Prekancerózy

MUDr. Jan Toman, doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc.

Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

Klíčová slova

screening • klasifikace CIN • kolposkopie • cytologie

Úvod

Prekancerózy jsou patologické změny tkáně, které nelze definovat jako nádorové bujení, ale které za určitých okolností mohou ve zhoubné nádorové bujení přejít.

Prekancerózy lze obecně rozdělit na prekancerózy stacionární, prekancerózy progredientní a carcinoma in situ.

Stacionární prekanceróza je charakterizována tím, že proces nejeví žádné známky nasvědčující nádorovému rozvratu, ale ze zkušenosti víme, že k němu může dojít.

Progredientní prekanceróza neboli prekanceróza v užším smyslu se odlišuje v histologickém obrazu od stacionární prekancerózy kvantitou změn ve smyslu diferenciace struktury tkáně. Vedoucí znaky pro rozlišení jsou strukturální neklid, růstová aktivita a proliferace, která nedosahuje vysloveně nádorové povahy.

Carcinoma in situ jsou již zhoubné nádory s méně obvyklým nebo nerozvinutým obrazem. Zařazení tohoto patologického obrazu do skupiny prekanceróz má zejména teoretický smysl.

Klinický smysl má detekce prekanceróz tehdy, když je tato prekanceróza poměrně častá nebo snadno zjistitelná. V gynekologii mají význam prekancerózy děložního čípku, vulvy, pochvy a endometria.

Prekancerózy děložního čípku

V 50. letech byl výskyt karcinomu děložního čípku v Československu 40 případů na 100 000 žen. V České republice se od začátku 90. let pohybuje kolem 20 případů na 100 000 žen. Tento pokles snad lze přičíst uplatnění detekce prekanceróz děložního čípku prebioptickými metodami, tj. cytologickým stěrem a kolposkopií, a následnou léčbou těchto prekanceróz, které jsou obvykle velmi dobře léčitelné.

V zemích západní Evropy se výskyt karcinomu děložního čípku pohybuje kolem 10 na 100 000 žen.

Etiologie a epidemiologie

V České republice je maximální výskyt karcinomu děložního čípku ve dvou věkových skupinách žen, a to kolem 40. a 64. roku věku ženy. Maximální výskyt prekanceróz je přibližně o 3–5 let časnější, ačkoli nález těžké prekancerózy u jednadvacetileté ženy nelze považovat za výjimečný. Soudí se, že děložní čípek dospívající ženy je více citlivý na karcinogenní podněty, protože je aktivní proces dlaždicobuněčné metaplazie, který probíhá na transformační zóně v této fázi vývoje ženy. Dlaždicobuněčná metaplazie je fyziologický proces, kde však pod vlivem kancerogenů vznikají buněčné změny, které vyústí ve vznik atypické transformační zóny. Tyto atypické změny podněcují proces, který se nazývá cervikální intraepiteliální neoplazií (CIN), nebo také starším názvoslovím dysplastickými změnami, což jsou synonyma prekancerózy děložního čípku.

Cervikální intraepiteliální neoplazie představuje fáze onemocnění, které začínají jako změny nazývané lehká dysplazie (CIN I) a postupují do střední dysplazie (CIN II) a těžké dysplazie spolu s carcinoma in situ (CIN III). Spojení carcimoma in situ s těžkou dysplazií do jediné fáze onemocnění nazývané CIN III reflektuje skutečnost, že někdy je rozdíl mezi těžkou dysplazií a carcinoma in situ špatně rozlišitelný.

Metodou DNA hybridizace byla prokázána jasná etiologická souvislost mezi karcinomem děložního čípku a lidským papillomavirem (HPV). Typ 16 tohoto viru je spojován s výskytem dlaždicobuněčného karcinomu a typ 18 je více spojován se vznikem žlázového karcinomu děložního čípku. Kromě těchto dvou nejvýznamnějších typů lidského papillomaviru byla kancerogenita prokázána u typů 31, 33, 35, 45 a 56.

Rizikové faktory pro vznik karcinomu děložního čípku

Časný věk prvního pohlavního styku (pod 20 let)

Vícečetní sexuální partneři v průběhu pohlavního života

Časný věk uzavření sňatku

Časný věk prvního těhotenství

Vysoká parita

Rozvod

Nízký socioekonomický status

Promiskuitní sexuální partner

Někteří autoři dávají výskyt karcinomu děložního čípku do souvislosti se stykem se spermatem, výsledky studií však nejsou jednoznačné.

Patologie a klinický význam klasifikace CIN

Histologické hodnocení CIN klasifikace je postaveno na hodnocení stratifikace epitelu, polaritě a tvaru buněčných jader, jejich velikosti, poměru velikosti jádra a cytoplazmy buňky a výskytu buněčných mitóz. Obecně lze říci, že pokud patologická léze postihuje povrchní třetinu epitelu, jedná se o CIN I, pokud postihuje povrchní a intermediální třetinu epitelu, jedná se o CIN II, pokud změny prostupují až do bazální vrstvy epitelu, jedná se o CIN III.

