1 %) není po imunosupresivní léčbě zanedbatelné. V našem souboru 54 pacientů činí kumulativní incidence vývoje PNH klonu 10 let od zahájení imunosupresivní léčby 24 %. Šest z osmi dlouhodobě sledovaných pacientů má klinické projevy PNH.(20) Onemocnění má chronický průběh. Prognóza je závislá na vzniku život ohrožujících žilních trombóz a vyšším riziku rozvoje myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie. Syndrom aplastická anémie-PNH reaguje příznivě na imunosupresivní léčbu CsA. Hemolýzu klasické formy PNH snižují malé dávky prednizonu a velmi účinně monoklonální protilátka eculizumab, která inhibuje aktivaci komplementu a snižuje tak i riziko trombózy. Nárůst velikosti GPI-deficitního klonu je indikací k preventivní léčbě warfarinem. Transplantace kostní dřeně je indikována u nejtěžších forem s opakujícími se trombózami přes antikoagulační léčbu, recidivujícími atakami těžké hemolýzy či při selhání kostní dřeně nereagujícím na imunosupresivní léčbu.(21)
Myelodysplastický syndrom – refrakterní cytopenie dětského věku
Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní skupina získaných klonálních onemocnění kmenové buňky s inefektivní krvetvorbou a rozdílným sklonem k transformaci do leukémie. MDS tvoří méně než 5 % dětských leukémií. Rozlišujeme tři skupiny onemocnění: refrakterní cytopenii (RCC; blasty v krvi
<
2 % a v kostní dřeni
<
5 %), refrakterní anémii s excesem blastů (RAEB; blasty v krvi a/nebo v kostní dřeni 2–19 %) a refrakterní anémii s excesem blastů v transformaci (RAEBt; blasty v krvi a/nebo dřeni 20–29 %). Akutní myeloidní leukémie (AML) je definována ? 30 % blastů v krvi a/nebo dřeni. AML vyvíjející se z předchozího MDS se nazývá MDR-AML. Sekundární MDS vzniká po předchozí chemonebo radioterapii, vrozených selháních kostní dřeně, získané aplastické anémii. Všechny ostatní případy jsou nazývány primární MDS.(22)
Etiopatogeneze
Inefektivní krvetvorba (hypercelulární kostní dřeň s morfologickými abnormitami a periferní cytopenií) je důsledkem defektu hematopoetické kmenové buňky. Apoptóza krevních progenitorů je urychlena u refrakterní cytopenie a zpomalena u pokročilých stádií MDS (RAEB, RAEBt). Relativně častý vznik MDS z vrozeného selhání kostní dřeně svědčí pro postupný vývoj leukemického klonu z defektní kmenové buňky. Zvýšené riziko vzniku MDS je prokázáno u Fanconiho anémie, vrozené těžké neutropenie, Shwachmanova-Diamondova syndromu, dyskeratosis congenita.
Klinický průběh
Refrakterní cytopenie se projevuje důsledky neutropenie (opakované infekce), trombocytopenie (hemoragická diatéza) a anémie. Anémie je na rozdíl od dospělých méně častá než neutropenie a trombocytopenie. Pečlivé klinické vyšetření může odhalit klinické příznaky sdružené s nepoznanými vrozenými selháními kostní dřeně.(23)
Diagnóza
Anémie je většinou makrocytární. Podmínkou stanovení diagnózy je aspirace a biopsie kostní dřeně a cytogenetické vyšetření. Nejčastější chromosomální abnormitou je monosomie chromosomu 7. Často je zvýšen HbF. Minimální diagnostická kritéria MDS jsou uvedena v Tab. 2. Refrakterní cytopenie dětského věku má v 80 % případů hypocelulární kostní dřeň, 10 % dětí má normocelulární a 10 % hypercelulární krvetvorbu v biopsii kostní dřeně. Typické je ložiskové rozložení erytropoézy s ostrůvky nezralých progenitorů čítajících nejméně 10 buněk, granulopoéza je snížená, stejně jako megakaryocyty. Nález mikromegakarycytů podporuje diagnózu RCC. V aspirátu kostní dřeně se nachází dysplastické změny alespoň ve dvou krvetvorných liniích.(22) Diferenciální diagnóza Refrakterní cytopenii je nutné odlišit od získané aplastické anémie a od dysplastických změn provázejících infekci např. herpetickými viry, parvovirem B19, deficit vitamínu B12, folátů, revmatoidní artiritidu, autoimunitní lymfoproliferativní syndrom, Pearsonův syndrom, vrozená selhání kostní dřeně. Sledování vývoje nálezů v krvi a kostní dřeni v čase a hodnocení morfologie zkušeným cytologem jsou předpokladem stanovení správné diagnózy.
