Osteoporotická fraktura výrazně zvyšuje roční mortalitu postižených žen, zlomenina proximálního femuru či vertebrální fraktury jsou spojeny s vysokým relativním rizikem úmrtí. Primární či sekundární prevence osteoporotické zlomeniny hraje v péči o ženy s postmenopauzální osteoporózou velkou roli. Příspěvek se zabývá možnostmi nefarmakologické a zejména farmakologické prevence vzniku osteoporózy a snížení rizika vzniku osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen. Poskytuje přehled používaných léčiv a poznámky ke strategii jejich použití.
Klíčová slova postmenopauzální osteoporóza • riziko fraktur • prevence • farmakoterapie
Summary
Horak, P. Prevention of fractures in women suffering from postmenopausal osteoporosis Osteoporotic fractures significantly increase the annual mortality of the affected women, especially fractures of proximal femur or vertebral fractures are associated with a high relative risk of death. A number of findings points to the fact that primary or secondary prevention of osteoporotic fractures plays a significant role in treatment of women suffering from postmenopausal osteoporosis. The article focuses on the options in both non-pharmacological and pharmacological prevention of osteoporotic fracture risks in postmenopausal women. An overview of the pharmaceuticals that are used for this purpose is given, along with notes about the strategy of their use.
Key words postmenopausal osteoporosis • fracture risk • prevention • pharmacotherapy
Úvod
Osteoporóza je nejčastější metabolické onemocnění skeletu charakterizované snížením mechanické odolnosti kosti s predispozicí jedince ke zvýšenému riziku zlomenin. Postihuje 7–8 % obyvatel, osteoporotická zlomenina hrozí každé třetí ženě a každému šestému muži ve věku nad 50 let, až 20 % pacientů na následky osteoporotických zlomenin umírá a 30 % se stává nesoběstačnými.(1) Osteoporóza se stává významným zdravotním i sociálním problémem. Obr. 1 ukazuje, že roční incidence osteoporotické zlomeniny u osteoporotických žen převyšuje riziko infarktu myokardu, mozkové příhody či nádoru prsu dohromady.(1–3) Incidence samotné fraktury proximálního femuru převyšuje riziko karcinomu prsu.(1) Jak ukazují data ze studie FIT, osteoporotická fraktura výrazně zvyšuje roční mortalitu postižených žen, zlomenina proximálního femuru je spojena s relativním rizikem (RR) úmrtí 6,7, vertebrální fraktury pak dokonce s RR 8,6.(4) Uvedená data ukazují, jak velkou roli hraje primární či sekundární prevence osteoporotické zlomeniny v péči o ženy s postmenopauzální osteoporózou.
Hodnocení rizika osteoporotické fraktury
Indikace léčebné intervence u osteoporózy by se měla odvíjet od určení absolutního rizika zlomenin,(5) které bere v potaz vyhodnocení vybraných rizikových faktorů i kostní denzity. V roce 2008 WHO podpořila využití FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool), hodnotícího desetiletou pravděpodobnost fraktury krčku femuru či jiné významné osteoporotické fraktury pro hodnocení rizika zatím neléčených pacientů. Jedná se o jednoduchý nástroj hodnotící nejvýznamnější rizikové faktory osteoporotických fraktur, jako jsou věk, ženské pohlaví, prodělaná osteoporotické fraktura, fraktura krčku femuru u jednoho z rodičů, kouření, abúzus alkoholu, přítomnost revmatoidní artritidy, sekundární osteoporózy či užívání glukokortikoidů. Hodnota BMD (bone mineral density) v oblasti proximálního femuru může a nemusí být do kalkulace rizika zahrnuta. Od minulého roku jsou na webové stránce dostupné i údaje o riziku fraktur pro Českou republiku.(6) Algoritmus FRAX® uvádí desetiletou pravděpodobnost zlomenin. Výstupem je pravděpodobnost toho, že hodnocená osoba prodělá během 10 let zlomeninu v oblasti kyčle či jinou závažnou osteoporotickou zlomeninu (klinickou zlomeninu obratle, distálního předloktí, frakturu v oblasti paže).
Prevence osteoporózy
Prevence vzniku osteoporózy či poklesu kostní hmoty je účinnější než terapie těžké osteoporózy spojené často s ireverzibilně změněnou kostní mikroarchitekturou. BMD u dospělých je z velké části determinována vrcholovou kostní hmotou (peak bone mass), dosaženou v mladé dospělosti, a kostním obratem – rychlostí ztráty kostní hmoty. Prevence osteoporózy je zaměřena zejména na maximalizaci vrcholové kostní hmoty a na minimalizaci kostních ztrát s hlavním cílem udržení kostní pevnosti a prevence zlomenin.
Maximalizace vrcholové kostní hmoty (peak bone mass – PBM). Tvrzení profesora Denta, že postmenopauzální a senilní osteoporóza jsou pediatrické choroby, se stalo oblíbeným bonmotem, nicméně podtrhuje význam jak neovlivnitelných determinant PBM (pohlaví, etnická skupina, tělesná konstituce), tak ovlivnitelných faktorů vývoje kostní hmoty (nutrice, cvičení, návyky, choroby a medikace).(7) Optimalizace PBM a kostního zdraví všeobecně by měla být zaměřena zejména na nefarmakologickou intervenci během let formace skeletu. Základní oblasti nefarmakologické prevence představují strava, cvičení a změny životního stylu. Správná nutrice od dětství po dospělost a senium je základní komponentou získání maximální PBM a prevence kostních ztrát. Optimální dieta při prevenci vzniku nebo při terapii osteoporózy zahrnuje dostatečný přísun kalorií, stopových prvků a zejména vápníku a vitamínu D. Na příkladu celiakie či mentální anorexie, které se na vzniku metabolických kostních chorob často významně podílejí, je patrno, jakým významným způsobem přispívá nutrice k vývoji kostní denzity.(8) Z hlediska obsahu proteinů jsou dostupné údaje často kontroverzní. Řada prací prokazuje pozitivní vliv vyššího zastoupení proteinů na kostní denzitu, jiné poukazují na zvýšené ztráty vápníku při dietě bohaté na proteiny.