Toto dělení je pouze umělé, protože prekancerózy se plynule přibližují změnám maligně nádorovým. Nicméně toto dělení má velký prognostický – a proto i klinický – význam. CIN I přechází, pokud je neléčený, do invazívního karcinomu asi v 15 % případů. Neléčený CIN II přechází do invazívního karcinomu asi v 50 % případů a CIN III asi v 90 %. Zbylé procento prekanceróz může spontánně regredovat.

Obecně proto platí doporučení CIN I dispenzarizovat a léze typu CIN II a CIN III léčit. I proto se v současné době vedou diskuse o zjednodušení názvosloví – CIN I označovat jako low grade léze a CIN II spolu s CIN III označovat jako high grade léze.

Screeningová vyšetření

Celoplošné vyšetření žen v populaci (screen = síto) je pro vysokou incidenci, relativní snadnost a finanční dostupnost plně indikováno v případě karcinomu děložního čípku. Smysluplný screening má podle epidemiologických pravidel postihnout nejméně 70 % populace.

Mezinárodní cytologická akademie (IAC) doporučuje pravidelné cytologické vyšetření 1× ročně. Stejné je i doporučení České gynekologické a porodnické společnosti (ČGPS).

Existují i méně přísné screeningové programy, které doporučují cytologické vyšetření 1× za 2–5 let, pokud první 3 stěry byly normální. Tyto programy jsou postaveny na známé poměrně dlouhé době, která je zapotřebí pro vznik karcinomu (od CIN I je tato doba 3–10 let).

Doporučení ročních kontrol vychází z poznatku, že ačkoliv cytologické a histologické nálezy spolu obvykle korelují, tak v 10–20 % případů dochází v cytologii k falešně negativní diagnóze a v 1 % k falešně pozitivnímu nálezu. Pokud je s cytologickým stěrem zároveň použit kolposkop, s eventuální kolposkopicky zaměřenou biopsií je detekce prekanceróz při prvním vyšetření téměř stoprocentní. Falešná negativita cytologických stěrů je popisována ve výši 40 až 45 % u žen, u kterých byl později detekován adenokarcinom.

V České republice postihuje screeningový program 45–50 % ženské populace.

Topografie děložního čípku

Během časného embryonálního vývoje jsou děložní čípek a pochva kryty cylindrickým epitelem. Během nitroděložního vývoje je cylindrický epitel pochvy postupně nahrazen dlaždicovým epitelem. V době narození je obvykle pochva již plně kryta dlaždicovým epitelem a epite
cylindrický je omezen na endocervix a na ektocervix na oblast kolem zevní branky. Asi u 4 % fyziologických děvčátek a kolem 30 % těch, které byly vystaveny in utero diethy stilbestrolu, dosahuje žlázový epitel až do poševních kleneb. Makroskopicky má cylindrický epitel červenou barvu a je skrz něj vidět cévy, které procházejí stromatem, protože je jednovrstevný.

Dlaždicový a cylindrický epitel dětí se nazývá originální nebo přirozený dlaždicový nebo cylindrický epitel. Spojení mezi nimi se nazývá skvamokolumnární junkcí.

V průběhu života, ale zejména v průběhu adolescence a prvního těhotenství metaplastický dlaždicový epitel pokrývá cylindrický epitel tak, že se nová skvamokolumnární junkce vytváří více proximálně. Tato junkce se pohybuje postupně do oblasti zevního ústí a poté do endocervikálního kanálu. Transformační zóna je oblast metaplastického dlaždicového epitelu umístěného mezi originální skvamokolumnární junkcí a novou skvamokolumnární junkcí.

Cytologie

Princip

Principem cytologické cervikální diagnostiky je setření patologických buněk z případné prekancerózy. Infekce HPV postihuje celý epitel. Pokud jsou postižené buňky schopné vyzrávání, tak se léze projeví až v povrchní vrstvě dlaždicového epitelu. Pokud je tato schopnost zcela potlačena, přecházejí drobné buňky bazální vrstvy epitelu s cytologickými známkami malignity až po vrchní vrstvy epitelu.

Cytologické nálezy jsou častým zdrojem nedorozumění mezi cytologickou laboratoří a gynekologem. Cytologické nálezy jsou podle mezinárodního doporučení interpretovány klasifikací Bethesda. (Bethesda je město, ve kterém sídlí národní onkologický registr v USA.)

Pro snížení výskytu falešných chyb vyšetření se snaží jak gynekolog, tak cytologická laboratoř maximálně splnit své povinnosti.