Aplastická anémie má na rozdíl od RCC difúzně sníženou buněčnost v biopsii kostní dřeně, chybí ostrůvky nezralých erytroblastů nebo obsahují méně než 10 buněk, granulopoéza a megakaryopoéza chybí nebo je významně redukovaná. Opakovaná biopsie dřeně dává jistotu, že při odběru nebyl pominut ložiskový charakter erytropoézy typický pro RCC. Screeningový test chromosomální instability vylučující Fanconiho anémii (FA) je nutností. Osm procent pacientů s obrazem RCC má prokázánu FA bez typických somatických anomálií.(24) Šest procent dětí s obrazem RCC mělo při molekulárním vyšetření diagnostikovánu dyskeratosis congenita (DC).(25) Typické klinické změny DC se často vyvinou až po rozvoji selhání kostní dřeně. Shwachmanův-Diamondův syndrom je u pacientů s obrazem RCC nálezem neobvyklým.(26) V případě nálezu druhé nejčastější chromosomální změny u MDS po monosomii 7, kterou je trisomie 8, se může jednat o konstituční trisomii 8.(27)
Terapie a prognóza
Pacienti s refrakterní cytopenií a normálním karyotypem většinou vykazují chronický průběh, zatímco pacienti s monosomií 7 mají vysoké riziko progrese do leukémie do dvou let od diagnózy.
Pacienti s refrakterní cytopenií nezávislí na transfúzích krve a bez významné neutropenie mohou být pouze sledováni bez léčby. V případě vzniku závislosti na transfúzích a/nebo významné neutropenii či trombocytopenii je pro hypocelulární formu RCC terapií volby imunosupresivní léčba (IST) antilymfocytárním globulinem a cyklosporinem A, předpokládající roli T-lymfocytů v iniciálních stadiích selhání dřeně. V 6 měsících od zahájení IST odpovídá zlepšením krevního obrazu 60 % dětí. Normálního krevního obrazu dosáhne jedna třetina dětí, pravděpodobnost 5letého přežití bez selhání je 40%. Nejčastější komplikací je relaps RCC, kumulativní incidence klonální evoluce je 10%. Při neúspěchu imunosupresivní léčby či při existenci sourozeneckého nebo HLA identického nepříbuzného dárce je indikována transplantace kostní dřeně s šancí na vyléčení více než 80%. Volba přípravného předtransplantačního režimu závisí na typu RCC. Hypercelulární kostní dřeň a/nebo nález monosomie 7 vedou k volbě myeloablativní kombinace busulfanu a cyklofosfamidu. Hypocelulární krvetvorba bez průkazu klonálních abnormit umožňuje podání režimu s redukovanou intenzitou (například fludarabinu s thiotepou).
Vrozená selhání kostní dřeně
Vrozená selhání kostní dřeně jsou heterogenní skupinou onemocnění charakterizovaných selháním kostní dřeně často v kombinaci s jednou nebo více somatickými anomáliemi. Selhání dřeně může postihnout jednu nebo více krvetvorných řad, většinou se manifestuje v dětství (nicméně se může vyskytnout až v dospělosti). Někteří pacienti vedení pod diagnózou idiopatická aplastická anémie mají ve skutečnosti kryptické těchto genetických syndromů. Do současnosti bylo prokázáno 33 genů hrajících roli v rozvoji těchto onemocnění. Všechna onemocnění mají zvýšený výskyt myeloidních malignit (MDS, AML) i solidních nádorů.(28)
Fanconiho anémie
Fanconiho anémie (FA) je syndrom chromosomální instability charakterizovaný selháním kostní dřeně a zvýšeným výskytem leukémie a karcinomů. S výjimkou vzácné X-chromosom vázané komplementární skupiny B se jedná o autosomálně recesivní onemocnění. Výskyt je 1–5/milión obyvatel, frekvence heterozygotů v populaci je 1 : 300.
Etiopatogeneze
Nestabilita genomu, projevující se zvýšeným výskytem chomosomálních zlomů, hypersenzitivita buněk vůči látkám štěpícím řetězce DNA, defektní schopnost opravy porušené DNA, nadměrná tvorba kyslíkových radikálů, zvýšená apoptóza a prodloužená G2-fáze buněčného cyklu jsou hlavními buněčnými abnormalitami nacházenými u pacientů s FA. Kultivované buňky pacientů s FA vykazují zvýšený výskyt spontánních chromosomálních zlomů, jejichž počet se významně zvýší po expozici látkám štěpícím řetězce DNA, jako jsou např. diepoxybutan (DEB). DEB test je standardně využíván v diagnostice FA.
