Klíčová slova
anémie • genetické faktory • věk • diagnostika • léčba
Dětský věk je charakterizován rychlým růstem organismu jako celku a postupnou diferenciací tkání a orgánů. Anémie může negativně ovlivnit růst a vývoj, vzácně může ohrozit i život dítěte.
Definice anémie
Anémie je definována jako snížení hladiny hemoglobinu, zpravidla i hematokritu a erytrocytů v litru krve pod dolní hranici rozmezí fyziologických hodnot pro příslušnou věkovou kategorii. Vzniká v důsledku narušení rovnováhy mezi produkcí erytrocytů v krvetvorných tkáních a jejich odbouráváním. Normy hodnot hemoglobinu (Hb), hematokritu (htk), počtu erytrocytů (ery) a středního objemu erytrocytu (MCV) jsou pro různá věková období odlišné.
K nejvýraznějším změnám dochází hlavně v průběhu prvního roku života. Teprve od pubertálního věku můžeme používat normy pro dospělé. Znalost průběhu změn během období růstu a vývoje je nezbytná ke správné interpretaci hodnot krevního obrazu u dětí(1) (Tab. 1).
Fyziologické zvláštnosti dětského věku
Vzhledem k vysoké aktivitě erytropoézy u plodu může anémie vzniknout již intrauterinně. Příčinou mohou být vrozené hemolytické anémie (talasémie), inkompatibilita v Rh nebo AB0 systému nebo infekce plodu parvovirem B19. Klinickým projevem je intrauterinní růstová retardace (IUGR) nebo hydrops plodu. Anémii plodu je možno v dnešní době prokázat(2) a léčit podáním intrauterinní transfúze.
Během prvních 6–8 týdnů života po porodu dochází v rámci adaptivní odpovědi organismu na prostředí s vyšší tenzí kyslíku ke zpomalení erytropoézy, výraznému poklesu hladiny erytropoetinu a k hemolýze novorozeneckých erytrocytů. Důsledkem je postupný pokles hladiny Hb z průměrných 180 g/l na hodnotu 110–120 g/l a fyziologická žloutenka. Železo uvolněné z hemoglobinu rozpadajících se erytrocytů je uloženo v zásobních orgánech.
Při poklesu Hb k hodnotám kolem 120 g/l dochází opět k urychlení erytropoézy se zvýšením přesunu železa do kostní dřeně. Za fyziologických podmínek je tak dítě schopno zdvojnásobit svou hmotnost bez vyčerpání zásob železa. U nezralých novorozenců ovlivňují hodnoty krevního obrazu tři základní faktory: výrazně nižší zásoby železa, rychlejší růst a časté odběry krve v tomto období provázeném vysokou morbiditou. Přispívají ke vzniku anémie nedonošených dětí.
Klasifikace anémií
Ke klasifikaci anémií používáme dvě základní kritéria: – morfologické, – etiologické.
Morfologická klasifikace Vychází ze základních parametrů krevního obrazu získaných z automatického analyzátoru krevních elementů a z mikroskopického zhodnocení tvaru erytrocytů v nátěru periferní krve. Z praktického hlediska je morfologické zhodnocení důležitou výchozí informací, která umožňuje určit směr dalšího diagnostického postupu.
Podle středního objemu erytrocytu (MCV) se anémie dělí na tři základní skupiny: 1. Normocytární (akutní ztráty krve, autoimunitní hemolytická anémie, hypersplenismus, endokrinopatie, anémie chronických chorob, toxické vlivy, maligní onemocnění aj.)2. Mikrocytární (sideropenická anémie, talasémie, otrava olovem, část anémií chronických chorob, deficit mědi aj.)3. Makrocytární (deficit vitamínu B12, kyseliny listové, Diamondova-Blackfanova anémie, dyserytropoetické anémie aj.) Podle střední hmotnosti (MCH – pg) nebo koncentrace hemoglobinu (MCHC – g/l) a tvaru erytrocytu určujeme, zda jde o anémii normochromní, nebo hypochromní.