Gynekolog má dvě povinnosti:

dodat do laboratoře sklo s optimální výpovědní hodnotou,

správně se rozhodnout na základě zvážení cytologického a klinického nálezu.

===== Povinností cytologické laboratoře je: =====

popsat výpovědní hodnotu cytologického stěru. Ta může být optimální, suboptimální nebo nedostatečná. V případě výhrad je laboratoř povinna uvést důvod. Tím může být cytolýza, autolýza, krvácení, zánět, příliš hustý, a proto neodečitatelný nátěr nebo naopak příliš málo reprezentativní vzorek buněčné populace, překrytí buněk hlenem a jiné;

popis infekce: pokud je přítomen zánět, je cytologická laboratoř povinna říci proč a popsat infekční agens;

dále laboratoř uvádí popisnou diagnózu podle klasifikace. Tedy: normální nález, reaktivní změny typu ASCUS, LSIL, HSIL, karcinom;

laboratoř je povinna vydat doporučení.

Problematikou kontroly kvality cytologické laboratoře se v tomto sdělení nebudeme zabývat.

Jak dodat do laboratoře sklo s optimální výpovědní hodnotou?

Udělat cytologický stěr je na první pohled jednoduchý úkol, který může být pro řadu důvodů proveden chybně.

Neprovést cytologický odběr za každou cenu (při zřejmém zá nětu, krvácení).

Pokud je děložní čípek pokryt hlenem, setřít hlen tamponem s fyziologickým roztokem.

Nepoužít před cytologickým stěrem kyselinu octovou.

Použít k cytologickému odběru předepsané instrumentárium, kartáček zavést po okraj do endocervix a pootočit o 90 stupňů (ne více pro možné krvácení). Na exocervix použít Ayreho špachtli. Při stěně otočíme špachtli o 360 stupňů.

Dotknout se ženy odběrovým instrumentáriem pouze v oblasti endocervix a exocervix.

Provést nátěr na skutečně čisté, nezaprášené sklo.

V praxi závisí systém nátěru na dohodě a zvyklosti v konkrétní cytologické laboratoři. Obecně je doporučeno natírat na sklo endocervikální odběr příčně a exocervikální nátěr podélně (kvalita rozprostření).

Nátěr provést jemně. Pokud je nátěr vidět souvisle na skle, je obvykle příliš silný, a proto neprůhledný a nereprezentativní.

Nátěr bezprostředně po natření fixovat nejlépe v alkoholu (isopropylalkohol).

Vyplnit přesně všechny klinické údaje na žádance o vyšetření.

Ani když všechno výše uvedené gynekolog splní, není optimální nátěr zaručen. Není to častý jev a cytologická laboratoř je povinna napsat důvod.

===== Uvádíme 17 obtíží gynekologa při interpretaci cytologického nálezu: =====
1. Cytolýza je stav, kdy při optimálně provedeném stěru Lactobacillus Döderleini rozloží intermediální dlaždicové buňky, které obsahují hojnost glykogenu. Cytolýza postihuje pouze dlaždicové buňky. Tato informace je zároveň pozitivní, protože v případě, že je přítomen Döderleinův laktobacil, je nález karcinomu neobvyklý.

2. Autolýza je stav, kdy buněčný nátěr nebyl dostatečně fixován, a proto ho není možné náležitě obarvit. V systému Bethesda se používá odlišné barvení, které – na rozdíl od dřívějšího barvení – předchozí fixaci vyžaduje.

Infekce:

3. Trichomonas vaginalis vytváří někdy velké cytologické abnormity, a proto může dojít k falešně pozitivnímu nálezu. Diagnostikovat trichomonády v polychromatickém barvení je obtížné. Laboratoř obvykle žádá léčbu a opakování nátěru.

4. Chlamydiová infekce může vytvářet kromě cytoplazmatických inkluzí i jaderné změny, které může být obtížné rozlišit od změn prekancerózních. Záměna za infekci mykotickou je nepravděpodobná.

5. V cytologickém nálezu je popisován normální buněčný obraz a zároveň přítomnost mykotické infekce. Pacientka nemá obtíže a nemá výtok. Léčba není indikována. Vaginální „ekologie“ je

v rovnováze.

===== Reaktivní a reparativní změny: =====
6. Hyperkeratóza – je důležité provést kolposkopii; pokud diagnostikujeme neprůhledný epitel, je vhodné provést punch biopsii. Ložisko epitelu může zakrývat prekancerózní změny. Pokud je nález uváděn jako bezjaderné šupiny, je možné vysvětlení, že došlo ke kontaminaci odběrových nástrojů bezděčným dotykem vulvy.

7. Parakeratóza – nález velmi malých rohovějících buněk: důležité provést kolposkopii a opakovat cytologii dle doporučení (obvyk le 3–6 měsíců), protože tento nález může provázet falešně negativní nález změn CIN.