FA je geneticky heterogenní onemocnění. Variabilita genotypu je potvrzena rozdělením FA do 13 komplementačních skupin (A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M a N). U všech byly identifikovány odpovědné FA geny. Jejich proteiny kooperují v běžných procesech opravy poškozené DNA a zajišťují buněčnou rezistenci vůči látkám štěpícím řetězce DNA.(29) Nejčastěji zastoupenou skupinou je FA-A, do které je řazeno 65 % pacientů, 14 % je řazeno do skupiny FA-C a 12 % do skupiny FA-G. Zbývajících cca 10 % pacientů se dělí do 10 komplementačních skupin.(28)
Klinický obraz
Mimořádná variabilita fenotypu činí diagnózu často obtížnou. Orgány nejčastěji postižené anomáliemi jsou v Tab. 3. Většina dětí s FA má malou postavu a kožní změny – generalizovanou hyperpigmentaci, ložiska hypopigmentace, skrvrny „caféau-lait“. Z anomálií skeletu jsou nejčastější chybění nebo hypoplazie palců ruky (Obr. 1) a chybění/hypoplazie radií (vždy současně s abnormitami palce). Typický vzhled obličeje (široký kořen nosu, epikanty, mikrognatie) vede k podezření na diagnózu u pacienta, který má současně makrocytární anémii. Z dalších abnormit jsou velmi časté anomálie ledvin (ektopie ledviny, hypoplazie), malé oči, mikrocefalie a porucha sluchu s abnormitami boltce a sluchovodu. Anomálie se nevyskytují u 20 % pacientů, kteří jsou většinou nalezeni mezi sourozenci dětí s prokázanou Fanconiho anémií na základě makrocytózy erytrocytů a zvýšeného HbF. Skutečná incidence FA je proto pravděpodobně vyšší, než je udáváno. Ženy s FA mají pozdní menarche a nepravidelný menstruační cyklus. Muži trpí hypogonadismem a azoospermií. Fertilita je u obou pohlaví snížená.
Riziko selhání kostní dřeně je 90 % do věku 40 let. Často začíná izolovanou trombocytopenií v předškolním věku, medián věku jeho plného rozvoje (a diagnózy FA) je 8 let. Neléčené selhání dřeně je nejčastější příčinou smrti pacientů s FA, jejichž průměrná délka života byla před zavedením transplantace kostní dřeně do léčebných postupů 19 let.
Leukémie je diagnostikována u 10–15 % pacientů s FA a MDS u 5 %. Skutečné riziko rozvoje krevních malignit je ale vyšší, protože pacienti umírají na selhání kostní dřeně ještě před vznikem maligního onemocnění.
Solidní nádory postihují nejčastěji orofaryngeální oblast a gastrointestinální trakt a jedná se o dlaždicové karcinomy. Ženy mají vysoké riziko vzniku gynekologických nádorů.
Existují korelace mezi fenotypem a genotypem. Pacienti s FA-G mají těžší pancytopenii a vyšší výskyt leukémie. Prevalence somatických anomálií je snížená u FA-C a zvýšená u vzácných typů FA-D, FA-E a FA-F.(30)
Diagnostika
Základní laboratorní vyšetření zahrnuje při podezření na FA kompletní krevní obraz, určení hladiny HbF, kultivační vyšetření krve na výskyt spontánních a indukovaných chromosomálních zlomů, rtg skeletu (horní končetina) a sonografické vyšetření ledvin.
Makrocytóza červených krvinek s MCV
100 fl je pravidlem, a to i před rozvojem anémie. Významně zvýšená hladina HbF je projevem „fetálního“ typu erytropoézy. Trombocytopenie předchází vzniku anémie a dosahuje ve fázi selhání kostní dřeně hodnot pod 10× 109/l. Leukopenie s neutropenií pod 0,5× 109/l se většinou vyvíjí až po vzniku anémie a trombocytopenie.
U sourozenců pacientů s prokázanou FA by měl být vyšetřen krevní obraz a HbF. Makrocytóza erytrocytů a zvýšený HbF jsou důvodem k provedení DEB testu. Somatické anomálie nemusí být přítomny.
Spontánní výskyt chromosomálních zlomů je při kultivačním vyšetření buněk periferní krve většinou zvýšený, může ale být i normální. Proto je vždy při podezření na FA indikován test indukce chromosomálních zlomů v krevních buňkách po DEB. Jedná se o „zlatý standard“ v diagnostice FA. Akumulace buněk v G2 fázi buněčného cyklu je prokazována průtokovou cytometrií.
Diferenciální diagnóza
Na FA je nutné myslet u každého dítěte nebo dospívajícího s aplastickou anémií, MDS a AML. Výskyt typických anomálií musí vést k rychlému provedení laboratorních testů. Situaci komplikuje skutečnost, že 20 % pacientů s FA nemá somatické anomálie. Nápadná makrocytární anémie s vysokým HbF je v těchto případech vodítkem pro další vyšetření. Správné stanovení diagnózy má v těchto případech pro pacienta zásadní význam, protože léčba pacientů s FA je odlišná.
Děti s TAR syndromem mají izolovanou trombocytopenii a při chybění radia mají na rozdíl od FA vždy přítomné palce ruky. Pacienti s dyskeratosis congenita nemají zvýšený výskyt chromosomálních zlomů. Diamondova-Blackfanova anémie je charakterizována izolovanou makrocytární anémií, chyběním zvýšeného výskytu chromosomálních zlomů, mohou se ale vyskytnout anomálie (hypoplazie palce ruky, kraniofaciální dysmorfie). Test chromosomální fragility pomůže rovněž odlišit amegakaryocytovou trombocytopenii. Pro Shwachmanův-Diamondův syndrom je typická malabsorpce v důsledku poruchy exokrinní funkce pankreatu.