Etiologická klasifikace Podle patogenetického mechanismu vzniku dělíme anémie do čtyř základních skupin, uvedených na Obr.
Diagnostika anémií u dětí
Na anémii mohou upozornit následující příznaky: – bledost kůže a sliznic, – dušnost, intolerance fyzické zátěže, – srdeční šelest, – ikterus, splenomegalie, – gastrointestinální příznaky (nechutenství, polykací potíže, průjem, zácpa, angulární stomatitida, atrofie sliznice jazyka), – neurologické příznaky (postižení zadních a postranních rohů míšních), – psychické změny (únava, poruchy pozornosti, zhoršení školního prospěchu, dráždivost), – zvýšená frekvence infekcí, – porucha růstu nebo ztráta hmotnosti. Při podezření na anémii je nutno upřesnit důležité anamnestické údaje a provést základní klinické a laboratorní vyšetření.
Anamnéza s dokumentací genetických faktorů Zaměřujeme se na: – podrobnou rodinnou anamnézu s cíleným dotazem na etnický původ (předkové z oblasti Středomoří, jihovýchodní Asie) a přítomnost anémií u členů rodiny; – údaje z prea perinatálního období (anémie a infekce matky v těhotenství, průběh porodu, perinatální krvácení, známky nezralosti nebo IUGR, přítomnost žloutenky);- věk při diagnóze anémie; – údaje o stavu výživy, složení stravy, průjmových onemocněních, neprospívání; – přítomnost chronických onemocnění (ledvin, jater, štítné žlázy, gastrointestinálního traktu); – výskyt krvácivých onemocnění; – infekční onemocnění (bronchopneumonie, hepatitidy, infekce virem CMV, EBV).
Fyzikální vyšetření Při mírné anémii nemusí být přítomny žádné příznaky. Je nutno mít na paměti, že při pozvolném vzniku anémie se dětský organismus velmi dobře adaptuje na nižší hodnotu Hb, rodiče mohou překvapivě přehlédnout i anémii s velmi nízkou hodnotou hemoglobinu (40 g/l! – vlastní zkušenosti). Při vyšetření cíleně pátráme jednak po příznacích anémie uvedených výše a jednak po známkách jiného celkového onemocnění (infekce, nemoci štítné žlázy, jater, ledvin).
Laboratorní vyšetření Základem diagnózy anémie je zhodnocení kompletního krevního obrazu včetně nátěru periferní krve. Po vyloučení odchylek ostatních krevních elementů (změny počtu a diferenciálního rozpočtu leukocytů signalizující např. infekci či leukémii, změny počtu trombocytů při idiopatické trombocytopenii) se zaměříme na následující hodnoty: hladinu hemoglobinu, počet erytrocytů, hematokrit, retikulocyty (retikulocytární index), střední objem erytrocytů, střední koncentraci hemoglobinu, šíři distribuce erytrocytů (RDW).
Při hodnocení morfologie erytrocytů v nátěru periferní krve pátráme po přítomnosti sférocytů, schistocytů, terčovitých erytrocytů, srpkovitých erytrocytů, hypochromazie, anizocytózy. Podle nálezu v krevním obrazu jsou indikována další vyšetření.
V ordinaci praktického lékaře je možno provést následující laboratorní vyšetření: – vyloučení ztrát krve stolicí: okultní krvácení; - stav zásob železa: hladina železa, celková vazebná kapacita pro železo (CVK), saturace transferinu, hladina feritinu, solubilního transferinového receptoru (sTfR); - známky hemolýzy: hladina celkového a nekonjugovaného bilirubinu, urobilinogenu v moči při extravaskulární hemolýze, haptoglobinu, volného hemoglobinu plazmy, methemoglobinu, hemoglobinu nebo hemosiderinu v moči při intravaskulární hemolýze;- vyšetření moči (proteinurie, hematurie); - hladina urey, kreatininu k vyloučení postižení ledvin; - jaterní testy, hladina kyseliny listové a vitamínu B12.
