Ve sdělení jsou popsány změny v základních charakteristikách nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) v uplynulých desetiletích. Došlo k prodloužení pětitiletého přežívání o cca 50 % mezi roky 1998 a 2009, k významnému snížení počtu nemocných diagnostikovaných v I. a II. stadiu TNM z cca 40 % v roce 1977 na méně než 20 % v roce 2009 pravděpodobně v důsledku zpřesnění diagnostiky i změn v TNM klasifikaci a k nárůstu zastoupení adenokarcinomu, který se stal v klinickém souboru z roku 2012 častějším než typ epidermoidní, 33 % vs. 32 %. Dále jsou uvedeny pozitivní výsledky screeningu plicního karcinomu pomocí Low Dose Spiral CT (LDSCT) v National Lung Screening Trial (NLST), ve kterém LDSCT provedená tři roky po sobě prokázala 20% snížení mortality rizikových osob ve srovnání s provedením skiagramu hrudníku á 1 rok. Dále jsou v článku sumarizovány názory na léčebné modality podle nejnovějších světových doporučení NICE, ESMO, NCCN. Nakonec, v souladu s posledním českým doporučením pro léčbu NSCLC dostupným na www.pneumologie.cz a dle Modré knihy České onkologické společnosti ČLS JEP je popsána současně doporučovaná léčba pro jednotlivá TNM stadia.
Klíčová slova
nemalobuněčný plicní karcinom • výsledky diagnostiky • multimodální léčba
Summary
Marel, M. Developmental trends and treatment of non-small cell lung cancer The article describes the changes in the basic characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) observed in the recent decades. 5-year survival rates increased by cca 50% between 1998 and 2009, the number of patients diagnosed in TNM stages I. or II. decreased from cca 40% in 1977 to less than 20% in 2009 and the proportion of adenocarcinomas increased, becoming now more common than the epidermoid type - 33% vs. 32%. It also lists positive results of lung cancer screening using Low Dose Spiral CT (LDSCT) in the National Lung Screening Trial (NLST), in which LDSCT performed in a 3 year interval showed a 20% reduction in mortality of the high-risk individuals in comparison to a chest skiagram performed annually. The article further summarises the opinions on the therapeutic modalities according to the newest worldwide recommendations NICE, ESMO, NCCN. At last, the treatment of various TNM stages is described, in compliance with the newest Czech recommendations for NSCLC treatment available at www.pneumologie.cz and according to the “Blue Book” by the Czech Oncologic Society.
Key words non-small cell lung cancer • diagnostic results • multi-modal treatment
Vývojové trendy plicního karcinomu Incidence a úmrtnost
Plicní karcinom zůstává po mnoho let obávanou nemocí se špatnou prognózou. V roce 2009 bylo v ČR hlášeno celkem 6435 případů tohoto onemocnění. Onemocnělo 4518 mužů
(incidence 87,7/100 000) a 1917 žen (incidence 35,9/100 000), téměř polovina nemocných byla diagnostikována ve IV. TNM stadiu. Přesto, že se absolutní počty nových případů v posledních letech lehce snížily, závažnost nemoci se nemění, o čemž svědčí relativní pětileté přežití nemocných z let 2000–2004, které se pohybuje u obou pohlaví lehce nad 10 %. Pro srovnání lze uvést obdobný údaj pětiletého přežití pro kolorektální karcinom, který je u obou pohlaví cca 50 %.
U mužů incidence i úmrtnost na plicní karcinom dlouhodobě klesá, u žen je patrný mírný stabilní nárůst obou těchto ukazatelů (Obr. 1, 2, podle www.svod.cz). V roce 2009 byla incidence a úmrtnost na karcinom plic u mužů přibližně 3,5krát vyšší než u žen. Nemoc postihuje nejčastěji osoby mezi 60.– 69. rokem věku.
Kouření
Souvislost plicní rakoviny a kouření tabáku je dostatečně známá. Onemocnět však mohou i osoby bez kuřácké zátěže. V posledních letech z nemocných mužů s plicním karcinomem bylo asi 10 % nekuřáků a z nemocných žen bylo nekuřaček až 34 %.(1)
Vztah mezi incidencí plicního karcinomu a kouřením dobře znázorňuje Obr. 3 z anglického doporučení pro diagnostiku a léčbu plicního karcinomu National Institute for Health and Clinical Experience (NICE) z roku 2010. Je zajímavé, že se u žen v posledních 30 letech zhruba zdvojnásobil počet nemocných s plicním karcinomem, i když i u nich byl prokázán pokles kuřáctví z 43 na 23 %.
Dříve, než se budu podrobně zabývat léčbou, chtěl bych blíže posoudit další charakteristiky tohoto onemocnění. Zajímá nás, zda se během posledních let mění vedle výše uvedených dat o incidenci a mortalitě i délky přežití, TNM stadia v době diagnózy a morfologické typy plicního karcinomu, a to jak na celostátních ukazatelích (v ČR i v zahraničí), tak i ve výsledcích klinických pozorování publikovaných u nás v posledních 30 letech.
Délka přežití
Údaje o délce relativního přežití lze nalézt v ročenkách UZIS Novotvary z roku 1998. Z let 1989–1993 přežilo pět let s plicním karcinomem 7 % mužů a 8,5 % žen. V ročence 2009, tedy o 11 let později, je uvedeno, že relativní pětileté přežití se prodloužilo o cca 50 % na 10,4 % mužů a 13,1 % žen. Pro srovnání lze uvést, že pětileté přežití nemocných v USA z let 1996–2003 bylo u mužů 13 % a u žen 17 %. Pro Anglii, Norsko a Švédsko jsou údaje o pětiletém přežití v kohortách nemocných z let 2001–2004 následující: 6,5 %, 9,3 % a 11,3 % pro muže a 8,4 %, 13,5 % a 15,9 % pro ženy.(2)
TN
M stadia v době
diagnózy
O vývoji počtu stanovených TNM stadií v době diagnózy v České republice máme údaje od roku 1977 (Obr. 4). Z Obr. 4 vyplývá, že po roce 1996 diagnostikujeme méně nemocných v časných TNM stadiích I a II, ve srovnání s prvními roky sledování.
Myslím si, že více než změny TNM klasifikace se na tomto faktu podílí zpřesnění diagnostiky, zejména lepší dostupnost CT vyšetření a později i vyšetření PET/CT.