Léčba a prognóza
Transplantace krvetvorných buněk (HSCT) je zatím jedinou prokazatelně účinnou léčebnou metodou. Vyléčí bohužel pouze postižení kmenové krevní buňky (selhání kostní dřeně, MDS/ AML), neléčí samozřejmě somatické anomálie, nesnižuje ale ani výskyt solidních zhoubných nádorů. Indikací transplantace je rozvoj selhání kostní dřeně s poklesem hemoglobinu pod 80 g/l a/nebo absolutního počtu neutrofilů pod 0,5x 109/l a/nebo pokles trombocytů pod 20x 109/l či diagnóza MDS/leukémie.(31) HSCT je u pacientů s FA zatížena vyšším rizikem úmrtí na potransplantační komplikace. Toxicita alkylačních látek pro FA buňky vedla k významné redukci dávek cyklofosfamidu v předtransplantační přípravě ve srovnání s jinými diagnózami. Zavedení fludarabinu do přípravných režimů zlepšilo výsledky.(31) Transplantací se v současné době daří vyléčit 70 % pacientů se selháním kostní dřeně, výsledky transplantací od příbuzných a shodných nepříbuzných dárců se již zásadně neliší.(32) Léčba leukémie a MDS dosahuje výsledků horších, nicméně je to jediná naděje na vyléčení, protože pacienti s FA netolerují intenzívní chemoterapii.(33) Pacienti postižení chronickou GVHD mají vysoké riziko vzniku sekundárních solidních nádorů.(34) Není-li nalezen HLA shodný dárce, je v situaci selhání dřeně léčebnou metodou volby terapie androgeny. Efekt léčby androgeny je dosahován až u 75 % pacientů. K ztrátě jejich účinnosti dochází u většiny z nich. Doba účinku je velmi rozdílná. Rizikem jejich podání je maskulinizace, hepatopatie a vznik adenomu i karcinomu jater.
Všichni pacienti s FA by měli absolvovat po 20. roce věku pravidelné onkologické prohlídky (2krát ročně gynekologické vyšetření, 1krát ročně vyšetření per rectum, časté vyšetření orofaryngeální oblasti a 1krát ročně endoskopii jícnu). Očkování proti HPV viru snižuje výskyt gynekologických karcinomů i nádorů ORL oblasti.
Dyskeratosis congenita
Dyskeratosis congentita (DC) je vzácné vrozené onemocnění charakterizované mukokutánní triádou onychodystrofie, kožních retikulárních změn a leukoplakie sliznice dutiny ústní (Obr. 2). Příčinou nemoci je snížená telomerázová aktivita kmenových a progenitorových buněk. Součástí je aplazie kostní dřeně dostavující se v průběhu života vyčerpáním kmenových buněk krvetvorby.
Etiopatogeneze
Současné krevní a mukokutánní postižení vypovídá o vývojovém defektu primitivního mesodermu a ektodermu. DC je geneticky heterogenní onemocnění s dědičností X-chromosom vázanou, autosomálně dominantní i recesivní (Tab. 4).(35) Mutace genu DKC1 kódujícího bílkovinu dyskerin se nalézá u třetiny pacientů a spojuje onemocnění s ribosomální dysfunkcí. U části nemocných se prokazují mutace v genech TERC a TERT, které jsou součástí komplexu telomerázy. Nedávno objevená mutace genu TINF2 kódujícího složku shelterinu, který chrání telomery, charakterizuje autosomálně dědičnou formu nemoci.(36) U 50 % pacientů zatím není známa genetická podstata onemocnění. Snížená hladina telomerázy a zkrácené telomery se nachází v krevních buňkách i fibroblastech kůže. Postižení tkání vyžadujících trvalou obnovu je tak v souladu s hypotézou, že primární příčinou onemocnění je dysfunkce telomer.(35) Přílišné zkrácení telomer má za následek předčasné stárnutí buněk a jejich apoptózu.(36) Schéma telomerázového a shelterinového komplexu sloužícího k udržení telomer je s vyznačenými mutovanými geny u DC i jiných onemocnění na Obr. 3. Heterozygotní mutace v TERT byly nalezeny u aplastické anémie, MDS, PNH, esenciální trombocytémie a plicní fibrózy. Zkrácené telomery souvisí s neobvykle vysokým výskytem zhoubných nádorů u pacientů s DC.
Klinický obraz
Projevy mukokutánní trias se rozvíjí postupně v průběhu dětství. Selhání kostní dřeně projevující se periferní pancytopenií postihne 90 % nemocných do věku 30 let a může u nejtěžších forem nemoci předcházet rozvoji mukokutánních změn. Nejtěžšími formami nemoci jsou Hoyeraalův-Hreidarsonův a Reveszův syndrom. Hoyeraalův-Hreidarsonův syndrom poObr. převážně chlapce, je charakterizován poruchou růstu začínající již prenatálně, mikrocefalií, hypoplazií mozečku a aplastickou anémií. Příčinou onemocnění jsou mutace v dyskerinu či TINF2. Reveszův syndrom je charakterizován bilaterální exsudativní retinopatií, poruchou růstu, dystrofií nehtů, jemnými vlasy, hypoplazií mozečku a selháním kostní dřeně. Příčinou je mutace v TINF2 genu.