8. Metaplazie – jedná se o normální nález, který je důkazem, že odběr byl z oblasti transformační zóny. Tento nález patří do optimálního fyziologického stěru.

9. Nezralá metaplazie – jedná se o reaktivní změnu, o které je obtížné se vyslovit, zda se jedná o prostou reparaci, či méně pravděpodobně vývojovou změnu ve smyslu CIN. Kontrola za 6 měsíců je vhodná.

10. Atrofie se zánětem – doporučení estrogenového proliferačního testu. Jedná se o nález odpovídající colpitis vetularum, je možný pouze u žen, které jsou v postmenopauze. Indikován Ovestin crm. Odběr je nutné opakovat do 4 dnů po ukončení aplikace Ovestinu.

11. Cervicitis chronica folicularis – jedná se o nejtěžší případ cervicitidy, kdy je nutné reagovat celkovou léčbou antibiotiky. Diferenciálně diagnosticky je možná záměna s malobuněčným spinocelulárním karcinomem. Je vhodné opakovat stěr po léčbě.

Prekancerózy:

12. ASCUS, AGUS – atypical squamos cells undeterminated significance nebo atypical glandular cells undeterminated significance – tento cytologický nález nemá morfologický korelát a znamená obyčejné – nevím. Odečítající cytopatolog po důkladném zvážení není schopen se rozhodnout, zda se jedná o změnu zánětlivou, reaktivní, nebo podceněnou změnu typu LSIL. Je také možný falešně negativní závěr u léze typu HSIL. Nejlepší je respektovat doporučení cytologické laboratoře.

13. Koilocyty – buněčná změna; tento nález je morfologickou známkou infekce lidským papillomavirem. Odpovídá změně typu LSIL. Tato léze má značnou pravděpodobnost zhojení. Pokud nález odpovídá lézi HSIL, svědčí naopak doprovodné koilocyty pro progresívnost prekancerózy.

===== Doporučení: =====
14. Cytologická laboratoř vydá doporučení opakovat stěr za 3–6 měsíců. Gynekolog opakuje cytologické vyšetření neprodleně a je překvapen, že je výsledek negativní. Po jakémkoliv zásahu v oblasti děložního čípku, včetně cytologického stěru, je chybou opakovat stěr za dobu kratší než měsíc až 6 týdnů. Reaktivní a reparativní změny, které jsou v té době na děložním čípku přítomné, uvedou cytologickou laboratoř do rozpaků a nález je falešně pozitivní, nebo jsou patologické buňky setřené a nález vyjde jako falešně negativní. V obou případech je tento nátěr diagnosticky bezcenný.

15. Rozpaky při opakovaném nálezu ASCUS či LSIL: pokud vychází tento nález opakovaně po sobě, je nutné tento stav blíže diagnostikovat typizací HPV viru nebo přímou biopsií, například LETZ excizí.

16. Cytologie v těhotenství. Každá těhotná žena s ohledem na možnost karcinomu v těhotenství má být cytologicky vyšetřena. S ohledem na možnost poranění plodového vejce kartáčkem lze doporučit cytologický odběr pouze z exocervix Ayreho špachtlí.

17. Každá žena má být rovněž vyšetřena po šestinedělí. V důsledku masívních reparativních a hormonálních změn po porodu je cytologický nález obvykle atypický. Je vhodné odložit toto cytologické vyšetření až na dobu po měsíčcích, které nastanou po porodu. Pokud by se menstruace nedostavila do 6 měsíců post partum, cytologický stěr je indikován bez ohledu na to, že jeho výpovědní hodnota bude nízká.

Kolposkopie

Kolposkop je stereoskopický binokulární přístroj se zvětšením (10× až 40×) s ohniskovou vzdáleností mezi 12–15 cm. K provedení kolposkopie zastavíme děložní čípek v zrcadle a na dobu 40 sekund na jeho povrch aplikujeme 3% kyselinu octovou k odstranění hlenu a tkáňové drti. Zastavený děložní čípek pozorujeme obvykle v bílém světle, pokud chceme zvýraznit cévní kresbu, použijeme zelený filtr.

Princip

Kolposkopem sledujeme cévní změny ve stromatu pod průhledným epitelem a zároveň možné zbělání epitelu podmíněné reakcí na 3% kyselinu octovou. Ze sledovaných parametrů sledujeme tato kritéria:

cévní vzorec,

interkapilární vzdálenost,

konturace povrchu,

barevný tón a transparence,

ostrost ohraničení lézí.

===== Kolposkopické nálezy =====
Originální dlaždicový epitel je šedavé barvy a homogenní. Cylindrický epitel je červený, hrozníčkovitého vzhledu. Transformační zóna může být identifikována podle otevřených cervikálních žlázek a bledšího epitelu, než je epitel originální. Mohou být přítomna ovula Nabothi (překryté žlázky). Normální cévní kresba má charakter větvení stromu.

