfix, což znamená puchýř. Až do prvých desetiletí 20. století se proto všechna chronická puchýřnatá onemocnění označovala jako pemfigus. Pemfigus jako samostatné onemocnění byl charakterizován histopatologicky Civattem až v roce 1943. Imunopatologická charakteristika onemocnění byla popsána v roce 1964 Beutnerem, který zavedl imunofluorescenční vyšetření a umožnil tím přesné stanovení diagnózy.(2, 4)
V roce 1955 byla publikována prvá dobře dokumentovaná kazuistika pemfigu u dítěte. První pediatrická kazuistika dítěte s PF a s dokumentovaným imunofluorescenčním vyšetřením se objevila v roce 1968.(3, 5, 6) V polovině případů dětského PF se nejprve objevují zarudlá bolestivá infiltrovaná ložiska ve vlasech, na kterých se postupně objevují šupiny a často i mokvání. Během dalších týdnů jednotlivá ložiska progredují na trup a horní končetiny. U jiných pacientů se prvé léze objevují na trupu, v obličeji nebo na končetinách.
Na rozdíl od vulgárního pemfigu nebývají postiženy sliznice. Kožní nález často připomíná impetigo a postihuje obličej a trup v seboroické lokalizaci nebo v místě sluneční expozice. Jednotlivé eflorescence mohou být uspořádané anulárně nebo circinárně. Převládají erodovaná ložiska nebo léze s krustami. Puchýře nebo buly lze zastihnout jen velmi vzácně vzhledem k jejich fragilitě.(2, 3) Většina případů PF u dětí vzniká spontánně, ale byly popsány 2 pediatrické případy indukované podáním amoxicilinu a jeden případ koexistence PF s cytomegalovou infekcí. Je pravděpodobné, že u naší pacientky se jako provokační faktor onemocnění uplatnila horečnatá viróza, která těsně předcházela kožním projevům PF v obličeji.
Závěr
Záměrem sdělení bylo upozornit na nutnost pomýšlet při diferenciálně diagnostické rozvaze u puchýřnatého onemocnění dítěte i na PF. Časné rozpoznání onemocnění a promptní léčba jsou důležité vzhledem k závažné autoimunitní podstatě PF. Kožní nález v počátečních stadiích onemocnění často připomíná impetigo nebo impetiginizovanou atopickou nebo seboroickou dermatitidu a postihuje nejvíce obličej, vlasy a horní polovinu těla v seboroické predilekci. Naše pacientka měla i závažné postižení vulvy, perigenitální a perianální oblasti. Průměrná doba stanovení diagnózy od prvých kožních příznaků u publikovaných 28 případů dětského PF byla 8,6 měsíce.(3, 5, 6)
U naší pacientky byla tato doba 5 měsíců. I když je dívenka nyní při soustavné a dlouhodobé léčbě bez kožních projevů autoimunitního puchýřnatého onemocnění (Obr. 5), je dlouhodobá prognóza dalšího průběhu PF nejistá. Nebylo publikováno žádné dlouhodobé sledování dítěte s PF. Sledované období publikovaných případů se liší od 2 měsíců do 4 let (s průměrnou dobou 1 rok). Za tuto dobu z 28 dětí jedno zemřelo na základní kožní onemocnění, většina ostatních pokračovala v soustavné léčbě během celého období sledování. U několika dětí s mírnými a lokalizovanými příznaky PF postačovala k potlačení aktivity onemocnění lokální léčba silnějšími kortikosteroidy.
U 25 % dětí nedošlo k dalším recidivám onemocnění po vysazení dlouhodobé lokální nebo celkové léčby.(3, 5, 6, 7) V době, kdy nemocné s pemfigem nebylo možné léčit kortikosteroidy, umírala polovina nemocných do 2 let od vzniku prvých kožních příznaků. Dnes je mortalita všech typů pemfigu okolo 5 % a příčinou úmrtí jsou především komplikace imunosupresivní terapie. Léčba musí být dlouhodobá, většinou celoživotní. Pokud hrozí vážné nežádoucí reakce nebo nemoc nereaguje na samotnou léčbu kortikosteroidy, podávají se další imunosupresiva, a to cyklosporin A, azathioprin, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, popřípadě metotrexát.(1, 2, 8)
U PF řada autorů udává dobrý efekt léčby i po podávání dapsonu a hydroxychlorochinu.(6, 7, 8) Naše pacientka zatím výborně odpověděla na kombinovanou léčbu intravenózními imunoglobuliny a pulsní léčbu metylprednizolonem. Aplikaci metylprednizolonu v bolusech, která v posledním půl roce probíhala v dvouměsíčních intervalech, se pokusíme, vzhledem ke klinické remisi onemocnění, prodloužit na 3 měsíce. Pacientka je trvale monitorována klinicky i laboratorně pediatrem při pravidelných krátkodobých hospitalizacích na dětské klinice (kdy probíhá i léčba), dětským dermatologem a dalšími specialisty (nejčastěji dětským gynekologem a dětským otorinolaryngologem) podle charakteru obtíží. Péči o pacienty se závažnými dětskými dermatózami je nutno soustředit v takových centrech, kde jim můžeme nabídnout zkušenosti dlouhodobě spolupracujícího týmu specialistů různých pediatrických oborů a komplement s dobrým laboratorním zázemím.
1MUDr. Štěpánka Čapkováe-mail: stepanka.capkova@lfmotol.cuni.cz2MUDr. Tereza Fischerová3prim. MUDr. Jiří Biolek4prof. MUDr. Jiří Štork, CSc.1FN v Motole, Dětská poliklinika, Dětské dermatologické oddělení2Univerzita Karlova v Praze, 2. LF UK a FN v Motole, Pediatrická klinika3Nemocnice Most, Pediatrické oddělení4Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, Dermatovenerologická klinika
*
Literatura
1. CETKOVSKÁ, P. Autoimunitní bulózní dermatózy. Čes-slov Derm, 2006, 81, č. 4, s. 188–196.
2. HARPER, J., ORANJE, A., PROSE, N. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed., Blackwell Publishing, 2006, p. 855–866.
3. METRY, D., HEBERT, AA., JORDON, RE. Nonendemic pemphigus foliaceus in children. J Am Acad Dermatol, 2002, 46, p. 419–422.
4. SCHACHNER, LA., HANSEN, RC. Pediatric dermatology. 3rd ed., Mosby, 2003, p. 705–707.
5. JONES, SK., SCHWAB, HP., NORRIS, DA. Childhood pemphigus foliaceus: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol, 1986, 3, p. 459–463.
6. GOODYEAR, HM., ABRAHAMSON, EL., HARPER, JI. Childhood pemphigus foliaceus. Clin Exp Dermatol, 1991, 16, p. 229–230.
7. YORAV, S., TRAU, H., SCHEWACH-MILLET, M. Pemphigus foliaceus in an 8-year-old girl. Int J Dermatol, 1989, 28, 2, p. 125–126.
8. LEBWOHL, M., HEYMANN, WR., BERTH-JONES, J., COULSON, I. Treatment of Skin Disease. Mosby, 2002, p. 421–424.
**