O vývoji zastoupení klinických stadií máme dostatek informací i z klinických pozorování provedených u nás v minulosti. Např. autoři z I. TRN (tuberkulóza a respirační nemoci) kliniky v letech 1961–1972 uzavřeli TNM stadia u svých 465 nemocných následovně: I. stadium 26,2 %, II. stadium 29,7 %, III. stadium 16,5 %, IV. stadium 17,0 %, nezařazeno bylo 10,6 % nemocných. Hlavní autor článku, doc. Macholda, hodnotil tento, ve srovnání s dnešní realitou skvělý, výsledek jako velmi špatný, protože 33,5 % (stadia III a IV) nemocných bylo již v době diagnózy nekurabilních.(3) V sestavě 157 nemocných z let 1980–1985 v okrese Beroun byly výsledky podobné. V I. TNM stadiu bylo 16 %, ve II. stadiu bylo 18 % nemocných, ve III. stadiu 29 %, ve IV. 28 %, nezařazeno zůstalo 8 % nemocných.(4) Z uvedeného je zřejmé, že během cca 13 let, mezi lety 1972–1985, se snížil počet nemocných ve stadiu I a II z 56 na 34 %. Tento pokles pokračuje až na současnou úroveň, kdy na Pneumologické klinice 2. LF UK FN Motol jsme na vybraném vzorku po sobě jdoucích hospitalizovaných nemocných z dubna až července 2012 stanovili TNM stadia tak, jak jsou znázorněna v Tab. 1. Ve stadiu I a II bylo pouze 18 % nemocných.
V USA byly zjištěny podobně nepříznivé výsledky v souboru 201 067 nemocných již v letech 1988–2001. Ve stadiu I bylo 13 %, ve stadiu II 3 %, ve stadiu III bylo 25 % a ve IV. stadiu bylo 37 % nemocných. U 22 % pacientů tohoto obrovského vzorku bylo TNM stadium neznámé.(5)
Screening
Zlepšení situace v diagnostice, tedy diagnostikovat více časnějších forem plicního karcinomu, by mohlo přinést zavedení screeningu pomocí Low Dose Spiral CT (LDSCT). Slibné výsledky tohoto screeningu přinesl National Lung Screenig Trial (NLST). 53 454 kuřáků/-ček a exkuřáků/-ček (muži : ženy 3 : 2), s více než 30 pack years (balíčkoroky) ve věku 55 až 74 let, bylo randomizováno do jednoho ramene se třemi LDSCT ve třech po sobě jdoucích letech a do kontrolního ramene, ve kterém byl účastníkům proveden 3krát skiagram hrudníku á 1 rok. Bylo prokázáno, že ve větvi s LDSCT byla mortalita na plicní karcinom nižší o 20 % proti kontrolnímu rameni. Tyto pozitivní výsledky byly publikovány 29. 6. 2011 v New England Journal of Medicine. V posledním doporučení National Comprehensive Cancer Network pro screening plicního karcinomu (NCCN, 1/2013) je uvedeno, že screening pomocí LDSCT může být vhodný pro vysoce rizikové jedince, kteří jsou potenciálními kandidáty radikální léčby. Mezi vysoce rizikové patří kuřáci ve věku 55–74 let s 30 pack years a kuřáci nad 50 let s více než 20 pack years a ještě jedním rizikovým faktorem, např. expozicí radonu, rodinnou zátěží plicního karcinomu, profesním stykem s kancerogeny, s jinou malignitou v anamnéze či s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). I pro Českou republiku je třeba formulovat podobné zásady, jak aplikovat pozitivní výsledky NLST a připravit návrh indikace screeningového programu vyšetřovaní rizikových kuřáků pomocí LDSCT. Tomu musí jistě předcházet jednání s vedoucími autoritami zdravotnictví u nás, jako je Ministerstvo zdravotnictví České republiky a s odbornými společnostmi.
Morfologické typy
Morfologické typy plicního karcinomu se během let rovněž mění. U nás byl tradičně nejčastějším typem NSCLC typ epidermoidní, hlavně u mužů. V Tab. 2 jsou uvedeny výsledky morfologického ověření z klinického souboru II. TRN kliniky v Praze-Veleslavíně z roku 1990(6) a nálezy z klinického souboru z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol z roku 2012. Během let došlo především k velkému nárůstu zastoupení adenokarcinomu u mužů tak, že se adenokarcinom stal nejčastějším typem plicního karcinomu u všech nemocných bez rozdílu pohlaví. Ubývá jak epidermoidního typu, tak i malobuněčných karcinomů. Údaje o zastoupení jednotlivých typů plicního karcinomu jsme nalezli v doporučení NICE 2010.(7) Ze všech plicních karcinomů v Anglii a Walesu bylo 23 % a 32 % morfologicky neověřeno. Z verifikovaných bylo 78 % nemalobuněčných typů a 18 % malobuněčných. Jiné typy byly stanoveny ve 4 %. Z nemalobuněčných byla velká část „blíže neurčena“ u 35 %. Epidermoidních karcinomů bylo 32 % a adenokarcinomů 26 %. Autoři uvádí, že za posledních 40 let došlo k nárůstu adenokarcinomu a změnil se poměr adenokarcinomu k epidermoidnímu typu z 1 : 1,8 v roce 1950, na 1 : 1,3 v roce 1994. V USA je v současnosti nejčastějším typem plicního karcinomu adenokarcinom jak u mužů, tak i u žen, pětileté přežití dosahuje 15 %.(8) Z výše uvedeného je patrné, že se charakteristiky plicního karcinomu v čase mění. Za hlavní rys lze považovat narůstající počet diagnostikovaných pokročilejších TNM stadií v době diagnózy, díky přesnějším diagnostickým metodám (počítačová tomografie – CT, pozitron emisní tomografie – PET, scintigrafie, endobronchiální ultrazvuk – EBUS), které přesněji rozpoznají uzlinové i vzdálené metastázy a narůstající počet adenokarcinomů.
Doporučení pro léčbu Úvod
V následující části popíši současná doporučení pro léčbu nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) podle National Institute for Health and Clinical Experience, 2010 (NICE), dále podle evropského doporučení Evropské Společnosti pro onkologii (ESMO)(9) i podle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN)(10) s přihlédnutím k doporučení České onkologické společnosti publikovanému v tzv. Modré knize 2012 (Modrá kniha České onkologické společnosti ČLS JEP, 15. vydání, 2012) a k doporučenému postupu péče o nemocné s NSCLC vyvěšenému na stránkách www.pneumologie.cz, platnému od dubna 2012.
Nemalobuněčný plicní karcinom zahrnuje podle histologické klasifikace WHO z roku 2004(11) osm hlavních typů epitelových maligních plicních nádorů, z nichž většina má další podtypy. Z hlediska léčby se v klinické praxi používá zjednodušené dělení na malobuněčný (SCLC – small cell lung cancer) a nemalobuněčný (NSCLC – non-small cell lung cancer) typ.