Pozitivní vliv fyzické zátěže na dosažení PBD prokázala řada studií.(9,10) Pozitivní vliv na pevnost kostí má zejména cvičení se zátěží všech svalových skupin prováděné na suchu (tzv. weight bearing exercise) alespoň třikrát týdně. Na druhou stranu však nepřiměřená tělesná zátěž spojená s nedostatečnou nutricí, nepřiměřeným poklesem tělesného tuku a s amenoreou vedou k závažným poruchám skeletu – tzv. ženská atletická triáda – poruchy příjmu potravy, amenorea, osteoporóza,(11) někdy též nazývaná osteoporóza maratónských běžkyň. Významnými rizikovými faktory poklesu kostní hmoty je kouření a nepřiměřené pití alkoholu, které jsou samozřejmě ještě více nebezpečné v období růstu a vyzrávání skeletu.
Farmakologická terapie není v naprosté většině případů k dosažení PBM u dětí nutná, s výjimkou situací, jakými jsou hormonální substituce v případě deficitů (pohlavní hormony, růstový hormon) či substituce vitamínu D u dětí léčených antikonvulzívy, kortikosteroidy nebo u dětí s glutenovou enteropatií.
Minimalizace kostních ztrát. Po dosažení PBM je primární snahou prevence osteoporózy stabilizace dosažené kostní hmoty a redukce kostních ztrát. Mimo zmiňované nefarmakologické přístupy je možné v pozdějším období života za určitých okolností zvážit farmakologickou prevenci kostních ztrát zejména při existenci mnohočetných rizikových faktorů rozvoje osteoporózy. Je však třeba zdůraznit, že takto indikovaná farmakologická prevence není v našem systému z veřejného zdravotního pojištění hrazena. V prevenci kostních ztrát lze využít farmakologickou substituci vápníku a vitamínu D, suplementaci hořčíku a dalších stopových prvků, estrogeny, raloxifen a bisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát či kyselinu zoledronovou).
Primární či sekundární prevence osteoporotické zlomeniny
Prevence je hlavním cílem léčby postmenopauzální osteoporózy. Její indikace je v našich podmínkách založena na průkazu osteoporózy kostní denzitometrií nebo na anamnéze prokazatelné osteoporotické zlomeniny. Zcela zásadní je prevence další zlomeniny u nemocných, kteří prodělali frakturu krčku femuru či osteoporotickou kompresní frakturu obratlových těl, neboť u těchto nemocných je riziko další fraktury významně zvýšené. Základní schéma přístupu k prevenci osteoporotických zlomenin shrnuje Obr. 2.
Nefarmakologická prevence vzniku fraktury. Základem nefarmakologické intervence v prevenci vzniku osteoporotické fraktury je opět nutrice a fyzická aktivita a odstranění nebo snížení rizika pádu. Pacienti by se rovněž měli vyhnout, pokud je to možné, užívání léčiv zvyšujících kostní ztráty (glukokortikoidy, antiepileptika) či riziko pádu (hypnotika, neuroleptika). Poučení pacienta by mělo obsahovat apel na korekci zraku, úpravy domácího prostředí z pohledu rizika pádu a vhodné použití pomůcek při pohybu venku. V určitých situacích, u pacientů s vysokým rizikem pádu a s nízkou kostní hmotou, lze využít i tzv. protektorů kyčlí, u kterých je však někdy problematické zajistit dostatečnou compliance pacienta.