U pacientů s DC se často vyskytuje předčasná ztráta vlasů, abnormální dentice, plicní fibróza, jaterní postižení (fibróza), malá postava, vývojové opoždění, vysoký výskyt malignit.
Plicní fibróza postihuje 20 % pacientů s DC. U jejich příbuzných se často v anamnéze nachází údaj o intersticiální pneumonii. U části pacientů s idiopatickou plicní fibrózou jsou nacházeny zkrácené telomery a mutace telomerázového komplexu. V jejich rodinách je vyšší výskyt selhání dřeně a jaterní cirhózy.(36) Kumulativní incidence zhoubných nádorů je 40–50 % ve věku 50 let. Nejčastěji se vyskytujícími zhoubnými nádory jsou dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku, karcinomy kůže a anorektální oblasti.(37)
Diagnostika
Typický klinický obraz spolu s projevy selhání kostní dřeně jsou vodítkem k provedení molekulárních testů. Extrémně zkrácené telomery u DC lze měřit metodou flow-FISH v lymfocytech s 90% senzitivitou a specifitou.(38)
Diferenciální diagnóza
K selhání kostní dřeně může dojít před rozvojem projevů mukokutánní trias. V diferenciální diagnóze stojí v této situaci idiopatická aplastická anémie a hypoplastický MDS – refrakterní cytopenie.
Léčba a prognóza
Anabolikum oxymetolon zlepšuje krevní projevy onemocnění u 2/3 pacientů s DC. Princip jeho účinku je stimulace exprese telomerázových genů.(38) HSCT je léčebnou metodou schopnou selhání kostní dřeně vyléčit. Je ale zatížena nejvyšší toxicitou ze všech selhání kostní dřeně. Plicní a vaskulární komplikace v podobě plicní fibrózy a hepatopulmonálního syndromu postihují vysoké procento pacientů zejména po myeloablativní přípravě a mohou být příčinou úmrtí i řadu let po transplantaci.(37) Je pravděpodobné, že HSCT urychluje rozvoj plicní fibrózy jako jednoho z projevů DC, který by se jinak vyvinul později nebo vůbec. Léčebnou metodou volby je v takové situaci transplantace plic.(39) Vede-li redukovaná intenzita předtransplantační přípravy s fludarabinem ke snížení výskytu plicní toxicity, ukáže až dostatečně dlouhá doba sledování pacientů po transplantaci.(40) Shwachmanův-Diamondův syndrom Shwachmanův-Diamondův syndrom (SDS) je autosomálně recesivně dědičné onemocnění charakterizované poruchou exokrinní funkce pankreatu, neprospíváním, malým vzrůstem, metafyzeální kostní dysplazií, neutropenií s rizikem vzniku selhání kostní dřeně a vyšším výskytem myeloidních malignit. Incidence nemoci je jeden případ na 75 000 porodů.
Etiopatogeneze
Příčinou nemoci je mutace genu SBDS, který se nachází na dlouhém raménku 7. chromosomu, má důležitou úlohu v zrání velké ribosomální podjednotky 60S, a tím v biogenezi ribosomů.(41)
Klinický obraz
Poměr postižených chlapů a děvčat je 1,7 : 1. Ze změn v krevním obraze je nejčastější neutropenie vyskytující se u více než 90 % dětí (neutropenie
<
500/µl u 60 % pacientů), která je u dvou třetin pacientů intermitentní. Pancytopenie postihuje 20 % nemocných. Výjimečně se vyvine těžká aplastická anémie.(42) U 30 % pacientů se nalézají klonální cytogenetické změny, nejčastěji isochromosom i(7). Jejich klinický význam je nejasný a pravděpodobnost přechodu do myeloidní malignity malá.(43) Transformace do MDS či AML je pozorována u 13–33 % případů, častěji u mužského pohlaví. V maligních buňkách jsou v této situaci často nacházeny komplexní změny karyotypu s postižením chromosomu 7. Po cystické fibróze je SDS nejčastější příčinou vrozené exokrinní pankreatické insuficience. Pacienti se manifestují v raném dětství steatoreou a neprospíváním. S dospíváním se její projevy zmírňují. Většina dětí s SDS má kostní abnormality jako metafyzeální dysostózu či abnormity hrudního koše. Děti rostou pod třetím percentilem i při adekvátní pankreatické substituci.
Diagnostika
Pankreatická insuficience je diagnostikována nálezem snížené hodnoty trypsinogenu v séru a/nebo elastázy ve stolici. Neutropenie
<
1500/µl je intermitentní nebo chronická a musí být dokumentována opakovaně (alespoň 3krát v průběhu tří měsíců). Podmínkou stanovení diagnózy je průkaz jak krevních změn, tak pankreatické insuficience. Průkaz mutace SDS genu potvrzuje diagnózu, ale u 10 % pacientů s typickým klinickým obrazem mutace není nalezena.
Diferenciální diagnóza
Pearsonův syndrom je charakterizován pankreatickou insuficiencí a sideroblastickou anémií. Je způsoben delecí v mitochondriální DNA. Cystickou fibrózu vyloučí potní test.