Aktivační mutace epidermal growth factor receptoru (EGFR), zejména delece exonu 19 a a bodové mutace exonu 21, predikuje odpověď na EGFR tyrozin kinázové inhibitory (TKIs), gefitinib a erlotinib. V evropské populaci se vyskytuje asi u 10 % nemocných, častěji u žen, u adenokarcinomů a u nekuřáků, v asijské populaci je častější, až u 50 % nemocných. Dalším „onkogenickým driverem“ je EML 4-ALK fúzní gen, spojený s inverzí na chromosomu 2. Častější je u nekuřáků, u adenokarcinomů a u mladších nemocných. ALK aktivita může být účinně potlačena crizotinibem.
Nejvýznamnějším prognostickým faktorem je stadium v době diagnózy. Volba léčebné strategie závisí na histologickém typu, rozsahu onemocnění v době diagnózy (stadiu), stavu výkonnosti (performance status) a přidružených chorobách včetně parametrů plicních funkcí.
Na operaci je možné odeslat i nemocné s malým, operabilním nádorem, který se nepodařilo morfologicky verifikovat během diagnostického procesu. Histologická verifikace se provede buď peroperačně, nebo častěji až po histologickém vyšetření resekované části plic s nádorem.
Nemocní se špatným stavem výkonnosti mají obecně podstatně horší prognózu. Špatný celkový stav může kontraindikovat jak operaci, tak i jinou protinádorovou léčbu, jelikož je u těchto nemocných vyšší riziko komplikací. Dalším faktorem ovlivňujícím volbu léčebného postupu jsou přidružené nemoci. Většina onemocnění je zjištěna u nemocných mezi 60. a 70. rokem věku. I když samotný vyšší věk zpravidla není kontraindikací léčby, je výskyt různých přidružených onemocnění častější – např. chronická obstrukční plicní nemoc. Porucha funkce plic bývá důvodem inoperability a někdy i radikální radioterapie. Nemocní s nedostatečnou funkcí ledvin, jater, srdce nebo pokročilou kachexií jsou kontraindikováni i k chemoterapii.
Chirurgická léčba
Chirurgická léčba je doporučována jako optimální způsob pro nemocné s diagnostikovaným nádorem v I a II stadiu, dále je třeba ji zvažovat u některých nemocných s nádorem ve stadiu IIIa a pro vysoce selektované nemocné ve stadiu IIIb (u těchto vyšších stadií většinou až po příznivé odpovědi na neoadjuvantní léčbu). Podmínkou je dobrý celkový stav, dostatečné ventilační rezervy, nepřítomnost jiných závažných interních onemocnění. Za radikální operační výkon lze pokládat lobektomii a pneumonektomii, popřípadě vpravo bilobektomii. Lobektomie má nižší perioperační úmrtnost než pneumonektomie (2,4 % vs. 6,2 %).(7) Z menších, „parenchym šetřících“ výkonů (segmentektomie, klínovitá excize) mají nemocní v indikovaných případech rovněž profit, ale vzhledem k vysokému počtu lokálních recidiv se tyto výkony nepokládají za radikální léčebný postup. Nicméně podle NICE je nemocným s malými nádory (T1a, T1b, N0, M0) možné tyto menší výkony nabídnout, pokud je předpoklad kompletní resekce. V doporučení NCCN(10) je uvedeno, že lze tyto „ malé“ resekční výkony indikovat u adenocarcinoma in situ, u ložisek, která mají více než z 50 % vzhled mléčného skla a jsou obvykle zjištěné při screeningovém vyšetření pomocí LDSCT, a u ložisek s prokazatelně dlouhým zdvojovacím časem – nad 400 dní. Součástí radikálního operačního výkonu je systematická mediastinální lymfadenektomie (SML). SML představuje kompletní odstranění stejnostranných lymfatických uzlin včetně okolního tuku.
Kromě TI a T2 jsou i T3 nádory považovány za resekabilní, operace by měla být nabídnuta nemocným jako první volba. V případě prorůstání nádoru do hrudní stěny je třeba usilovat o kompletní buď extrapleurální resekci, nebo „en block“ resekci nádoru a části hrudní stěny. Před operací Pancoustova tumoru NCCN guidelines(10) doporučují podat v neoadjuvantním záměru konkurentně chemoterapii a radioterapii (CHT + RT). Podle výsledku studie(12) bylo při takovém přístupu k léčbě tohoto typu nádoru dosaženo dvouletého přežívání v 50–70 %.
Dle 7. vydání TNM stagingu patří mezi T3 i nádory větší než 7 cm a nádory, které mají „dceřiný“uzel ve stejném laloku. T4 nádory jsou obvykle inoperabilní, mohou být vhodné pro radioterapii s kurativním záměrem. Nicméně i u některých nemocných s T4 může být operace efektivní. O možnosti operovat nemocné s postižením N2 uzlin se vedou letité spory. Rozlišuje se postižení ojedinělých uzlin, jedné skupiny či několika skupin. Podle NICE může operace nemocných s postižením N2 jedné skupiny (non-bulky single zone N2 disease) být prospěšná, ať již s, nebo bez další následné léčebné modality. Na jiném místě NICE doporučení je výslovně uvedeno, že operabilita nemocných s N2 postižením je i nadále „kontroverzní“. Stejně tak popisuje tuto problematiku doporučení NCCN, kde se uvádí, že o operaci v rámci multimodální terapie lze uvažovat, pokud velikost jedné zvětšené uzliny nepřesáhne průměr 3 cm.
Před indikací operace je třeba posoudit riziko plynoucí z kardiovaskulárních, respiračních a jiných komorbidit. Podle doporučení NICE je u nemocných s ICHS a stabilní anginou pectoris vhodné před plicní resekcí zvážit možnost revaskularizační operace. Je třeba vyšetřit plicní funkce, provést zátěžové testy. Podle NICE je nemocný, který ujde 400 metrů, vhodným kandidátem operace, únosnou míru rizika mají i nemocní s VO2max nad 15 ml/kg/min. U nás jsme zvyklí považovat za bezpečnou hodnotu VO2max 20 ml/kg/min. Nemocným je třeba striktně doporučit před plicní operací ukončit kouření a zahájit předoperační rehabilitaci.
Indikaci či kontraindikaci chirurgické léčby plicního karcinomu by měla vždy stanovit multioborová komise (klinický onkolog, radiační onkolog, pneumolog, radiodiagnostik, chirurg a ev. další dle klinického stavu). Pacienti před plicní resekcí, v případě ASA III (American Society of Anesthesiology Classification III, tedy nemocný s vážnou celkovou nemocí a s funkčním postižením), by měli být v rámci předoperační přípravy vždy konziliárně vyšetřeni anesteziologem. V doporučeném standardu léčby plicního karcinomu na www.pneumologie.cz (Čs. standard) je uvedeno, která vyšetření je třeba provést před plánovanou kurativní léčbou všech stadií NSCLC: PET/CT, biopsie lymfatických uzlin, jejichž průměr je větší 1 cm v krátké ose (např. pomocí ultrasonografií naváděnou bronchoskopií s aspirací tenkou jehlou – EBUS a/nebo jícnovou endoskopickou ultrasonograficky naváděnou aspirací tenkou jehlou – EUS). U nemocných ve III. stadiu je před kurativní léčbou nutné vyšetřit MRI nebo CT mozku a scintigrafii skeletu.