Farmakoterapie osteoporózy
U postmenopauzálních žen s osteoporózou by měla být zvážena farmakoterapie. Tab. 1 shrnuje používané léky, jejich registrační studie, vliv dlouhodobé terapie na kostní denzitu a údaje o vlivu léků na vznik fraktur při dlouhodobém podávání (extenze registračních studií). Zvláštní pozornost je třeba věnovat ženám s anamnézou nedávné zlomeniny, včetně fraktury krčku femuru. Léky užívané při léčbě osteoporózy lze schematicky rozdělit do dvou skupin, na přípravky snižující resorpci a přípravky zvyšující kostní novotvorbu. Novější alternativní rozdělení přípravků vyděluje čtyři skupiny léků: • léky „odstraňující“ příčinu – estrogeny s nebo bez gestagenů – tibolon – selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM) – raloxifen, bazedoxifen • přípravky chemicky blokující kostní metabolismus – bisfosfonáty (alendronát, risedronát, ibandronát, zolendronát)• stimulátory či inhibitory buněčné aktivace – PTH a jeho deriváty, stroncium ranelát, kalcitonin • přípravky zasahující do mezibuněčných regulací – denosumab
Vápník a v vitamín D
Vápník a vitamín D představují v léčbě osteoporózy přípravky, které by měly tvořit základ jakékoliv léčby. Údaje o klinické účinnosti suplementace vápníku a vitamínu D pocházejí z prospektivních, randomizovaných a placebem kontrolovaných studií. Ačkoliv naprostá většina těchto studií potvrdila suplementace na zachování kostní denzity,(12, 13) důkazy o efektu samotné suplementace na snížení rizika fraktur jsou variabilní.(14, 15) Jedna z největších studií provedená v této oblasti (Women‘s Health Initiative) ukázala zásadní význam dobré compliance s užíváním vápníku a vitamínu D pro manifestaci plného efektu na snížení rizika fraktur.(16) Řada studií potvrdila rovněž významný inverzní vztah mezi sérovou koncentrací 25(OH)D3 a hladinou parathormonu. Aktivní formu vitamínu D (kalcitriol) lze považovat za endokrinní molekulu (hormon) produkovanou ledvinou, která má rovněž další významné metabolické a imunomodulační aktivity.(17) Nedostatek vitamínu D je v populaci postmenopauzálních žen velmi častý a normalizace jeho statutu je někdy velmi obtížná. V léčbě osteoporózy nelze opomenout zcela fundamentální roli vitamínu D a vápníku, kterou hrají v homeostáze kosti a organismu. Denní dávka vitamínu D by měla u postmenopauzálních žen dosahovat 800 IU. Vyšší dávky jsou indikovány v případě jeho malabsorpce či urychleného metabolismu při užívání antiepileptické terapie. Místo aktivních metabolitů v léčbě osteoporózy lze spatřovat zejména v léčbě starších nemocných se sarkopenií, se zvýšeným rizikem pádu a s přítomností renální nedostatečnosti, ať už vyjádřené klinicky či pouze poklesem glomerulární filtrace pod 65 ml/ min. Postmenopauzální ženy (a také starší muži) by měly užívat adekvátní suplementaci vápníku. Ohledně doporučované dávky vápníku však stále panují kontroverze. Vysoké dávky jsou zřejmě spojeny s rizikem akcelerace aterosklerózy. Za zcela bezpečnou a potřebnou lze považovat suplementaci 500–1000 mg/denně, aby se celkový příjem vápníku včetně prvku přijímaného stravou blížil 1200 mg/den.(18) Suplementace vápníku příznivě ovlivňuje lipidové spektrum, zlepšuje kontrolu hypertenze a hmotnosti a zmírňuje klimakterické potíže.(19)
HRT
Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných studií potvrdily, že podávání hormonální substituční terapie vede ke zvýšení kostní denzity a snížení rizika fraktury. Podávání HRT postmenopauzálním ženám je účinnou prevencí úbytku kostní hmoty, vykazuje podstatně vyšší účinnost ve srovnání s podáváním kalcia nebo placeba. Studie WHI prokázala vliv podávání hormonální substituční terapie na snížení rizika zlomenin femuru, vertebrálních zlomenin i ostatních osteoporotických zlomenin. Těchto výsledků bylo dosaženo jak při podávání kombinované hormonální terapie (estrogen – progestin), tak při podávání samotných estrogenů. Uživatelky hormonální substituční terapie mají signifikantně nižší riziko zlomeniny než ženy neléčené. Tento efekt byl prokázán u všech typů HRT bez závislosti na formě podání (perorální, transdermální) nebo na dávkování (cyklické, kontinuální).(20) Problémem, který komplikuje široké využití HRT v léčbě postmenopauzální osteoporózy, je zvýšené riziko karcinomu prsu a zvýšení kardiovaskulární mortality, jakož i zvýšené riziko tromboembolismu u nemocných užívajících v klimakteriu estrogenní substituci. V současné době jsou HRT či tibolon (syntetická estrogenní molekula) indikovány pro léčbu klimakterického syndromu a podávání by mělo být individualizováno a časově omezeno.(21, 22) Raloxifen Selektivní modulátor estrogenních receptorů, který má schopnost inhibovat osteoklasty. Působí vazbou na estrogenní receptory a má stejně jako estrogeny vliv na produkci růstových faktorů a cytokinů, které regulují osteoklastogenezi a aktivitu osteoklastů. Raloxifen prokázal účinnost na prevenci postmenopauzálního úbytku kostní hmoty a vertebrálních zlomenin v průběhu tříleté dvojitě slepé studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) u 7700 postmenopauzálních žen s osteoporózou. Při prodloužení léčby o další rok se nadále snižovalo riziko vertebrálních fraktur,(23) nebyl však prokázán efekt na snížení rizika nevertebrálních zlomenin.
Bisfosfonáty
Jsou to analoga pyrofosfátu (P-O-P), která se používají mimo oblast osteoporózy také v léčbě závažných kostních chorob spojených se zvýšenou kostní resorpcí a se ztrátou kostní hmoty, jakou jsou kostní metastázy, kostní postižení u mnohočetného myelomu nebo Pagetova choroba. Mají podobné vlastnosti zejména z hlediska farmakokinetiky. Inhibují kostní resorpci prostřednictvím svého účinku na osteoklasty a jejich prekurzory.