Orientačním bodem v kolposkopii pro cervikální prekancerózu jsou oblasti bílého epitelu, který zbělá reakcí na ocet. Tento bílý epitel nevystupuje nad povrch děložního čípku, signalizuje přítomnost dysplastické změny až do úrovně CIN III. Bílý epitel je způsoben dehydratací epitelu, který podmiňuje vyšší světelný odraz, který je největší tam, kde je největší hustota jader – tj. oblast CIN. Bílý epitel může zakrývat cévy typu puntíčkování nebo mozaiky. Obecně platí, že čím je epitel bělejší, tím jsou změny ve smyslu CIN horší. Také změny CIN III mají ostře ohraničený okraj na rozdíl od zánětlivých lézí a lézí CIN I, jejichž okraj není tak zřetelný.

Bílý epitel se odlišuje od keratózy, která vystupuje nad povrch epitelu, je viditelná bez použití kyseliny octové. Histologicky ji představuje hyperkeratóza nebo parakeratóza. Multicentrická keratóza obklopená normálním epitelem není nebezpečná, keratóza v transformační zóně zakrývá často vzorce mozaiky nebo puntíčkování. Pod keratózou může být vzácně invazívní karcinom, proto je vždy nutné tento nález biopticky ověřit.

Rozlišujeme dva hlavní vzorce cévní architektury charakteristické pro CIN, a to puntíčkování a mozaiku. V prvním případě se jedná o kolmo k epitelu vystupující cévy, které jsou různě dilatované a zohýbané. Někdy tyto cévy probíhají paralelně s epitelem a vytvářejí mozaiku. Pokud stromální cévy nevytvářejí žádný vzorec, protože se vzájemně liší velikostí, průběhem a průměrem, nazývají se tato uspořádání atypické cévy. Tyto cévy ohraničují velké nepravidelné bezcévné oblasti a mohou se atypicky větvit. Tato atypická síťovina a atypické větvení jsou charakteristické pro invazívní karcinom. Cévní kresba může být výrazná i u zánětu, zvláště trichomonádového. Zde se jedná o jemné puntíčkování, které difúzně pokrývá celý čípek a přechází až na klenby poševní. Obecně platí, že čím je větší interkapilární vzdálenost, tím je změna ve smyslu CIN těžší.

Schillerův test

Principem tohoto testu je reakce jódu na glykogen obsažený v povrchních dlaždicových buňkách. Lugolův roztok barví na hnědo, zatímco oblasti tkáně, kde je CIN, neobsahují glykogen a nebarví se. Ale i množství benigních lézí, jako například prosté ektropium, cylindrický epitel nebo atrofický epitel, se rovněž nebarví jodem a jsou Schiller pozitivní. Tento test není specifický na detekci prekanceróz. Proto slouží jako srovnávací technika při kolposkopickém vyšetřování, ale nemůže nikdy toto vyšetření nahradit.

Doporučení diagnostických a léčebných výkonů pro cervikální intraepiteliální neoplazie v ČR

Dispenzarizace a léčba

1. CIN I ověřená dvěma prebioptickými vyšetřeními omezená na ektocervix, léze přehledná v celém rozsahu, zaujímá méně než třetinu ektocervixu: bez intervence, dispenzarizace u ošetřujícího gynekologa v intervalech 4–6 měsíců, minimálně 2 roky.

2. CIN I většího rozsahu, perzistující i po 2 letech nebo progredující rozsahem či charakterem léze, ověřená biopsií, přehledných hranic na ektocervixu: destrukce kryokauterem nebo laserovou vaporizací, výhodnější je ablace LEEP, výkon ve specializovaném centru, tam i s následnou dispenzarizací a prebioptickými kontrolami minimálně po dva roky.

3. CIN II nuligravidy nebo ženy gravidní s odůvodněným předpokladem dobré spolupráce pacientky: bez intervence, dispenzarizace ve specializovaném centru s prebioptickými kontrolami v intervalech 4–6 měsíců po dobu minimálně 3 let.

4. CIN II, CIN III a dlaždicobuněčná mikroinvaze IAI, lépe žlázového epitelu, léze perzistující, progredující a recidivující: rozhodování specializovaných center, která indikují v obecném trendu minimální zátěže a mutilace nemocných operačními výkony konizaci, amputaci čípku nebo hysterektomii zvláště u žen starších.

5. Mikroinvaze IA2, ECCIN III žlázové: rozhodování specializovaných center, metodou volby je hysterektomie.

6. Mikrokarcinom a všechna vyšší stadia: rozhodování onkochirurgických a onkogynekologických pracovišť.

7. I po operacích s odstraněním dělohy je nutný následný dohled ve specializovaném centru s prebioptickými kontrolami ke zjištění případné perzistence, rekurence či recidivy ve stěnách poševních. Následný dohled pro všechny případy CIN III, léze žlázového epitelu trvá minimálně po operačním výkonu.