Radioterapie
Radioterapie (RT) je další vhodnou modalitou léčby mnoha pacientů s NSCLC. Potenciálně kurativní radioterapie může být lékem volby u pacientů s časnými formami plicního karcinomu a závažnými komorbiditami, které představují vysoké riziko chirurgické léčby a u těch, kteří z nejrůznějších důvodů operaci odmítají. Radioterapie může být indikována (s potenciálním kurativním záměrem) i u nemocných s lokálně pokročilým NSCLC, obvykle v kombinaci s chemoterapií, někdy i s následnou chirurgickou resekcí. RT může být komplikována vznikem plicní fibrózy či radiační myelitidy (vznikají nejčastěji během několika měsíců po aplikaci), které významně zhoršují kvalitu života nemocných. Jejich vznik je závislý na ozářeném objemu (treatment volume) a na výši dávky.
Podle NICE lze radikální radioterapii indikovat u nemocných ve stadiu I, II a III NSCLC s dobrým celkovým stavem (WHO performance status 0, 1), u kterých nehrozí nevratné poškození plicní tkáně. Před radikální radioterapií by měli všichni nemocní podstoupit spirometrické vyšetření a vyšetření transfer faktoru. Radioterapii lze podat i nemocným se špatnými plicními funkcemi, přičemž se co nejméně ozáří zdravá tkáň.
Podle doporučení NICE(7) by mělo být nemocným s NSCLC ve stadiu I a II, kteří jsou nevhodní pro operaci, ale vhodní pro radioterapii, aplikováno ozáření systémem Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy, tedy metodou „CHART“, např. 3krát denně po dobu 12 dnů. Podle NICE je možné poskytnout tento systém RT (CHART) i nemocným ve stadiu IIIa a IIIb, kteří z různých důvodů nemohou mít kombinovanou léčbu s chemoterapií. Nutno poznamenat, že praktická realizace naráží na provozní omezení – ozáření by mělo probíhat i v sobotu a v neděli. Pokud nelze CHART systém aplikovat, pak se doporučuje obvyklé dávkování RT do celkové dávky 64–66 Gy ve 32–33 frakcích během 6,5 týdne nebo ve 20 dávkách během čtyř týdnů podat 55 Gy. Dle doporučení NCCN je obvyklá dávka vyšší, 60–70 Gy, aplikovaná po 2 Gy. RT je indikovaná jako paliativní léčba nemocných ve stadiu IV k omezení bolesti, krvácení či zlepšení obstrukce dýchacích cest způsobených jak metastázami, tak i primárním karcinomem.
Novější metodou je stereotaktická ablační radioterapie (SABR), která je dle NCCN indikovaná u inoperabilních nebo vysoce rizikových nemocných a u starších 75 let. Tuto metodu lze s dobrými výsledky kombinovat se sublobární resekcí. Je indikovaná i u operabilních pacientů, kteří operaci odmítají. Obvykle je největší diametr nádoru, kde se aplikuje SABR, 5 cm, ale může být i větší při respektování okolní zdravé tkáně. Jedná se o velmi perspektivní metodu. Dosud publikované soubory o užití SABR u „medical inoperable“ a operaci odmítajících pacientů vykazují tříleté přežívání mezi 70–80 %.(13) Byly zahájeny randomizované studie (evropská EORTC a americká Intergroup/RTOG) porovnávající operaci oproti SABR. Dobře vybavená radioterapeutická centra jsou schopna tuto techniku poskytovat i v ČR.
Jinou metodou uplatňující se zejména u malých periferních nádorů, obvykle menších než 3 cm, je radiofrekvenční ablace (RFA). V jedné studii s nemocnými ve stadiu I (n = 153), léčených touto metodou, přežilo dva roky 57 % z nich, významně lepší výsledky měli nemocní s nádory menšími než 3 cm, 30denní mortalita byla 2,6 %.(14)
Kombinace léčebných modalit
Významné místo v léčbě NSCLC mají kombinace různých léčebných modalit, tedy chemoterapie, radioterapie a chirurgické resekce, které dle revize mnoha studií pro přípravu guidelines NICE v roce 2005 přináší nemocným delší přežití než podání jedné modality. V roce 2005 byly v tomto doporučení definovány pojmy, které mají svůj význam a neměly by se zaměňovat. Je důležité odlišovat od sebe neoadjuvantní léčbu (obvykle chemoterapie) a kombinovanou chemo-radioterapii od podání primární chemoterapie. V obou prvně uvedených jde o to zlepšit výsledky následné léčby buď operace, či ozáření. Cílem „primary chemotherapy“ je down staging tumoru, který v době indikace léčby nemůže být léčen s kurativním záměrem, avšak pokud by došlo k redukci objemu nádoru, o kurativní léčbu by se mohlo uvažovat.
Kombinovaná chemoradioterapie je v současnosti standardem léčby inoperabilních NSCLC. Chemoterapie (CHT) může vedle možného omezení vzdálených metastáz působit i jako radiosenzibilizující látka. Jak by se obě modality měly optimálně kombinovat, je stále předmětem výzkumu. Konkurentní chemoradioterapie vs. radioterapie samotná skýtá dle metaanalýzy z roku 2005 (2728 pacientů z 19 klinických studií) nemocným delší dobu celkového přežití, delší přežití do progrese a pozdější lokoregionální recidivy. Podle Rourkeho metaanalýzy z roku 2010 (1024 nemocných, 6 klinických studií), posuzující, zda je lepší současně podaná CHT a RT vs. sekvenčně podaná CHT a RT, je konkurentní podání spojeno s delším přežíváním, avšak se stejným přežíváním do progrese (progression- free survival).(15)
Vzhledem k tomu, že jenom asi 70 % nemocných s Ia stadiem přežije po operaci pět let, ve stadiu II je to asi jen 40 %, nabízí se možnost kombinovat resekční léčbu s chemoterapií či s radioterapií, které by měly omezit jak lokální, tak vzdálené metastázy. Koncept adjuvantní chemoterapie s cisplatinou je dostatečně známý a je doporučován u operovaných pacientů ve stadiu T1-3, N1-2, M0 a selektivně u nemocných s T2-3 N0 M0 s nádorem větším než 4 cm. Podle doporučení NCCN 3/2012 je radioterapie indikována po adjuvantní chemoterapii u operovaných nemocných ve stadiu IIIa s prokázaným N2 postižením. Optimálním režimem pro adjuvantní záměr je dle NCCN cisplatina spolu vinorelbinem, s gemcitabinem, docetaxelem či pemetrexedem.