Alendronát snižuje dle výsledků základních registračních placebem kontrolovaných studií (FIT1, FIT2) v trvání tři a čtyři roky riziko vertebrálních fraktur, zlomenin proximálního femuru a riziko fraktur distálního předloktí.(24–26) Tříletá léčba alendronátem v dávce 10 mg denně vede k nárůstu BMD o 8,8 % v oblasti bederní páteře a o 5,9 % v oblasti proximálního femuru.(26) Alendronát snižuje hladinu ukazatelů kostní resorpce o 50–80 %.(27) Risedronát v dávce 5 mg denně snížil v obou větvích tříleté registrační studii VERT-NA a VERT-MN riziko nových zlomenin o 61–65 % po prvním roce, tříleté riziko bylo snížené o 41–49 %. Riziko non-vertebrálních zlomenin bylo sníženo o 39 % v jedné větvi, ve druhé nedosáhlo statistické významnosti. Studie HIP zaměřená na hodnocení rizika fraktur proximálního femuru prokázala 40% snížení jejich incidence ve skupině žen s těžkou osteoporózou v oblasti proximálního femuru ve věku 70–79 let po dvou letech léčby. Risedronát v těchto studiích rovněž signifikantně zvyšoval kostní denzitu v bederní páteři, u krčku femuru i trochanteru.(28–30) Ibandronát v dávce 2,5 mg denně po třech letech podávání snižuje riziko vertebrální zlomeniny o 62 %.(31, 32) Údaje o účinku ibandronátu na riziko zlomenin proximálního femuru chybí vzhledem k poměrně nízkému průměrnému věku účastnic studie (69 let), kdy ještě není riziko těchto fraktur podstatně zvýšeno. Posthoc analýza studie BONE prokázala významnou redukci rizika nevertebrálních zlomenin v podskupině vysoce rizikových nemocných s T
<
–3,0 SD v krčku stehenní kosti. Ve studii byl rovněž prokázán signifikantní nárůst BMD indexu v oblasti L páteře i proximálního femuru proti placebu.(33) Vyšší dávky ibandronátu (150 mg měsíčně perorálně nebo 3 mg 1krát za 3 měsíce i. v.) signifikantně snižují riziko nevertebrálních zlomenin podle metaanalýzy osmi randomizovaných studií.(34) Základní tříleté registrační studie kyseliny zoledronové HORIZON PFT a HORIZON RFT prokázaly 70% redukci rizika vertebrálních, 25% snížení rizika nevertebrálních zlomenin a 41% snížení rizika zlomenin proximálního femuru a snížení rizika dalších zlomenin pro fraktuře krčku femuru.(35–37) Podání tohoto léku také podle výsledků ze studie HORIZON RFT snižuje riziko úmrtí u nemocných po fraktuře krčku femuru o 28 % oproti placebu po třech letech podávání. S klinickým nálezem korelovala i zjištěná hodnota kostní denzity: ve skupině léčené zoledronátem došlo v oblasti celé kyčle po třech letech k navýšení o 5,5 % (o 3,6 % v krčku femuru) oproti výchozím hodnotám.
PTH 1–34 (teriparatid) a PTH 1–84 Na rozdíl od antiresorpční terapie stimulují kostní novotvorbu a aktivují kostní remodelaci. Při intermitentním subkutánním podávání signifikantně zvyšují kostní resorpci a snižují riziko zlomenin.
Teriparatid. Základní studií, která potvrdila účinnost teriparatidu ve srovnání s placebem, byla Fracture Prevention Trial, která zahrnovala 1637 postmenopauzálních žen s předchozí zlomeninou obratle, které byly randomizovány k užívání PTH (20 nebo 40 µg/den subkutánně) nebo placeba.(38) Po 18měsíční terapii ve skupině léčené 20 µg teriparatidu denně došlo k 9% nárůstu BMD v oblasti bederní páteře a 3% nárůstu v oblasti krčku femuru ve srovnání s placebem, ve skupině léčené 4 µg pak k 13% a 6% nárůstu. 18měsíční terapie teriparatidem prokázala významné snížení rizika zlomenin, relativní riziko vertebrální zlomeniny bylo 0,35 a 0,31 (pro dávky 20 a 40 µg denně) a pro nevertebrální zlomeniny 0,46 a 0,47. Prodloužení léčby na 24 měsíců vedlo k dalšímu nárůstu BMD v oblasti bederní páteře i krčku femuru.
PTH 1–84. Ve studii TOP bylo sledováno 2532 postmenopauzálních žen s nebo bez předchozí vertebrální zlomeniny, které byly randomizovány k užívání 100 µg PTH 1–84 denně nebo placeba po dobu 18 měsíců. Po léčbě PTH 1–84 došlo k nárůstu BMD v oblasti bederní páteře o 6,9 % ve srovnání s placebovou skupinou a o 2,5 % v oblasti krčku femuru. Léčba PTH 1–84 působila preventivně na vznik první vertebrální zlomeniny u žen, které doposud zlomeninu neprodělaly, jakož i redukovala riziko další vertebrální zlomeniny u žen s anamnézou fraktury. Na rozdíl od teriparatidu nebyl prokázán vliv na snížení rizika nevertebrálních zlomenin.(39) V současné době je terapie parathormonem 1–84 schválena pro léčbu těžké postmenopauzální osteoporózy, léčba teriparatidem má navíc indikaci mužské osteoporózy a osteoporózy indukované glukokortikoidy. Platná indikační kritéria jsou shrnuta v Tab. 2.