Pro doplnění a srovnání uvádíme terapeutický algoritmus po provedení cytologického stěru lege artis, doporučený v USA (Obr. 1).

===== Prekancerózy vulvy =====

Maligní tumory vulvy jsou méně časté. Představují asi 3–4 % nádorů, které postihují ženské reprodukční orgány. 90–95 % těchto nádorů tvoří nádory spinocelulární. Zbytek tvoří adenokarcinom a melanom, bazocelulární karcinom a sarkom jsou méně časté. Primární melanom vulvy se vyskytuje 4× častěji, než by vyplývalo z faktu, že vulva zabírá 1 % povrchu lidského těla. Metastatické nádory vulvy jsou seřazeny podle výskytu – jsou to karcinom děložního čípku, karcinom endometria, adenokarcinom ledviny (Grawitz), choriokarcinom a melanom. Spinocelulární karcinom se vyskytuje nejvíce kolem 70 let věku ženy. Tyto ženy jsou častěji obézní, hypertoničky, diabetičky nebo mají známky aterosklerózy. V anamnéze bývá chronický pruritus vulvy.

===== Epidemiologie =====

Za nejvíce podezřelý kancerogen je považován lidský papillomavirus. Karcinom vulvy se vyskytuje také v souvislosti se syphilis, lymphogranuloma venerum a granuloma inguinale. U pacientek, které mají pozitivní sérologický test na syphilis, se objevuje karcinom vulvy v časnějším věku a má horší prognózu. Maligní potenciál prekanceróz vulvy je považován za nízký vzhledem k imunosupresi, která je spojena s vyšším věkem.

===== Vulvární intraepiteliální neoplazie a jiné názvosloví =====

Vulvární intraepiteliální neoplazie je rozlišena Mezinárodní společností studií onemocnění vulvy na dvě skupiny: spinocelulární carcinoma in situ (morbus Bowen) a  morbus Paget.

===== Historické názvosloví =====
Před lety byla za prekancerózu mylně považována krauróza vulvy, což je progredientní sklerotizující atrofie typu lichen sclerosus et atroficus, vedoucí bez souvislosti s hypoestrinismem ke stenóze introitu vulvy.

Další historický termín je leukoplakie, která se dělila na formu klidovou a formu progredientní. Klidová forma leukoplakie je vlastně výraznou povrchovou hyperkeratózou a není prekancerózou. Leukoplakie progredientní vykazuje buněčné atypie a je málo riziková vzhledem k maligní transformaci, zejména když není léčena.

Queyratova erytroplazie a morbus Bowen jsou v oblasti vulvy synonymní názvy s carcinoma in situ. Pagetova nemoc je histologicky téměř stejná jako Pagetův nádor mamy a histologicky se odvozuje od hidroadenokarcinomu mamy.

VIN

Pokud bychom chtěli použít vyjádření škály vulvární intraepiteliální neoplazie (VIN), tak VIN 1 a VIN 2 lze také popsat jako progredientní leukoplakii a je zde namístě dispenzarizace. Tyto léze jsou málo rizikové vzhledem k maligní transformaci.

VIN 3 zahrnuje carcinoma in situ neboli morbus Bowen a s jistým zjednodušením i morbus Paget. Klidovou leukoplakii a kraurózu vulvy nelze jako VIN klasifikovat, protože se nejedná o prekancerózu.

===== Spinocelulární carcinoma in situ =====

===== Klinické projevy =====

Nejčastějším klinickým projevem carcinoma in situ je pruritus, ačkoliv mohou být viditelné abnormality vulvy. Přibližně polovina pacientek je asymptomatických. Nejvíce viditelných lézí vystupuje nad povrch a jsou bělavé barvy. Toto zbarvení může být také červené, růžové, šedé nebo hnědé. Přibližně 20 % lézí má bradavčitý vzhled. Léze mohou být vícečetné.

===== Diagnóza =====
K diagnóze dospějeme pečlivou aspekcí u pacientky s pruritem, nejlépe pomocí lupy. Pokud na pacientce nenalezneme nic, tak provedeme vulvoskopii. Vulvoskopie je termín, který se někdy po užívá pro vyšetření vulvy kolposkopem po aplikaci 2% kyseliny octové. Při tomto vyšetření lze použít obdobná kritéria jako při kolposkopii. Jsou zde patrné vzorce puntíčkování, mozaiky, atypických cév bílého epitelu a keratózy. Tyto vzorce jsou na vulvě méně zřetelné než na děložním čípku. Na velkých labiích je cévní vzorec stěží patrný, na mediální straně malých labií jsou cévy poměrně zřetelné.