Neoadjuvantní léčba má také teoretické výhody, lze předpokládat omezení počtu vzdálených metastáz a zmenšení nádoru. Hodnocení přínosu neoadjuvantní chemoterapie se v uplynulých cca 20 letech významně měnilo. Nejprve se na základě příznivých výsledků tří studií z let 1992–1994 (s malým počtem nemocných) věřilo, že předoperačně podaná chemoterapie významně prodlouží život. Po uveřejnění výsledků studie Depierre 2002 tento optimismus opadl, zejména co se týče významu neoadjuvance u nemocných ve stadiu IIIa.(16) NICE doporučuje zařadit nemocné s tímto typem předoperační léčby do klinických studií. NCCN udává, že v 50 % sledovaných institucí v USA je před operací aplikována CHT + RT a v 50 % pouze CHT, přičemž CHT a RT skýtá větší počet radikálních resekcí s negativním nálezem v N2, ovšem za cenu vyšší toxicity a ceny léčby.
Chemoterapie
Významnou součástí léčby NSCLC je i chemoterapie. Dle doporučení NICE by se CHT měla podat nemocným s NSCLC ve stadiu III a IV, s dobrým performance status dle ECOG/WHO/Zubrod skóre 0,1 (dle NCCN i PS) nebo s Karnofsky skóre 80–100. U těchto nemocných lze očekávat zlepšení přežití, stabilizaci nemoci a lepší kvalitu života. Chemoterapie pokročilého NSCLC by měla obsahovat kombinaci jednoho léku třetí generace (docetaxel, gemcitabin, paklitaxel nebo vinorelbin) s platinovým derivátem (cis-, karboplatina) s ohledem na jejich toxicitu, efektivitu a místní zvyklosti. U nemocných s neskvamózním typem NSCLC se nyní doporučuje jako standardní léčba podat pemetrexed v kombinaci s platinovým derivátem. Nemocným neschopným tolerovat platinové léky je možno podat monoterapii s lékem třetí generace.
Docetaxel v monoterapii je vhodný pro druhou linii léčby nemocných s pokročilým nebo metastatickým NSCLC, u kterých došlo k relapsu po předchozí CHT. NICE vydal v roce 2010 několik dodatků týkajících se léčby gefitinitem, pemetrexedem a erlotinibem.
Dle dodatku týkajícího se gefitinibu je indikován jako možný lék do první linie u nemocných s pokročilou či metastatickou nemalobuněčnou plicní rakovinou s pozitivní mutací „tyrosine kinase epidermal growth factor receptor“ (EGFR-TKI). Podává se jedna tableta denně s 250 mg gefitinibu, obvykle do progrese nemoci. Gefitinib má méně vedlejších efektů léčby ve srovnání s platinovými kombinacemi. Toto doporučení se opíralo zejména o výsledky studie IPASS (The First Line Iressa vs. Carboplatin/Paclitaxel in Asia (Iressa Pan-Asia Study [IPASS]),(17) ve které bylo prokázáno, že u nemocných s EGFR mutací je gefinitib superioritní než kombinace karboplatina/paklitaxel. Čas do progrese byl významně delší u nemocných v rameni s gefitinibem vs. karboplatina/ paklitaxel (p
<
0,001).
NICE doporučuje pemetrexed jako možnost pro léčbu v 1. linii u nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC typu adenokarcinomu nebo velkobuněčného typu. Doporučení výrobce se poněkud liší, a sice tím, že pemetrexed doporučuje u nemocných s NSCLC jiného typu než predominantně skvamózního. Doporučená dávka je 500 mg/m2 tělesného povrchu podaná v desetiminutové infúzi v první den každého 21denního cyklu. Tato infúze by měla být po 30 minutách následována podáním 75 mg/m2 cisplatiny v dvouhodinové infúzi. Pacienti léčení pemetrexedem by měli dostávat současně kyselinu listovou a vitamín B12, k omezení výskytu a závažnosti kožní reakce by nemocní měli dostávat kortikosteroidy. Pemetrexed v této kombinaci prokázal ve velké studii fáze III(18 lepší medián přežití u nemocných s adenokarcinomem a velkobuněčným typem NSCL ve srovnání s kombinací platina/gemicitabin, 11,8 měsíce vs. 10,4 měsíce. U nemocných s epidermoidním karcinomem byly výsledky přežívání naopak lepší ve skupině léčených cisplatinou a gemcitabinem. Pemetrexed spolu s cisplatinou se stále častěji podává nemocným s neskvamózním NSCLC a zdá se, že se stane standardní léčbou pro tento typ plicní rakoviny. Na jiném místě NICE uvádí, že současná praxe ve Velké Británii je taková, že se pemetrexed s platinovým derivátem podává častěji jako léčba ve druhé linii a jen vzácně se indikuje v linii první.
Erlotinib je inhibitor EGFR-TK, blokuje signální cestu vedoucí k proliferaci buněk a zpomaluje růst a šíření nádoru. Podle doporučení NICE z roku 2008 byl vhodný pro podání ve druhé linii po selhání léčby v 1. linii jako alternativa k docetaxelu. Podle nového doporučení NICE z května 2012 je erlotinib vhodný jako lék 1. linie pro nemocné s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s EGFR aktivační mutací. Při jeho podání se musí vzít do úvahy i vedlejší efekty léčby, jako jsou průjem, vyrážka a zarudnutí kůže, anorexie, gastrointestinální komplikace, hepatální selhání. Erlotinib se podává v tabletách 150 mg/
den. Dávku lze redukovat obvykle na 100 nebo 50 mg/den. Rozhodnutí o indikaci v 1. linii bylo ustanoveno na základě studií (EURTAC a OPTIMAL) srovnávajících erlotinib s platinovou dvojkombinací v první linii léčby u nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s pozitivní mutací EGFR-TK. Ve studii EURTAC, která byla na rozdíl od většiny ostatních studií s inhibitory tyrozinkinázy prováděna na kavkazské populaci, bylo v rameni s erlotinibem 86 nemocných, v rameni s platinovým doubletem 87. Čas do progrese byl u erlotinibu delší – 9,7 měsíce vs. 5,2 měsíce u nemocných na platinové kombinaci, p
<
0,0001 (hodnoceno k 26. 1. 2011). Na výroční konferenci ESMO ve Vídni, na přelomu září/říjen 2012, byla publikována další data ze studie EURTAC analyzovaná k 11. dubnu 2012, prokazující, že došlo k prodloužení mediánu PFS v rameni s erlotinibem vs. CHT na 10,4 vs. 5,1 měsíce (HR 0,34; p
<
0,0001). Studie fáze III, OPTIMAL (n = 165) posuzovala efekt podání erlotinibu (150 mg denně) v 1. linii chemonaivním nemocným s NSCLC IIIb. a IV. stadia, opět s pozitivitou EGFR mutace, v porovnání s efektivitou kombinace platina/gemcitabin. Čas do progrese byl statisticky významně delší u nemocných s erlotinibem 13,7 měsíce vs. 4,6 měsíce u nemocných na kombinaci chemoterapie. Riziko progrese či úmrtí bylo v erlotinibovém rameni statisticky významně sníženo, p
<
0,0001.