Kalcitonin
Kalcitonin je lék dlouhodobě používaný v terapii osteoporózy pro svůj antiresorpční efekt. Největší provedenou studií s lososím kalcitoninem byla pětiletá studie na 1255 ženách s T-skóre na bederní páteři
<
–2 a alespoň jednou vertebrální zlomeninou, které byly randomizovány k užívání placeba, 100, 200 nebo 400 IU kalcitoninu. Výsledky provedených studií neprokazují dlouhodobou účinnost kalcitoninu v terapii osteoporózy, léčba kalcitoninem má podstatně horší výsledky než terapie bisfosfonáty. Kalcitonin má ale výrazný krátkodobý efekt na bolest u pacientů s recentně vzniklou osteoporotickou zlomeninou. V letošním roce doporučily regulační orgány FDA, EMA i SÚKL stažení intranazálně podávaného kalcitoninu z trhu pro údaje o nárůstu rizika karcinomů při jeho dlouhodobém užívání. Jedná se o lék, který již dále nelze v indikaci osteoporózy
používat.(40–41) Stroncium ranelát Preparát inhibující kostní resorpci a zároveň zvyšující kostní formaci, který prokázal svou dlouhodobou účinnost v léčbě osteoporózy v placebem kontrolovaných studiích. V pětileté placebem kontrolované studii TROPOS na 5091 postmenopauzálních ženách, které denně užívaly 2 g stroncium ranelátu nebo placebo a byly suplementovány kalciem a vitamínem D, bylo relativní riziko nevertebrálních zlomenin po pětileté léčbě sníženo o 15 % oproti placebové skupině. Zároveň došlo i k 24% redukci zlomenin obratlů. Tato data potvrzují účinnost dlouhodobé léčby stroncium ranelátem, což bylo potvrzeno i v další randomizované dvojitě slepé studii SOTI, která byla zaměřena na potvrzení účinnosti a snášenlivosti terapie stroncium ranelátem. Do studie bylo zařazeno celkem 1659 žen, které užívaly buď 2 g stroncia, nebo placebo a zároveň suplementaci kalcia a vitamínu D. Všechny pacientky měly anamnézu prodělané vertebrální zlomeniny a T skóre
<
–2,4. Po tříleté léčbě došlo u žen léčených stroncium ranelátem k 41% poklesu rizika vertebrální zlomeniny, novou zlomeninu utrpělo 28,4 % pacientek v placebové skupině a 17,7 % v léčené skupině. V léčené skupině byl rovněž zaznamenán nárůst BMD, a to o 8,1 % v oblasti bederní páteře, o 8,3 % v oblasti krčku femuru a 9,8 % kyčle. Po čtvrtém roce léčby pak došlo k další redukci počtu nových zlomenin obratlů.(42–44) Stroncium ranelát si svůj kontinuální pozitivní efekt na kostní denzitu bederní páteře a proximálního femuru zachovává i po osmi letech používání, jak prokazují extenze studií SOTI a TROPOS. Desetiletá extenze obou studií navíc prokazuje rovněž setrvalý efekt přípravku na snížení incidence jak vertebrálních, tak non-vertebrálních zlomenin.
Denosumab
Plně humánní monoklonální protilátka IgG2, která specificky a s vysokou afinitou cílí RANKL (receptor activator of nuclear factor NF-kappa-B ligand), esenciální mediátor formace, funkce a přežívání osteoklastů. RANKL se v rámci procesu aktivace osteoklastů váže na svůj receptor RANK, který patří do rodiny TNF receptorů a je exprimovaný osteoklasty a jejich progenitory. Denosumab napodobuje fyziologickou funkci osteoprotegerinu, cytokinu neutralizujícího RANKL a bránícího osteoresorpci. Vyvázání RANKL, ať už osteoprotegerinem či denosumabem, zabraňuje formaci osteoklastů, inhibuje jejich funkci a zkracuje jejich přežívání. Studie III. fáze hodnotily efekt podávání denosumabu v dávce 60 mg v subkutánní formě každých 6 měsíců. FREEDOM je tříletá studie kontrolovaná placebem zahrnující 7868 postmenopauzálních žen s osteoporózou, která byla koncipována k průkazu efektu denosumabu na snížení rizika osteoporotických fraktur. Tříleté podávání denosumabu vedlo ve srovnání s placebem k 68% poklesu rizika zlomenin obratlů a 20% poklesu rizika nevertebrálních zlomenin. Riziko zlomenin proximálního femuru bylo sníženo o 40 %. BMD bederní páteře se při léčbě denosumabem zvýšilo za tři roky o 9,2 %, u proximálního femuru o 6 %.(45) Jelikož na základní tříletou studii FREEDOM navazuje extenze, pětiletá i šestiletá data prokazují konzistentní efekt na snížení rizika fraktur i dobrý bezpečnostní profil léku.