Pokud provedená vyšetření nevedou ke stanovení jasné diagnózy (například sideropenické anémie), měl by další vyšetření indikovat dětský hematolog. Je třeba velmi racionálně zvážit speciální vyšetření, která jsou často finančně i technicky náročná a při neuvážené indikaci zbytečně zatěžují dětského pacienta. Pro volbu správného léčebného postupu je zásadní správné zařazení a určení příčiny anémie.
Anémie z poruchy produkce erytrocytů
Sideropenická anémie Sideropenická anémie je i přes snížení její incidence v zemích s vyšší socioekonomickou úrovní stále nejčastějším druhem anémie, se kterým se praktický lékař pro děti a dorost setkává. Její incidence je stále vysoká především v rozvojových zemích. Sideropenická anémie může mít za následek zpomalení růstu, psychomotorického vývoje dítěte a poruchu funkcí CNS, především kognitivních funkcí.(3, 4)
V dětském věku rozeznáváme dva věkové vrcholy výskytu nedostatku železa: první mezi 6 měsíci a 3 roky věku, kdy jsou postižena obě pohlaví stejně, druhý potom v adolescenci s jasnou převahou ženského pohlaví. Hlavní příčinou nejvyšší prevalence nedostatku železa v organismu v těchto obdobích je nepochybně rychlý růst organismu, který je nejrychlejší v průběhu vývoje lidského jedince vůbec a je doprovázen výrazným nárůstem hemoglobinového železa na jednotku tělesné hmotnosti.
Po dobu prvních 4–6 měsíců po porodu jsou za fyziologických podmínek zásoby železa dostačující ke krytí potřeb rychle rostoucího dětského organismu. V průběhu dalších 6 měsíců vývoje kojence je již nutný přísun železa ve stravě (masozeleninový příkrm, cereálie obohacené železem).
Jestliže tento přísun není zajištěn, rozvíjí se sideropenická anémie, a to nejčastěji kolem 1 roku života dítěte. Ke vzniku sideropenie může dále přispět porucha vstřebávání železa nebo jeho nadměrné ztráty. U nedonošených dětí, hlavně s porodní hmotností pod 1,5 kg, dochází k depleci zásob železa daleko dříve, většinou již kolem 6.-8. týdne po porodu.
Diagnóza: pro sideropenickou anémii je charakteristický deficit zásobního i erytrocytárního železa. Manifestuje se poklesem hladiny hemoglobinu, hematokritu a středního objemu erytrocytů. Diagnózu potvrdí pokles hladiny železa, zvýšení CVK, nízká hladina feritinu a zvýšená hladin sTfR. Rozvoji anémie předchází období tzv. latentní sideropenie, kdy je přítomen již deficit zásobního i erytrocytárního železa, není však dosud snížena hladina hemoglobinu; prokazujeme snížení hladiny železa, zvýšení CVK, snížení hladiny feritinu a zvýšení hladiny sTfR.
Diferenciálně diagnosticky je důležité odlišit heterozygotní formu beta-talasémie (thalassaemia minor) a anémii chronických onemocnění. Vzácně je příčinou mikrocytární anémie vrozená atransferinémie, poruchy proteinů transportujících železo a sideroblastická anémie.
Léčba je indikována ve všech případech diagnostikované sideropenické anémie, je ale oprávněná i u prokázané latentní sideropenie. Cílem léčby preparáty obsahujícími železo je nejen úprava anémie, ale i doplnění zásob železa. Před zahájením léčby je vždy nezbytné odhalení příčiny vedoucí ke vzniku anémie a její odstranění.
Prevence vzniku nedostatku železa je prováděna hlavně formou fortifikace přípravků kojenecké výživy železem (mléka a cereálních výrobků). Profylaktické podávání železa v dětském věku je indikováno u nedonošených dětí od dvou měsíců do jednoho roku v dávce 23 mg elementárního Fe/kg/den. Další indikací jsou cyanotické srdeční vady, výměnná transfúze a perinatální ztráty krve.