Léčba a prognóza
Léčba SDS zahrnuje substituci pankreatickými enzymy. Steatorea s narůstajícím věkem spontánně vymizí u 50 % nemocných. Vývoj cytopenie je monitorován v krevním obraze prováděném v 4měsíčních intervalech. Významná neutropenie příznivě reaguje na léčbu G-CSF. I když není prokázána souvislost mezi léčbou G-CSF a vývojem MDS/AML, měla by být dlouhodobém podávání aplikována dávka nejnižší účinná. Alogenní HSCT je jediná kurativní léčba indikovaná při rozvoji aplastické anémie či MDS/AML. Je zatížena vyšším výskytem potransplantačních toxických komplikací postihujících zejména srdce a plíce a dosahuje horších výsledků při léčbě myeloidních malignit než u selhání kostní dřeně.
Amegakaryocytová trombocytopenie
Vrozená amegakaryocytová trombocytopenie (CAMT) je autosomálně recesivně dědičné vzácné onemocnění, charakterizované izolovanou aplazií destičkové řady v kostní dřeni. Postižené děti se manifestují hemoragickou diatézou v raném dětství, v aspiraci a biopsii kostní dřeně jsou významně redukovány megakaryocyty.(44)
Etiopatogeneze
Příčinou onemocnění jsou mutace c-MPL genu kódujícího trombopoetinový receptor c-MPL, mající za následek jeho sníženou/ chybějící expresi v megakaryocytech a destičkách. Důsledkem je vysoká hladina trombopoetinu, která ale nevede k vzestupu tvorby destiček.
Klinický obraz
CAMT se manifestuje hemoragickou diatézou v novorozeneckém či kojeneckém věku. Děti většinou nemají somatické anomálie. Nezemře-li dítě na krvácení do mozku, vyvíjí se v dalším životě aplastická anémie. Riziko vzniku MDS a AML je zvýšené. Pacienti se dělí do dvou skupin dle tíže postižení trombopoetinového receptoru. Děti s onemocněním prvního typu mají kompletní ztrátu funkce receptoru, aplastická anémie se u nich vyvíjí časně. U onemocnění druhého typu je zachována reziduální funkce receptoru, často u nich dochází k tranzientnímu vzestupu počtu destiček a aplastická anémie se rozvíjí později.
Diagnostika
Trombocyty klesají pod 10x 109/l. V normocelulární kostní dřeni chybí nebo jsou významně sníženy megakaryocyty. Hladina trombopoetinu je vysoká. Diagnózu potvrdí nález mutace v c-MPL genu, která výjimečně nemusí být nalezena u pacientů, kteří splňují všechna klinická kritéria onemocnění. V průběhu nemoci klesá buněčnost kostní dřeně a vyvíjí se pancytopenie.
Diferenciální diagnóza
Neonatální aloimunitní trombocytopenie je častější než CAMT, megakaoryocyty jsou v kostní dřeni normální nebo zvýšené, diagnózu potvrdí průkaz destičkově specifických protilátek, počet destiček po první měsíci života spontánně stoupá. CAMT postrádá anomálii předloktí charakteristickou pro trombocytopenii s absencí radií (TAR syndrom) či amegakaryocytární trombocytopenii s radio-ulnární synostózou (ATRUS) i malé destičky typické pro Wiskottův-Aldrichův syndrom.(45) Chybění somatických anomálií a normální testy chromosomální instability odlišují onemocnění od Fanconiho anémie.
Léčba a prognóza
Časná transplantace kostní dřeně onemocnění vyléčí, čas do jejího provedení je nutné překlenout destičkovými transfúzemi.
**
Tab. 1 Získaná a vrozená selhání kostní dřeně
Selhání kostní dřeně Název nemoci
získaná onemocnění s postižením všech tří krvetvorných linií aplastická anémie
paroxyzmální noční hemoglobinurie
refrakterní cytopenie
vrozená onemocnění s postižením všech tří krvetvorných linií Fanconiho anémie
dyskeratosis congenita
Shwachmanův-Diamondův syndrom
amegakaryocytová trombocytopenie
onemocnění s izolovaným postižením erytropoézy Diamondova-Blackfanova anémie
vrozená dyserytropoetická anémie
tranzientní erytroblastopenie dětského věku
onemocnění s izolovaným postižením granulopoézy těžká vrozená neutropenie (Kostmannův syndrom)
onemocnění s izolovaným postižením megakaryopoézy trombocytopenie s aplazií radií (TAR syndrom)
Tab. 2 Minimální diagnostická kritéria myelodysplastického syndromu
Alespoň dvě z následujících
• trvalá neobjasněná cytopenie (neutropenie, trombocytopenie
nebo anémie)
• morfologická dysplazie alespoň dvou linií
• získaná klonální cytogenetická abnormita v krvetvorných buňkách
• zvýšené procento blastů (? 5 %)
Tab. 3 Nejčastější lokalizace anomálií u Fanconiho anémie
(n = 955 pacientů)
Abnormalita N (%)
kůže 60
malá postava 57
anomálie horní končetiny 48
mužský hypogonadismus 37
hlava 27
oči 26
ledviny 23
psychomotorická retardace 13
porodní hmotnost
<
2500 g 12
uši 10
jiné anomálie skeletu 6
kardiopulmonální anomálie 6
gastrointestinální anomálie 4
žádné anomálie 20
pouze malá postava 1
pouze kůže 3
pouze malá postava a kůže 4
Převzato z NATHAN, DG., ORKIN, SH. (Eds). Hematology of Infancy and Childhood. 5th ed,
Philadelphia : W. B. Saunders Comp., 1998.