Studie DECIDE srovnávala efekt denosumabu a alendronátu z pohledu roční změny BMD ve sledovaných oblastech (proximální femur, bederní páteř, radius), změny ukazatelů kostního obratu a bezpečnost a tolerabilitu, studie STAND pak efekt léku u nemocných již v předcházejícím období léčených alendronátem. Z těchto studií je patrný superiorní efekt denosumabu na kostní denzitu měřených oblastí a zlepšení ukazatelů kvality kosti.(46, 47)
Bezpečnost antiporotické terapie
Ačkoliv bezpečnost antiporotické terapie není náplní příspěvku, je třeba alespoň stručně zmínit základní fakta. Hlavní problémem terapie HRT je zvýšené riziko karcinomu prsu, riziko tromboembolické choroby (TEN) a kardiovaskulárních komplikací. Riziko TEN rovněž zvyšuje terapie raloxifenem. U bisfosfonátů panují kontroverze ohledně jejich dlouhodobého podávání, paradoxně zejména z pohledu kostní bezpečnosti. Je popisována zvýšená incidence fraktur v nezvyklých lokalizacích (pánevní kosti, diafýza kosti stehenní, křížová kost, žebra). Existuje rovněž riziko osteonekrózy čelisti referované zejména u nemocných léčených intravenózními formami bisfosfonátů, a to zejména v onkologii. V prevenci se doporučuje důsledná sanace chrupu u postmenopauzálních žen před zahájením terapie bisfosfonáty. Hlavními nežádoucími účinky léčby deriváty PTH jsou nauzea, bolesti hlavy a hyperkalcémie. V souvilosti s terapií osteoporózy stroncium ranelátem byl pozorován v některých kohortách pacientů vyšší výskyt TEN. Epizoda venózní tromboembolické nemoci, dočasná či permanentní imobilizace pacienta představují kontraindikace terapie tímto přípravkem. V postmarketingovém sledování byl pozorován vzácně výskyt kožních reakcí, jako jsou DRESS syndrom (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), SJS (Stevensův-Johnsonův syndrom) a TEN (toxic epidermal necrolysis). U pacientek užívajících denosumab je častější výskyt infekcí podkoží, včetně erysipelu, a některé studie ukazovaly mírně vyšší výskyt všech infekcí, byť tyto případy nedosahovaly statistické významnosti. V registračních studiích u postmenopauzální osteoporózy nebyl pozorován výskyt osteonekrózy čelisti, tato komplikace byla popsána raritně v extenzích studií a také ve studiích u mnohočetného myelomu nebo u metastazujícího karcinomu.
Dlouhodobé podávání kalcitoninu může u léčených pacientů vést k malému zvýšení rizika rozvoje nádorových onemocnění. Z tohoto důvodu doporučily regulační orgány, aby přípravky obsahující kalcitonin byly dále používány v indikacích Pagetova choroba, prevence akutní ztráty kostní hmoty u imobilizovaných pacientů a hyperkalcémie způsobená nádorovým onemocněním, a to pouze krátkodobě. Poměr přínosů a rizik v těchto indikacích zůstává nadále pozitivní, na rozdíl od poměru přínosů a rizik v indikaci postmenopauzální osteoporóza.
Strategie a optimalizace prevence osteoporotických zlomenin
Efektivní použití uvedených léčiv i nefarmakologická intervence vyžadují volbu správné strategie jejich použití. Indikace jednotlivých léčiv nejsou striktně definovány a v mnoha ohledech se překrývají. U všech nemocných by mělo být provedeno vyšetření k vyloučení ostatních příčin osteoporózy a jiných rizikových faktorů ztráty kostní hmoty, než jsou proces stárnutí či postmenopauzální statut. Sekundární příčiny se podílejí na vzniku osteoporózy u postmenopauzálních žen až ve 20 % případů.(48) Laboratorní vyšetření by mělo obsahovat stanovení sérových hladin vápníku, fosforu, alkalické fosfatázy, urey, kreatininu, jaterních transamináz, dále hodnocení krevního obrazu, sedimentace erytrocytů, elektroforézy bílkovin séra, hodnocení TSH, PTH, statutu vitamínu D (25-OHD3) či parathormonu a také 24hodinový sběr moči s měřením koncentrace a ztrát vápníku a fosforu. Pro zhodnocení kostního obratu je třeba měřit hladiny markerů osteoresorpce (například CTX) a osteoformace (kostní specifická ALP).(48–50) Dále je potřeba při volbě přípravku zohlednit skeletární i extraskeletární účinky léčiva u konkrétního pacienta z pohledu jeho komorbidit, špatné tolerance léčiv nebo dalších rizikových faktorů. Řada pacientů vykazuje špatnou compliance s předepsanými léky, nemluvě o substituci vápníku a vitamínu D. Z těchto důvodů má velký význam edukace nemocných, tištěné informační materiály či pravidelný kontakt s nemocným. Compliance s léčbou také zvyšují některé léčebné režimy, které posilují cyklické podání léku spojené s návštěvou zdravotnického zařízení (i. v. formy bisfosfonátů, s. c. podání denosumabu). Je potřebný pravidelný kontakt s lékařem, který léčbu osteoporózy u pacientky řídí.(51, 52) Monitorace léčby, ve většině případů prováděná měřením denzity po 1–2 letech terapie, měřením hladin markerů osteoresorpce/formace po 3–6 měsících po zahájení léčby, sběrem dat o toleranci léčiva či o případných frakturách, poskytuje jak lékaři, tak pacientovi cennou zpětnou informaci o účinku nasazené terapie. Zatímco doba terapie deriváty parathormonu je dána (18–24 měsíců), ohledně dlouhodobé terapie bisfosfonáty stále panuje řada otazníků. Údaje prokazující účinnost většiny léků v prevenci zlomeniny pokrývají období 2–4 let. Přerušení terapie vede k poklesu kostní denzity, situace se však liší mezi jednotlivými preparáty. Riziko zlomenin zůstává v průběhu prvního roku po vysazení bisfosfonátů snížené, a to zejména u pacientek s vysokou compliance a u těch, které dosáhly „osteopenického“ T-skóre (
–2,5 SD), což umožňuje zvážení „bisfosfonátových“ prázdnin. Dlouhodobá terapie nebo naopak její ukončení musí být zvažováno individuálně na konci 3–5leté periody úvodní léčby bisfosfonáty při zvážení všech případných rizik či prospěchu.