Léčbu zahajujeme solemi dvojmocného železa Fe2+, a to většinou síranem železnatým (preparáty Ferronat, Aktiferrin, kombinované preparáty: Tardyferon, Aktiferrin compositum, Eryfer, Ferro-folgamma), méně často glukonátem, fumarátem nebo chloridem železnatým. Dodržujeme následující zásady:- dávkování: 3–5 mg elementárního Fe/kg/den, maximální dávka je 180 mg/den; – u kojenců dáváme přednost formě kapek podávaných ve 3 denních dávkách 30 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle, u batolat je vhodnější sirup v jedné denní dávce podávané stejným způsobem; – u větších dětí je preferováno podávání tablet, a to v jedné nebo dvou denních dávkách, v závislosti na tíži anémie, minimálně půl hodiny před jídlem, jsou preferovány retardované tablety pro velmi dobrou snášenlivost (Ferronat retard, Sorbifer durules, Tardyferon retard);- dostatečnou délku podávání – po normalizaci Hb v léčbě pokračujeme ještě 2–3 měsíce k doplnění zásob železa.
Je možno použít preparáty obsahující trojmocné železo Fe3+ v komplexu s polysacharidy (například Maltofer). Jejich výhodou je přijatelná chuť a velmi dobrá snášenlivost.(5) Vstřebávání železa zvyšuje kyselina askorbová, významně je snižuje nadměrné pití čaje.
Při správně vedené léčbě by se hladina hemoglobinu měla po týdnu léčby zvýšit o 10–20 g/l, mezi 4.-10. dnem léčby se zvyšuje počet retikulocytů. Další vzestup Hb je již pozvolnější. Pokud do 4 týdnů od zahájení léčby nedojde k žádnému zlepšení hladiny Hb, je vhodné konzultovat dětského hematologa a hledat příčinu špatné odpovědi na perorální léčbu železem. Příčnou může být nedobrá spolupráce nemocného, malabsorpce železa, ztráty železa převyšující jeho příjem nebo chybná diagnóza.
Anémie chronických chorob Anémie je častým doprovodným projevem chronických systémových onemocnění. Anémie chronických chorob (ACHN) je nejčastějším typem anémie u hospitalizovaných pacientů a druhým nejčastějším typem anémie po anémii z nedostatku železa.
Mezi její příčiny patří: – chronické infekce – plicní (pleuritidy, tuberkulóza, abscesy), záněty ledvin a močových cest, systémové mykózy, AIDS, infekční endokarditida; – chronické neinfekční zánětlivé stavy – nespecifické střevní záněty; – autoimunitní choroby – revmatoidní artritida, revmatická horečka, systémová onemocnění pojiva (lupus erythematodes, polyartheriitis nodosa); – maligní onemocnění – leukémie, lymfomy, solidní tumory.
V dětském věku se nejčastěji setkáváme s tímto druhem anémie u chronických infekcí. V širším slova smyslu jsou do této skupiny chorob řazeny i anémie provázející například chronická jaterní, ledvinová nebo endokrinní onemocnění. Tyto anémie mají multifaktoriální etiologii a diagnostika je komplexní. Diagnózu ACHN potvrzuje mírná normocytární nebo mikrocytární anémie s hladinou Hb nad 90 g/l, snížená hladina železa v séru, ale normální nebo nižší CVK, normální nebo vyšší feritin (je zde markerem zánětu) a normální hladina sTfR.(6)
Megaloblastová anémie Je v dětském věku velmi vzácná. Příčinou je deficit vitamínu B12 a/nebo kyseliny listové, který může být způsoben: – nutričním deficitem matek s perniciózní anémií nebo přísným vegetariánstvím matky, – vrozenou poruchou resorpce vitamínu B12, – malabsorpcí, – stavy po rozsáhlých resekcích střeva, – léky: antimetabolity (metotrexát, cytosin-arabinosid), antiepileptika, antituberkulotika, – chronickou hemodialýzou.