Cytologické vyšetření vulvy nebývá přínosné. Dáváme přednost biopsii. Při jejím zacílení nám pomůže Collinsův test toluidinovou modří. Tento test je obdobně jako Schillerův test nespecifický. Toluidinová modř více barví oblast buněčných jader, proto může být tento test falešně negativní u hyperkeratózy a falešně pozitivní v případě exkoriací. Pokud máme podezření na karcinom vulvy, jsme povinni odebrat ze všech suspektních míst biopsii bez ohledu na jejich počet.

Bowenoidní papulóza

Jedná se o mnohotné hnědavé nebo nafialovělé papuly, které postihují obvykle mladší ženy. Histologicky se jedná o carcinoma in situ.

Léčba

Dříve byla doporučenou léčbou vulvektomie. Postačující je prostá excize. 5 mm široký okraj je adekvátní. Pro rozsáhlé léze je namístě skinning vulvektomie. Literatura zmiňuje použití krému s 5-fluoruracilem, které dává přibližně 50% terapeutický úspěch. Zároveň jsou popisované bolestivé ulcerace, které snižují toleranci této léčby pacientkami. Terapie laserem je vhodná zejména u mnohotných drobných lézí. Pokud je laser použit na velké ploše, mají pacientky velmi silné pooperační bolesti. Jak laser, tak 5-fluoruracil poskytují výborný kosmetický efekt, ale tím, že se jedná o destruktivní metody, musí být odebrány předem biopsie, aby byla vyloučena možnost invazívního karcinomu. Bowenoidní papulózu léčíme excizemi nebo laserem.

===== Pagetova nemoc =====

Histogeneze Pagetovy nemoci byla sporná, v současné době se soudí, že se jedná o adenocarcinoma in situ.

===== Klinické projevy =====
Toto onemocnění postihuje téměř výhradně ženy bílé rasy. Pacientky často popisují dlouhotrvající pálení a svědění. Jedná se o dobře ohraničené bělavě povleklé léze vzhledu ekzému, které mají sklon se šířit všemi směry k mons pubis, stehnům a hýždím, vzácně může tato léze zasáhnout sliznici recta, pochvy nebo uretry. Ve 20 % případů Pagetova nemoc překrývá adenokarcinom vulvy.

Léčba

Na rozdíl od Bowenovy nemoci se Pagetova nemoc šíří daleko za makroskopicky viditelnou lézi. Proto lze doporučit širokou excizi a kontrolu okraje excize mraženou biopsií. Pagetova nemoc ve 30 % případů recidivuje. Tyto recidivy by měly být opět léčeny excizí nebo laserem. V případě, že histologicky prokážeme adenokarcinom, je indikována radikální vulvektomie.

===== Prekanceróza pochvy =====

Prekanceróza pochvy je mnohem vzácnější než prekancerózy děložního čípku nebo vulvy. Nejčastěji je lokalizována v horní třetině pochvy, pacientky jsou obvykle asymptomatické. Označuje se rovněž jako vaginální intraepiteliální neoplazie (VaIN).

===== Etiologie =====

Za etiologické agens je považován lidský papillomavirus, pacientky mají v anamnéze častěji prekancerózy nebo karcinom děložního čípku nebo vulvy.

===== Diagnóza =====

K diagnóze obvykle dospějeme na základě abnormálního cytologického stěru u pacientky po hysterektomii nebo u pacientky s dělohou, u které nebyla prokázána prekanceróza na děložním čípku. Pro diagnózu je rozhodující biopsie, kterou provádíme cíleně pomocí kolposkopu a případně Lugolova roztoku. Kolposkopické vyšetření je technicky náročnější. Kolposkopický nález je podobný kolposkopickému nálezu na děložním čípku. Nález je narozdíl od vulvy výraznější než na děložním čípku, takže carcinoma in situ na děložním čípku se může podobat invazívnímu karcinomu děložního čípku. V zájmu zvýšení citlivosti kolposkopického vyšetření je u postmenopauzálních žen indikována 4týdenní aplikace lokálního estrogenu k eliminování atypií způsobené vetulární kolpitidy.

===== Léčba =====

Léčba je zejména operační. Vyžaduje obvykle exstirpaci poševního pahýlu. Pokud je onemocnění mimořádného rozsahu, je možná kolpektomie s následným vytvořením neovaginy. U menších ložisek představuje alternativu léčba laserem nebo lokální aplikace 5-fluoruracilu.

===== Prekanceróza endometria =====

Karcinom endometria je v gynekologii častou malignitou. Tento nádor není zcela snadno přístupný a jeho celoplošný screening v populaci je neefektivní. Naštěstí se projevuje časným příznakem – krvácením. 5 % krvácení v postmenopauze je způsobeno prekancerózou endometria – atypickou hyperplazií endometria. Ale z faktu, že postmenopauzální krvácení je v 15 % případů způsobené karcinomem endometria, plyne, že tato diagnóza je pouze náhodná. Atypická hyperplazie endometria je též označována jako carcinoma in situ. Do 3 let 50 % pacientek s atypickou hyperplazií endometria onemocní karcinomem endometria, pokud nejsou léčeny.