Klinická praxe ve Velké Británii dle NICE potvrzuje, že lékaři nemocným s pozitivní mutací EGFR TK raději než kombinaci platinového derivátu s jinou CHT podávají perorálně gefitinib (častěji než erlotinib), jelikož pacienti mají lepší kvalitu života ve srovnání s podáním platinového dubletu. Komise NICE (červen 2012, TA 258) diskutovala, zda je lepší podat gefitinib či erlotinib, a uzavírá, že oba léky skýtají podobné výhody, co se týče přežití, kvality života i spektra vedlejších účinků. Rozhodnutí, který podat, je na klinikovi. Nicméně v závěru se komise NICE přiklání k názoru, že vzhledem k výsledkům ekonomických analýz je erlotinib v této indikací prvou volbou. Podle doporučení ESMO i NCCN pro stadium IV. NSCLC je první linií léčby nemocných s dobrým PS, tedy 0–2, kombinace platinového derivátu a CHT třetí generace, přičemž je účinnější cisplatina než karboplatina; její nevýhodou je častější nefrotoxicita. U neskvamózního typu je lékem vhodnějším do kombinace pemetrexed než gemcitabin. Dvě metaanalýzy prokázaly výhody (počty odpovědí na léčbu, čas do progrese i celkové přežití) podání bevacizumabu a platinového dubletu proti samotné CHT u vhodných nemocných s neskvamózním plicním karcinomem bez recentní hemoptýzy.(19) Doporučují se čtyři cykly, maximum 6. Pacienti s PS 2 mohou mít profit z monoterapie, ale i z kombinace CHT s platinou. Na ASCO konferenci 2012 byly(20) prezentovány výsledky studie fáze III, kdy byl prokázán benefit z léčby kombinací pemetrexedu s platinou vs. pemetrexed samostatně u nemocných s PS 2. Nemocným s PS 3–4 má být nabídnuta podpůrná léčba bez CHT.
Nemocným nositelům aktivační mutace EGFR by měla být jako první linie léčby nabídnuta léčba erlotinibem nebo gefitinibem, a to dle doporučení ESMO i nemocným s PS 3–4. Nositelé mutace ALK mají být zvažováni k podání crizotinibu. U nemocných s metastázami v CNS je třeba zvážit možnost lokální léčby (operace nebo „radiosurgery“, tedy cílené záření na omezený počet metastáz) a celkové ozáření mozku v kombinaci s chemoterapií. Udržovací léčba může být pokračováním první linie (continuation maintenance), kdy po aplikaci 4–6 cyklů, pokud nedošlo k progresi nemoci, se pokračuje v léčbě jedním preparátem. Nasazení jiného léku, který nebyl součástí léčby 1. linie, po které nedošlo k progresi onemocnění, je jiný typ udržovací léčby, tzv. switch maintenance. Výsledky velké randomizované studie s kontinuální udržovací léčbou pemetrexedem po ukončení první linie platina-pemetrexed prokázaly prodloužení celkového přežití i času do progrese ve srovnání s placebem. Podle amerického doporučení NCCN jsou pro continuation maintenance vedle pemetrexedu vhodné i bevacizumab, cetuximab a docetaxel, pro switch maintenance pemetrexed, docetaxel a erlotinib.
Ve studii posuzující efektivitu erlotinibu v udržovací léčbě bylo 889 nemocných bez progrese po čtyřech cyklech platinového dubletu randomizováno do skupiny s erlotinibem a placebem. Doba do progrese byla významně delší u nemocných s erlotinibem – 12,3 týdne vs. 11,1 týdne u nemocných na placebu (HR 0,71, 95% CI 0,62–0,82; p
<
0,0001). Čas do progrese byl rovněž delší u nemocných s EGFR-pozitivní mutací léčených s erlotinibem (n = 307) ve srovnání s EGFR pozitivními nemocnými na placebu (n = 311); (p
<
0,0001).(21) Nemocným s dobrým PS 0–2 by měla být při prokázané progresi onemocnění během nebo po ukončení 1. linie léčby nabídnuta léčba 2. linie. Monoterapie prokázala schopnost prodloužit život i zmírnit symptomy. Vhodnými srovnatelnými léky jsou pemetrexed u neskvamózního typu a docetaxel. V této indikaci (ale i ve 3. linii) se uplatňuje i erlotinib, který prokázal superioritu oproti nejlepší podpůrné léčbě. Lze jej podat nemocným se všemi typy NSCLC i s horším PS. Měli by jej jistě dostat nositelé EGFR mutace, pokud jej nedostali v 1. linii. Nemocní s ALK pozitivní mutací by měli být ve 2. či 3. linii zvažováni k podání crizotinibu, pokud jej nedostali v 1. linii.
U nemocných ve IV. stadiu lze uvažovat o paliativní léčbě pomocí intervenční bronchoskopie mající za cíl rekanalizovat dýchací cesty (stent, laser, kryoterapie). U nemocných s hemoptýzou má smysl provádět embolizaci aa. bronchiales nebo zavést stent do horní duté žíly v případě její obturace. Nemocní s maligním pleurálním výpotkem mají profit z provedené pleurodézy.
Vybraní nemocí se solitárními metastázami do CNS, nadledvin nebo plíce mohou být také léčeni s kurativním záměrem. Lepší prognózu mají obecně metastázy metachronní než synchronní, nemocní s lepším PS a s méně komorbiditami. Tak lze odeslat na neurochirurgickou operaci nemocné se solitární metastázou v CNS, jimž je následně provedeno celkové ozáření mozku. Nemocným do tří metastáz v CNS lze indikovat cílené ozáření (radiosurgery) s následným celkovým ozářením mozku, lze resekovat i solitární metastázu v nadledvinách s následnou resekcí operabilního plicního karcinomu u přísně selektovaných nemocných. Podobně lze léčit i přísně vybrané nemocné v dobrém celkovém stavu s ložiskem v kontralaterální plíci chirurgicky s následnou adjuvantní léčbou.