Klinické příznaky: bledost, únava, parestézie a zvýšená dráždivost (neuroanemický syndrom), glositida. Primárně se mohou manifestovat nejprve neurologické příznaky. V krevním obrazu nacházíme kromě těžké anémie s makrocytózou často také neutropenii a trombocytopenii. Jsou přítomny velké tyče a metamyelocyty, hypersegmentace jádra neutrofilů. Počet retikulocytů a hladina bilirubinu jsou normální.
Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit Fanconiho anémii a anémie u hypotyreózy a jaterních onemocnění. Léčba spočívá v substituci kyseliny listové a vitamínu B12.
Aplastická anémie U dětí se vyskytuje poměrně vzácně, jedná se však o velmi závažné onemocnění. Je charakterizována poruchou produkce všech řad krevních elementů v kostní dřeni a pancytopenií s retikulocytopenií v periferní krvi.
Vrozenou formou je Fanconiho anémie, řazená mezi vrozené syndromy selhání kostní dřeně(7) s chromosomální nestabilitou (příčina zvýšeného výskytu maligních onemocnění). Jde o vzácné onemocnění charakterizované pozvolna se rozvíjející pancytopenií. První manifestací může být trombocytopenie, zjištěná obvykle v předškolním věku. U 80 % dětí nacházíme přídatné anomálie (ledvin, srdce, skeletu), často pigmentace kůže a malý vzrůst. Léčebně se uplatňují androgeny, kortikoidy a důsledná podpůrná péče. Nemoc lze vyléčit pouze transplantací kostní dřeně.
Získaná aplastická anémie vzniká v důsledku poškození kmenové buňky, které může být způsobeno léky (cytostatika, antiepileptika, tyreostatika, antibiotika), infekcí (hepatitidy, EBV, parvovirus B19) nebo toxickými látkami (benzen, insekticidy a těžké kovy). U větší části pacientů se etiologie nezjistí. Klinické příznaky jsou dány pancytopenií. V terapii se kromě substituce krevních elementů používají kortikoidy a imunosupresiva. V případě shodného příbuzenského dárce je indikována transplantace kostní dřeně.
Do této skupiny anémií je řazena i Diamondova-Blackfanova anémie, vzácná vrozená aplazie erytropoézy, charakterizovaná makrocytární anémii s retikulocytopenií. Počet leukocytů a trombocytů je normální. U třetiny dětí jsou rovněž přítomny přídatné vrozené vady končetin, srdce a ledvin. Léčebně se podávají kortikoidy, pokud nedojde k odpovědi, jsou nutné transfúze erytrocytární masy. Komplikace vyplývají z přetížení organismu železem.
Hemolytické anémie
Příčinou hemolýzy je destrukce erytrocytů v buňkách monocyto-makrofágového systému (extravaskulární typ) nebo přímo v krevním oběhu (intravaskulární typ). Poločas přežívání erytrocytů při hemolýze může být zkrácen ze 120 dní až na 5 dní. Pokud je překročena kompenzační schopnost kostní dřeně (možnost 7krát vyšší produkce erytrocytů), vzniká anémie. Základní typy hemolytických anémií (HA) jsou uvedeny v Tab. 2.
Ke klinickým příznakům hemolýzy patří slabost, malátnost, bolesti břicha se zvracením, bolest hlavy, žloutenka a splenomegalie. Při dlouhotrvající hemolýze se mohou vytvořit žlučníkové kameny. V našich podmínkách se praktický lékař může setkat nejčastěji s dědičnou sférocytózou a autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA). Z globálního hlediska jsou nejčastějším typem vrozené HA hemoglobinopatie a deficit G-6PD. Určení typu HA vyžaduje speciální vyšetření v hematologické ambulanci.