Tab. 4 Genetické podtypy dyskerotosis congenita
Podtyp DC % postižených Gen
pacientů
X-chromosom vázaný recesivní 30 DKC1
autosomálně dominantní
<
5 TERC
<
5 TERT
10 TIN2
autosomálně recesivní
<
1 NOP10
<
1 TERT
<
1 NHP2
dosud nezařazeno 40–50 %
Literatura 1. YOUNG, NS., BACIGALUPO, A., MARSH, JCW. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant, 2010, 16, p. S119–S125. 2. SCHEINBERG, P., COOPER, J. N., SLOAND, EM., et al. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hematopoietic relapse, malignant transformation, and survival in severe aplastic anemia. JAMA, 2010, 304, p. 1358–1364. 3. CALADO, RT., YEWDELL, WT., WILKERSON, KL., et al. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hemtopoietic cells. Blood, 2009, 114, p. 2236–2243. 4. AFABLE II, MG., WLODARSKI, M., MAKISHIMA, H., et al. SNP-array-based karyotyping: differences and similarities between aplastic anemia and hypocellular myelodysplastic syndromes Blood, 2011, 117, p. 6876–6884. 5. PINTO, FO., LEBLANC, T., CHAMOUSSET, D., et al. Diagnosis of Fanconi anemia in patients with bone marrow failure. Haematologica, 2009, 94, p. 487–495. 6. YAMAGUCHI, H., CALADO, RT., LY, H., et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. New Engl J Med, 2005, 352, p. 1413–1424. 7. DU, HY., PUMBO, E., IVANOVICH, J., et al. TERC and TERT gene mutations in patients with bone marrow failure and the significance of telomere length measurements. Blood, 2009, 113, p. 309–316. 8. CALADO, RT., GRAF, SA., WILKERSON, KL, et al. Mutations in the SBDS gene in acquired aplastic anemia. Blood, 2007, 110, p. 1141–1146. 9. PINDUROVÁ, E., SEDLÁČEK, P., KESLOVÁ, P., et al. Úloha alogenní transplantace buněk krvetvorby v léčbě získané aplastické anémie u dětí – zkušenost v České republice v letech 1991–2007. Transfuze Hematol dnes, 2011, 17, p. 122–129. 10. PULSIPHER, MA., YOUNG, NS., TOLAR, J., et al. Optimization of therapy for severe aplastic anemia based on clinical, biologic, and treatment response parameters: conclusions of an International Working Group on Severe Aplastic Anemia convened by the Blood and Marrow Transplant Clinical trials network, March 2010. Biol Blood Marrow Transplant, 2011, 17, p. 291–299. 11. STARÝ, J. SEDLÁČEK, P., KOBYLKA, P., et al. Významný pokrok v léčbě získané aplastické anémie u dětí v 90. letech. Čs Pediat, 1998, 53, s. 260–266. 12. KOJIMA, S., OHARA, A., TSUCHIDA, M., et al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children. Blood, 2002, 100, p. 786–790. 13. SCHEINBERG, P., NUNEZ, O., WEINSTEIN, B, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. New Engl J Med, 2011, 365, p. 430–438. 14. SCHEINBERG, P., WU, CO., NUNEZ, O., et al. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anemia. Br J Haematol, 2008, 144, p. 206–216. 15. YOSHIDA, N., YAGASAKI, H., HAMA, A., et al. Predicting response to immunosuppressive therapy in childhood aplastic anemia. Haematologica 2011, 96, p. 771– 774. 16. BACIGALUPO, A., SOCIE, G., LANINO, E., et al. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or without low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA working party. Haematologica, 2010, 95, p. 976–982. 17. SAMARASINGHE, S., STEWARD, C., HIWARKAR, P., et al. Excellent outcome of matched unrelated donor transplantation in paediatric aplastic anaemia following failure with immunosuppressive therapy: a United Kingdom multicentre retrospective study. Br J Haematol, 2012, 157, p. 339–346. 18. PARKER, C., OMINE, M., RICHARDS, S., et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 2005, 106, p. 3699–3709. 19. SCHEINBERG, P., MARTE, M., NUNEZ, O., YOUNG, N. S. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in severe aplastic anemia patients treated with horse antithymocyte globulin plus cyclosporine. Haematologica, 2010, 95, p. 1075–1080. 20. SUKOVÁ, M., MEJSTŘÍKOVÁ, E., CAMPR, V., et al. Získaná aplastická anemie v dětském věku – dlouhodobé výsledky a rizika kombinované imunosupresivní léčby antithymocytárním globulinem a cyklosporinem A. Submitted 2012. 21. BRODSKY, RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 2009, 113, p. 6522–6527. 22. BAUMANN, I., NIEMEYER, C. M., BENNETT, JM., SHANNON, K. Childhood myelodysplastic syndrome. WHO, 2008, p. 104–107. 23. NIEMEYER, CM., KRATZ, CP. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia molecular classification and treatment options. British J Haematol, 2008, 140, p. 610–624.