Závěr
Morbidita a mortalita pacientů s osteoporotickými zlomeninami, jakož i vysoké náklady na jejich léčbu určují potřebu zavedení účinných postupů do terapie osteoporózy a do prevence fraktur. V posledních desetiletích jsme svědky zavedení řady nových léků do léčby této nemoci, které jsou schopny různým mechanismem účinku potlačit kostní resorpci či posílit formaci, a tak zasáhnout do kostního metabolismu. Významným způsobem se rozšiřují poznatky o vlivu genetiky, životního stylu, nutrice nebo fyzické aktivity na vývoj zdravého skeletu. Správné využití těchto poznatků může pomoci pozitivně ovlivnit nepříznivé odhady nárůstu incidence osteoporotických zlomenin.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce není v konfliktu zájmů s farmaceutickými společnostmi.
Literatura
1. Riggs, BL., Melton, LJ. The worldwide problem of osteoporosis, insights afforded by epidemiology. Bone, 1995, 17(Suppl.), p. 505–511.
2. American Stroke Association. Heart disease and stroke statistics – 2005 update. Available at http, www.americanheart.org/downloadable/heart/ 3. American Cancer Society. Cancer facts
&
figures, 2005. Available at http, www.cancer.org/downloads/ST 4. Cauley, JA., Thompson, DE., Ensurd, KS., et al. Risk of Mortality Following Clinical Fractures. Osteoporosis Int, 2000, 11, p. 556–561.
5. Kanis, JA., Johnell O., Oden, A., et al. Ten years risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone, 2002, 30, p. 251–258.
6. Seeman, E. To stop or not to stop, that is the question. Osteoporos Int, 2009, 20, p. 187–195.
7. Dent, CE. Keynote address, Problems in metabolic bone disease. Proceedings of the International Symposium on Clinical Aspects of Metabolic Bone Disease 1973, p. 1–7.
8. Bai, JC., Gonzalez, D., Mautalen C., et al. Long-term effect of gluten restriction on bone mineral density of patients with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther, 1997, 11, p. 157–61.
9. Kemmler, W., von Stengel, S., Engelke, K., et al. Exercise effects on bone mineral density, falls, coronary risk factors, and health care costs in older women, the randomized controlled senior fitness and prevention (SEFIP) study. Arch Intern Med, 2010, 170, p. 179–185.
10. Howe, TE., Shea, B., Dawson, LJ., et al. Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2011, CD000333.
11. Cauley, JA. Lui, LY, Stone, KL., et al. Longitudinal study of changes in hip bone mineral density in Caucasian and African-American women. J Am Geriatr Soc, 2005, 53, p. 183–189.
12. Daly, RM., Brown, M., Bass, S., et al. Calcium and vitamin D3-fortified milk reduces bone loss at clinically relevant skeletal sites in older men, a 2-year randomized controlled trial. J Bone Miner Res, 2006, 21, p. 397–405.
13. Meier, C., Woitge, HW., Witte, K., et al. Supplementation with oral vitamin D3 and calcium during winter prevents seasonal bone loss, a randomized controlled open-label prospective trial. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 1221–1230. 14. Jackson, RD., LaCroix, AZ., Gass, M., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med, 2006, 354, p. 669–683.
15. Zhu, K., Bruce, D., Austin, N., et al. Randomized controlled trial of the effects of calcium with or without vitamin D on bone structure and bone-related chemistry in elderly women with vitamin D insufficiency. J Bone Miner Res, 2008, 23, p. 1343–1348.
16. Jackson, RD., La Croix, AZ., Gass, M., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med, 2006, 354, p. 669–683.
17. Holick, MF. Vitamin D, photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical appliactions. In CLIFFORD, JR. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 5th ed, Philadelphia : Lippincott, 2003, p. 129–137. 18. Eastell, R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 1998, 338, p. 736–746.
19. Reid, IR., Mason, B., Horne, A., et al. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women, a randomized controlled trial. Am J Med, 2002, 112, p. 343–347.
20. The Writing Group for the PEPI. Effects of hormone therapy on bone mineral density, results from the postmenopausal estrogen/progestin interventions (PEPI) trial. JAMA, 1996, 276, p. 1389.
21. National Institutes of Health (2003). Women’s Health Initiative. Available online, http,www.nhlbi.nih.gov/whi/.
22. Fletcher, SW., Colditz, GA. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. JAMA, 2002, 288, p 366–368.
23. Delmas, PD., Ensrud, KE., Adachi, JD., et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis, four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 3609–3617.
24. Black, DM., Cummings, SR., Karpf, DB., et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet, 1996, 348, p. 1535–1541.
25. Liberman, UA., Weiss, SR., Broll, J., et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 1995, 333, p. 1437–1443.
27. Cummings, S. R., Black, D. M., Thompson, D., et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures, results from the Fracture Intervention Trial. JAMA, 1998, 280, p. 2077–2082.
28. Harris, ST., Watts, NB., Genant, HK. Effects of risedronate treatment on vertebral and non vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis, a randomized controlled trial. JAMA, 1999, 282, p. 1344–1352.
29. Reginster, J. Y., Minne, HW., Sorensen, OH., et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int, 2000, 11, p. 83–91.
30. McClung, MR., Geusens, P., Miller, PD., et al. Hip intervention program study group, effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip intervention program study group. N Engl J Med, 2001, 344, p. 333–340.
31. Delmas, PD., Recker, RR., Chesnut, CH., et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk, results from the BONE study. Osteoporosis Int, 2004, 15, p. 792–798. 32. Chesnut, CH., Skag, A., Christiansen, C., et al. Effect of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 1241–1249.