Hereditární sférocytóza Je nejčastějším typem vrozené hemolytické anémie v severní a střední Evropě. Je třeba ji odlišit od AIHA. Základní charakteristiky obou typů anémií jsou uvedeny v Tab. 2.
Hemoglobinopatie Vrozené defekty syntézy hemoglobinu vedou ke vzniku dědičných onemocnění postihujících asi 7 % populace, jsou nejrozšířenější monogenní chorobou. Patří mezi ně talasémie a strukturní hemoglobinové varianty, z nichž nejčastější je srpkovitá anémie.
Z klinického hlediska jsou významné talasémie, srpkovitá anémie, nestabilní hemoglobiny a hemoglobinové varianty s abnormální vazbou ke kyslíku. Tyto druhy anémie se vyskytují hlavně ve Středomoří a jižní Asii, rovníkové Africe a u afroamerické populace. Vzhledem k narůstající migraci obyvatelstva je i u nás dnes nutno na tato onemocnění myslet, především na heterozygotní formu beta-talasémie při diagnostice mikrocytárních anémií.
Deficit erytrocytárních enzymů K nejčastějšímu typu enzymových deficitů patří deficit G-6PD. Oblast výskytu je obdobná jako u talasémií. Je charakterizován mírnou chronicky probíhající HA se splenomegalií. Ataky hemolýzy jsou provokovány léky, boby rostliny Vicia fava nebo infekcemi. U nás se vyskytuje velmi vzácně, na diagnózu je třeba myslet u nesférocytárních hemolytických anémií.
Na závěr uvádíme nejčastější chyby, se kterými se hematolog v praxi setkává: ● diagnóza sideropenické anémie pouze na podkladě snížené hladiny železa v séru,● poddávkování a nedostatečná délka léčby u sideropenické anémie,● podávání preparátů železa pacientům s heterozygotní formou beta-talasémie,● podávání preparátů železa pacientům s hemolytickou anémií nebo anémií při selhání kostní dřeně,● podávání železa pacientům s chronickým zánětlivým onemocněním bez detailního hematologického vyšetření pouze na podkladě izolovaného snížení hladiny železa v séru● opomenutí preventivního podávání preparátů železa u nedonošených dětí od 2.-12. měsíce● podávání vitamínu B12 a kyseliny listové novorozencům z indikace přítomnosti makrocytární anémie!
1Doc. MUDr. Dagmar Pospíšilová, Ph. D.e-mail: pospisid@fnol.cz2MUDr. Hana Ptoszková 1Univerzita Palackého v Olomouci, LF a FN Olomouc, Dětská klinika 2Fakultní nemocnice v Ostravě-Porubě, Dětská klinika ILF
*
Literatura
1. LANZKOWSKI, P. Manual of pediatric hematology and oncology. Academic Press, 2000, 3rd ed., 753 p.
2. ĽUBUŠKÝ, M., PROCHÁZKA, M., ŠANTAVÝ, J., MACHAČ, Š., MÍČKOVÁ, I. Dopplerometrie při posouzení fetální anémie. Čes gynek, 2004, 69, s. 316–320.
3. POLLITT, E. Iron deficiency and cognitive function. Annu Rev Nutr, 1993, 13, p. 521–537.
4. HALTERMAN, JS., KACZOROWSKI, JM., ALIGNE, CA., et al. Iron deficiency and cognitive achievment among school-aged children and adolescents in the United States. Pediatrics, 2001, 107, p.1381–1386.
5. BARBOLLA, JR., CICERO, RE., DIBILDOX, MM., GUTIÉRREZ, G. Polymaltózový železový komplex vs síran železnatý při léčení anémie z nedostatku železa u kojenců. Vox pediatriae, 2003, 3, s. 37–40.
6. POSPÍŠILOVÁ, D. Anémie chronických chorob. Pediatrie pro praxi, 2001, 6, s. 39–43.
7. GAZDA, H. Congenital bone marrow failure. Int J Pediatr Hematol Oncol, 1999, 6, p.131–145.
**