24. YOSHIMI, A., NIEMEYER, C. M., BAUMANN, I., et al. High incidence of Fanconi anemia in patients with a morphological picture consistent with refractory cytopenia of childhood. Blood, 2011, 118, abstract 2780. 25. ORTMANN, CA., NIEMEYER, CM., WAWER, A., et al. TERC mutations in children with refractory cytopenia. Haematologica, 2006, 91, p. 707–709. 26. KAROW, A., FLOTHO, C., SCHNEIDER, M., et al. Mutations of the Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene in patients presenting with refractory cytopenia – do we have to screen? Haematologica, 2010, 95, 689-690. 27. MASERATI, E., APRILI, F, VINANTE, F., et al. Trisomy 8 in myelodysplasia and acute leukemia is constitutional in 15–20 % of cases. Genes, Chromosomes
&
Cancer, 2002, 33, p. 93–97. 28. DOKAL, I., VULLIAMY, T. Inherited bone marrow failure syndromes. Haematologica, 2010, 95, p. 1236–1240. 29. TANIGUCHI, T., D´ANDREA, AD. Molecular pathogenesis of Fanconi anemia: recent progress. Blood, 2006, 107, p. 4223–4233. 30. FAIVRE, L, GUARDIOLA, P., LEWIS, C., et al. Association of complementation group and mutation tpe with clinical outcome in Fanconi anemia. Blood, 2000, 96, p. 4064–4070. 31. MacMILLAN, ML., WAGNER, JE. Haematopoietic cell transplantation for Fanconi anaemia – when and how? Br J Haematol, 2010, 149, p. 14–21. 32. AZARNOUSH, S., PORCHER, R., PEFFAULT DE LATOUR, R., et al. Outcome of busulfan and fludarabine-based reduced intensity conditioning regimen for related and unrelated HSCT in Fanconi anemia patients. Blood, 2011, 118, abstract 1964. 33. MacMILLAN, ML., DEFOR, TE., WAGNER, JE. Hematopoietic cell transplantation for FA patients with acute leukemia or advanced MDS. Blood, 2011, 118, abstract 4146. 34. PEFFAULT de LATOUR, R., PORCHER, R., DALLE, JH., et al. Long-term outcome after matched allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Fanconi anemia on behalf of FA Committee of FA committee of Severe Aplastic Anemia Working Party and the Pediatric Working Party of the EBMT. Blood, 2011, 118, abstract 325. 35. WALNE, AJ., DOKAL, I. Advances in the uderstanding of dyskeratosis congenita. Br J Haematol, 2009, 145, p. 164–172. 36. WALNE, AJ., VULLIAMY, T., BESWICK, R., et al. TINF2 mutations result in very short telomeres: analysis of a large cohort of patients with dyskeratosis congenital and related bone marrow failure syndromes. Blood, 2008, 112, p. 3594–3600. 36. CALADO, RT., YOUNG, NS. Telomere diseases. N Engl J Med, 2009, 361, p. 2353–2365. 37. ALTER, BP., GIRI, N., SAVAGE, SA., ROSENBERG, PS. Cancer in dyskeratosis congenital. Blood, 2009, 113, p. 6549–6557. 38. CALADO, RT., YOUNG, NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood, 2008, 111, p. 4446–4455. 39. GIRI, N., LEE, R., FARO, A., et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: case report and systematic literature review. BMC Blood Disorders, 2011, 11, p. 3. 40. DIETZ, AC., ORCHARD, PJ., BAKER, KS., et al. Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen or dyskeratosis congenita. Bone Marrow Transplant, 2011, 46, p. 98–104. 41. WONG, CC., TRAYNOR, D., BASSE, N., et al. Defective ribosome assembly in Shwachman-Diamond syndrome. Blood, 2011, 118, p. 4305–4312. 42. KUIJPERS, TW., ALDERS, M., TOOL, ATJ., et al. Hematologic abnormalities in Shwachman- Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship. Blood, 2005, 106, p. 356–361. 43. MINELLI, A., MASERATI, E., NICOLIS, E., et al. The isochromosome i(7)(q10) carrying c.258+2t
c mutation of the SBDS gene does not promote development of myeloid malignancies in patients with Shwachman syndrome. Leukemia, 2009, 23, p. 708–711. 44. GEDDIS, AE. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer, 2011, 57, p. 199–203. 45. THOMPSON, AA., NGUYEN, LT. Amegaryocytic thromboctopenia and radioulnar synostosis are associated with HOXA11 mutation. Nature Genetics, 2000, 26, p. 397–398.
O autorovi| Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: jan.stary@lfmotol.cuni.cz