33. Cranney, A., Wells, GA., Yetisir, E., et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures, a pooled analysis of individual patient data. Osteoporosis Int, 2009, 20, p. 291–297.
34. Delmas, PD., Adami, S., Strugala, C., et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis, one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1838–1846.
35. Black, DM., Delmas, PD., Eastell, R., et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1809–1822. 36. Lyles, KW., Colón-Emeric, CS., Magazine, JS., et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1799–1809.
37. Devogelaer, JP., Brown, JP., Burckckhardt, P., et al. Zoledronic acid efficacy and safety over five years in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int, 2007, 18, p. 1211–1218.
38. Neer, RM., Arnaud, CD., Zanchetta, JR., et al. Effects of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density of postmenopausal women with osteoporosis. N Engl. J Med, 2001, 344, p. 1334–1341.
39. Greenspan, S. L., Bone, H. G., Ettinger, M. P., et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1–84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis, a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146, p. 326–331.
40. Chesnut, CH., Silverman, S., Andriano, K., et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis, the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med, 2000, 109, p. 267–276.
41. Gruber, HE., Ivey, JL., Baylink, DJ., et al. Long-term calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Metabolism, 1984, 33, p. 295–303.
42. Reginster, JY., Seeman, E., De Vernejoul, MC., et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis, Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 2816–2822.
43. Reginster, JY., Felsenberg, D., Boonen, S., et al. Effects of long-term strontium ranelate treatment on the risk of nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis: Results of a five-year, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2008, 58, p. 1687–1692.
44. Roux, C., Reginster, JY., Fechtenbaum, J., et al. Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors. J Bone Miner Res, 2006, 21, p. 536–542.
45. McClung, MR., Lewiecki, EM. Cohen SB., et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med, 2009, 361,p. 756–765.
46. Brown, J. P., Prince, R. L., Deal, C., et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass, A randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res, 2009, 24, p. 153–161.
47. Kendler, DL., Roux, C., Benhamou, CL., et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res, 2010, 25, p. 72–81.
48. Lewiecki, EM. Managing osteoporosis, challenges and strategies. Cleveland Clinical Journal of Medicine, 2009, 76, p. 457–466.
49. Luckey, MM., Tannenbaum, C. Authors’ response, Recommended testing in patients with low bone density. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 1405.
50. Tannenbaum, C., Clark, J., Schwartzman, K., et al. Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 4431–4437.
51. Cramer, JA., Gold, DT., Silverman, SL., et al. A systematic review of persistence and compliance with bisphosphonates for osteoporosis. Osteoporos Int, 2007, 18, p. 1023–1031.
52. Clowes, JA., Peel, NF., Eastell, R. The impact of monitoring on adherence and persistence with antiresorptive treatment for postmenopausal osteoporosis, a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 1117–1123.
e-mail: horakp@fnol.cz
Tab. 1 Léky používané v terapii osteoporózy
Lék Registrační studie Extenze
HRT WHI 7 let
raloxifen MORE 4 r. 7 let
alendronát FIT1, FIT2 5, 7, 10 let
3, 4 r.
risedronát VERT NA 3 r. 5, 7 let
VERT MN 3r.
HIP 2 r.
ibandronát BONE 3 r.
MOBILE 2 r. 5 let
DIVA 2 r. 5 let
zoledronát HORIZON PFT 3 r. 5 let
HORIZON RFT 3 r. 6 let
stroncium SOTI 3 r. (5 r.) 10 let
ranelát TROPOS 3 r. (5 r.)
kalcitonin PROOF 5 let
denosumab FREEDOM (3 r.) 6 let
DEFEND, 8 let studie II.f.
STAND (1 r.)
teriparatid Fracture –
prevention trial (18 m.)
PTH (1–84) TOP (18 m.) –
BMD při dlouhodobém podávání Riziko fraktur v extenzi
stabilizace a mírný vzestup snížení incidence fraktur vert. a prox. femuru
udržení nárůstu BMD z registrační studie ?
snížení rizika Ca prsu
kontinuální nárůst u L páteře nezvýšená incidence fraktur,
plateau u prox. femuru po 3 letech snížení incidence vert. fraktur
kontinuální nárůst u L páteře nezvýšená incidence fraktur
plateau u prox. femuru po 3 letech snížení incidence vert. fraktur
mírný kontinuální nárůst BMD ?
nárůst BMD po 5 let podávání ?
kontinuální nárůst BMD incidence fraktur stejná v extenzi jako
v reg. studiích
stabilizace BMD intranazální forma léku stahována z trhu,
dále není doporučován v indikaci
osteoporózy
kontinuální nárůst BMD incidence fraktur se nezvyšuje
nárůst BMD během 18–24 měsíců, dále –
nehodnoceno, omezená doba podávání
nárůst BMD během 18–24 měsíců, dále –
nehodnoceno, omezená doba podávání
Tab. 2 Platná indikační kritéria léčby parathormonem
Postmenopauzální osteoporóza žen (teriparatid a PTH 1–84)
a osteoporóza mužů
(teriparatid)
1. T-skóre (bederní páteř) ? –3,0 SD a současně
2. vícečetné (? 2) zlomeniny obratlových těl a současně
3. selhání předchozí minimálně dva roky trvající antiresorpční léčby
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (teriparatid)
1. T-skóre (bederní páteř) ? –2,5 SD a současně
2. léčba glukokortikoidy po dobu ? 6 měsíců v denní dávce
ekvivalentní ? 5 mg prednisonu
O autorovi| Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologie, revmatologie, endokrinologie