Sledování nemocných je kontroverzní, ESMO doporučuje kontroly po 6 týdnech od ukončení l. linie léčby tak, aby se včas prokázala eventuální progrese a mohla být včas zahájena léčba 2. linie.
Doporučení pro léčbu podle stadií TNM
Podle standardu České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS, www. pneumologie.cz) a doporučení České onkologické společnosti publikovaného v tzv. Modré knize, 2012 s přihlédnutím k některým údajům v doporučeních ESMO, NCCN a NICE lze doporučit léčbu NSCLC podle stadií TNM následujícím způsobem:
Stadium I
(Stadium Ia – T1N0, stadium Ib – T2N0) Chirurgická léčba je zvažována jako první, optimální, nejčastějším výkonem je lobektomie. U rizikových nemocných lze indikovat i výkony menší, segmentektomii či klínovitou resekci, s rizikem častějších lokálních recidiv, ale se stejnou délkou přežívání u nádorů s velikostí pod 3 cm. Nemocní neschopní podstoupit operaci (celkový stav, plicní funkce, komorbidity, odmítání operace) jsou kandidáty radikální radioterapie či moderních metod cílené radiace (radiosurgery), jako jsou SABR či RAF. Po radikální resekci u stadia Ia není nutná žádná další terapie, u stadia Ib mají nemocní mírně lepší prognózu při aplikaci adjuvantní chemoterapie, zejména pokud je nádor větší než 4 cm.(10)
Stadium II
(Stadium IIa – T1N1, stadium IIb – T2N1, T3,N0, T3 – tumor větší než 7 cm nebo jakékoliv velikosti s přímým šířením do hrudní stěny nebo bránice, mediastinální pleury, parietálního perikardu; nebo tumor postihující hlavní bronchus ve vzdálenosti 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo je sdružen s atelektázou nebo s pneumonií za stenózou postihující celou plíci nebo s dalšími ložisky ve stejném laloku).
Chirurgická léčba je zvažována jako první možnost, v případě nádoru T3 je indikována „ en bloc“ resekce i s přilehlou částí hrudní stěny. Inoperabilním nemocným je vhodné nabídnout radikální radioterapii s kurativním záměrem. Operovaní nemocní jsou indikováni k adjuvantní chemoterapii s prokázaným delším přežíváním. Stadium IIIa Zahrnuje různé kombinace velikosti tumoru a postižení lymfatických uzlin T1–3, N2, T3N1, T4N0–1. Léčba tohoto stadia je nejčastěji multimodální. Při častém postižení N2 uzlin je prognóza nepříznivá, ať již se postižení prokáže předoperačně (přežití pět let 10–15 %), nebo pooperačně, kdy pět let přežije bez další léčby jen 25 % nemocných. Proto se u těchto nemocných zvažuje léčba jak před operací, tak i léčba adjuvantní.
Podle současných názorů je u nemocných s T1–3, N2, po vyloučení vzdálených metastáz (MRI mozku a PET/CT), indikována konkurentní chemoradioterapie s následnou resekcí. U nemocných s rozsáhlým postižením N2 není operace indikována a nemocní jsou léčeni CHT v kombinaci s RT.
V posledních letech byly publikovány studie prokazující přínos adjuvantní chemoterapie u kompletně resekovaného nádoru. Asi nejvýznamnější z publikovaných studií byla studie IALT.(22) V této studii byli nemocní ve stadiu I, II nebo III randomizováni po kompletní resekci nádoru k observaci nebo k podání jednoho ze čtyř chemoterapeutických režimů s cisplatinou (vindezin, vinblastin, etopozid, vinorelbin). Pětileté přežívání bylo vyšší ve větvi s chemoterapií – 44,5 % vs. 40,4 % (p ? 0,03), medián přežívání byl 50,8 vs. 44,4 měsíce. Zlepšení přežívání nemocných po radikální resekci s adjuvantní chemoterapií bylo prokázáno i v jiných studiích.(23) Efekt adjuvantní chemoterapie byl prokázán i v metaanalýze pěti studií na 4584 nemocných s tím, že větší profit z adjuvantní chemoterapie měli nemocní s lepším stavem výkonnosti.(
24) Stadium IIIIIIIIIb (T4, N2–3, jakékoliv T, N3) I v tomto stadiu je preferovaná kombinovaná léčba místně pokročilého onemocnění. Chirurgická léčba je indikována jen výjimečně, obvykle v kombinaci s jinou léčbou. O operaci lze uvažovat, pokud indukční chemoterapie nebo chemoradioterapie měly efekt. Nicméně větší randomizované studie neprokázaly jednoznačně, že by nemocní měli z operace větší profit. Proto lze tento postup pokládat za nestandardní a vhodný k dalšímu studiu v rámci klinických studií.
Stejně jako v jiných doporučeních je v čs. standardu nemocným v tomto stadiu, s dobrým PS a bez závažných komorbidit, doporučována nejčastěji konkomitantní chemoterapie a radioterapie. Sekvenční postup – chemoterapie s následnou radioterapií – je doporučován jen u nemocných s horším PS, s přidruženými nemocemi a se špatnými plicními funkcemi.
Stadium IV
(Jakékoli T a N, M1a, M 1b.) Dlouhodobé přežívání nemocných se vzdálenými metastázami je zcela výjimečné. Hlavní léčebnou modalitou je kombinovaná chemoterapie. U nemocných se zhoršeným stavem výkonnosti je možné podat léky v monoterapii. Hodnocení léčebné odpovědi se provádí po dvou cyklech a další pokračování se zvažuje podle efektu a tolerance. Léčebný záměr je vždy paliativní s individuálním léčebným přístupem. Účinná je paliativní radioterapie, včetně brachyterapie u bronchiálních maligních stenóz, případně v kombinaci s endobronchiální laserovou terapií, popř. jinými endobronchiálními výkony s cílem desobliterace dýchacích cest a symptomatické úlevy.
Chirurgická léčba se ve stadiu IV neprovádí. Výjimku tvoří nemocní s radikálně resekabilní primární lokalizací nádoru (T1–2, N0–1) a pokud mají izolovanou metastázu v jediném orgánu – v mozku, nadledvině nebo plíci a obě lokalizace (primární nádor i metastázu) je možno radikálně chirurgicky odstranit. Pokud je metastáza v jiných orgánech, chirurgická léčba není vhodná.
Výběr chemoterapie podle standardu ČPFS a „Modré knihy“ České onkologické společnosti platné od 1. 8. 2012
Pro první linii NSCLC lze doporučit kombinaci cis- nebo karboplatiny s lékem 3. generace (gemcitabin, vinorelbin docetaxel, paklitaxel). Pro neskvamózní typ je vhodná kombinace pro 1. linii cisplatina a pemetrexed, v České republice s úhradou pro léčbu adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu. V monoterapii je pemetrexed indikován ve druhé linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk.