Někteří autoři se domnívají, že hyperplastické abnormální endometrium je rovněž prekancerózou a označují tuto jednotku též jako komplexní hyperplazii. V histologickém obrazu se odlišuje abnormální hyperplazie od atypické hyperplazie výraznou bazofilií cytoplazmy. Mitotická aktivita je zvýšená, ale jaderné a buněčné atypie nejsou přítomny.

Pravděpodobnost maligního vývoje je nízká. Mohli bychom hovořit o stacionární prekanceróze

===== Epidemiologie a etiologie =====

Střední věk výskytu karcinomu endometria je kolem 60 let.

===== Rizikové faktory pro vznik karcinomu =====

obezita

nuliparita

pozdní menopauza

diabetes mellitus

hypertenze

onemocnění žlučníku

v rodinné anamnéze karcinom prsu, střeva nebo vaječníku

chronická estrogenní stimulace bez opozice gestageny

S posledním bodem – chronickou estrogenní stimulací bez opozice gestageny – souvisí většina těchto faktorů. Zvýšená hladina neoponovaných estrogenů vede k hyperplazii endometria, a tak i k možnému karcinomu endometria.

Obezita podmiňuje zvýšenou extraovariální aromatizaci nadledvinového androstendionu na estron. Thekom ovaria produkuje estrogeny a 15 % pacientek s thekomem má současně karcinom endometria. Neoponovaná estrogenní stimulace je charakteristická pro premenopauzální pacientky s anovulačním cyklem, např. Steinův-Leventhalův syndrom.

===== Protektivní faktory =====

Ženy, které v mladším věku užívaly hormonální kontracepci, mají nižší incidenci endometriálního karcinomu. Taktéž ženy kuřačky vykazují v epidemiologických studiích nižší výskyt endometriálního karcinomu. Vzhledem k faktu, že kouření je v současnosti nejvýznamnějším rizikovým faktorem mnoha onkologických onemocnění, je tento profit kuřaček z hlediska celkové incidence nádorových onemocnění zanedbatelný.

===== Vyšetřování asymptomatických žen =====

Běžný cytologický stěr z děložního čípku může zachytit až 40 % případů karcinomu endometria. Pokud je použita některá z prebioptických technik na oblast endometria, je záchyt asi 90 %.

Pomocí může být ultrazvuk. Ultrazvukový nález je považován za suspektní, pokud v ultrazvukovém nálezu přesáhne síla dvojité sliznice 10 mm. Citlivost tohoto vyšetření je asi 85 %.

Každoroční vyšetření endometria by mělo být zaměřeno na ženy s vysokým rizikem tohoto onemocnění, a to:

ženy s chronickou anovulací,

ženy užívající tamoxifen,

ostatní pacientky, které jsou obézní, nulipary, hypertoničky a diabetičky nebo ženy s výraznou rodinnou anamnézou.

===== Léčba =====

V případě nálezu adenomatoidní hyperplazie endometria lze zvážit dvě možnosti:

1. Podat pacientce medroxyprogesteronacetát po dobu 90 dnů, provést kontrolní HSK a kyretáž endometria a v případě, že nález vymizí, pokračovat v ročních kontrolách endometria.

2. V případě že nález neustoupí nebo má pacientka sdruženou indikaci, provést podle individuálního posouzení hysterektomii.

Literatura

BEDNÁŘ, B., et al. Patologie. Praha : Avicenum, 1984

BUSCEMA, J., WOODRUF, JM., PARMLEY, TH., et al. Carcinoma in situ of the vulva. Obstet G, 1975, 45, p. 639.

CREASMAN, WT., GALLAGER, HS., RUTLEGE, F. Page’s disease of the vulva. Gynecol Oncol, 1975, 3, p. 133.

DISAIA, PJ., CREASMAN, WT., BONRONOW, RC., BLESSING, JA. Risk factors and recurent patterns in stage I endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 1985, 15, p. 1009.

MORROW, CP., TOWNSEND, DE. (Eds). Synopsis of Gynecologic Oncology, 5th ed., New York : Churchil Livingstone, 1998.

SILVERBERG, SG. Endometrial hyperplasia and its mimics. The 8th Annual Rewiew Course on Gynecologic Oncology and Pathology, 1997.

WIED, LG.: Compendium on diagnostic cytology, 7th ed., Chicago : Tutorials of cytology, 1992.

WRIGHT, TC., RICHARD, RM. Role of human papillomavirus in the pathogenesis of genital tract warts and cancer. Gynecol Oncol, 1990, 37, p. 151.

e-mail: jantoman70@hotmail.com

**