Pro udržovací léčbu je vhodný pemetrexed, který u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC, u kterých nedošlo k progresi po čtyřech cyklech terapie první linie s platinovým dubletem (s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem), prokázal statisticky významné zlepšení času do progrese i celkového přežívání proti placebu.(25) Aktuální úhrada dle webových stránek SÚKL je následující: Pemetrexed je indikován: 1. v kombinační léčbě s cisplatinou u pacientů s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury; 2. v 1. linii léčby v kombinaci s cisplatinou lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic, pouze diagnosticky prokázaného adenokarcinomu a velkobuněčného morfologického typu. Přípravek je podáván až do progrese onemocnění, nicméně z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny maximálně čtyři cykly léčby; 3. v 2. linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. V Modré knize lze nalézt doplnění: …ve druhé linii je indikován v monoterapii… V klinických studiích byla prokázána účinnost protilátky blokující receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR, bevacizumabu, v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC. Dle výsledků publikovaných metaanalýz(19) se prokázal přínos přidání bevacizumabu k platinovému dubletu v 1. linii léčby v prodloužení doby do progrese a celkové doby přežití u NSCLC typu adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu. Po skončení chemoterapie se pokračuje v monoterapii bevacizumabem do progrese nemoci. V České republice je tento preparát indikován pro léčbu neresekabilního, pokročilého, metastatického nebo rekurentního NSCLC jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk, přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou v první linii od 1. 3. 2010. Dle SÚKL je aktuální plicní indikace a úhrada následující: V první linii léčby pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než predominantně dlaždicobuněčného v kombinaci s režimem obsahujícím platinu. Léčba se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby. Pro uvedené indikace platí následující doporučení: pacienti léčení bevacizumabem nesmí být dle platného SPC kontraindikováni a zároveň splňují doporučení zmíněná v části „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“ SPC Avastin. Léčba bevacizumabem se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby. V případě odpovědi na léčbu a následném operačním výkonu (resekce) lze v léčbě bevacizumabem pokračovat. Tento přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou. Pro druhou linii léčby jsou vhodné monoterapie s docetaxelem, pemetrexedem (pro jiný než skvamózní typ NSCLC) a erlotinibem. Pro třetí linii lze použít erlotinib, pokud nebyl podáván v 1. či 2. linii.
Podle standardu ČPFS je v České republice erlotinib kategorizován pro 2. a 3. linii léčby NSCLC u nemocných s PS 0,1, po selhání 1. či 2. linie chemoterapie. Dle SÚKL je indikační omezení úhrady následující: Erlotinib je indikován u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, v případě selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Použití je vhodné u pacientů v celkovém stavu (PS) 0–1. V Modré knize je dále stanoveno: Erlotinib je indikován k udržovací léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic se stabilizací nemoci po čtyřech cyklech standardní chemoterapie první linie s platinou. Erlotinib se podává vždy až do progrese nebo do projevů nesnášenlivosti. Gefitinib je v EU kategorizován a v České republice rovněž dostupný pro 1., 2., a 3. linii léčby u nemocných s NSCLC a s pozitivními mutacemi EGFR . U nás je indikační omezení úhrady dle SUKL následující: Gefitinib je hrazen při léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IIIb nebo IV, pokud nebyli dosud pro nemalobuněčný karcinom plic léčeni, (tedy v 1. linii) a zároveň u nich byly prokázány aktivační mutace genu EGFR-TK relevantní molekulárněbiologickou metodou. Terapie je hrazena do progrese onemocnění.
Pro udržovací léčbu je vhodný kromě becizumabu pemetrexed a erlotinib, viz výše. V České republice však není pro tuto léčbu stanovena úhrada.
Závěr
V článku byly popsány změny některých parametrů plicního karcinomu v uplynulých desetiletích, které mohou ovlivňovat léčbu nebo mohly být léčbou ovlivněny. Dále jsem uvedl podklady (výsledky studií) vedoucí ke stanovení léčby nemocných s NSCLC v evropských, amerických, britských i domácích (pneumologických a onkologických) doporučených postupech. Výše uvedený přehled neměl za cíl pouze přepsat závěry současně platných světových a domácích standardů, ale podat čtenáři podrobnější výklad o podstatě vzniku doporučení, informovat jej o jejich odlišnostech tak, aby si mohl sám vytvořit názor na terapeutické indikace a mohl u každého jednotlivého pacienta lépe rozhodnout o optimální léčbě.
Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN Motol). Prohlášení o střetu zájmů: autor není placen žádnou firmou za práci v oblasti léčby plicní rakoviny ani pro firmy neprovádí žádný klinický výzkum.
Literatura:
1. MAREL, M., KREJBICH, F., STRÁNSKÁ, P., et al. Analýza anamnestických dat a výsledků vyšetření v souboru 353 nemocných s plicním karcinomem z let 2004–2007. Čas Lék čes, 2009, 148, s. 416–423.
2. HOLMBERG, L, SANDIN, F., BRAY, F, et al. National comparisons of lung cancer survival in England, Norway and Sweden 2001–2004: differences occur early in follow-up. Thorax, 2010, 65, p. 436–441.
3. MACHOLDA, F., MĚŘIČKA, O., ZELENÁ, H. Výskyt a průběh rakoviny plic v populaci obvodu Prahy 2. Prakt Lék, 1977, 57, s. 756–758.
4. MAREL, M., KALINA, P., MELÍNOVÁ, L., et al. Epidemiological studies on lung cancer in the Bohemia region. Lung Cancer, 1994, 10, p. 325–331.
5. RIES, LAG., EISNER, MP. Cancer of the lung. In RIES, LAG., ZOUNY, JL., KEEL, GE., EISNER, MP., LIN, YD., HORNER, MJ. (Eds), SEER survival monograph: cancer survival among adults: U. S. SEER Program, 1988–2001, patient and tumor characteristics. NIH Pub, No. 076215, Bethesda, MD : National Cancer Institute, SEER Program, 2007, 76.
6. MAREL, M., KREJBICH, F., STRÁNSKÁ, P., et al. Výskyt, diagnostika a léčba plicního karcinomu v České republice v roce 2003. Čas Lék čes, 2007, 146, p. 474–478. 7. National Institute for Health and Clinical Experience (NICE). The diagnosis and treatment of lung cancer. National Collaborating Centre for Cancer, 2011, Cardif, Wales.
8. DING, L., GETZ, G., WHEELER, DA. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma, Nature, 2008, 455, p. 1069–1075.
9. PETERS, S., ADJEI, AA., GRIDELLI, C., at al, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(suppl 7), vii56–vii64. 10. NCCN. Clinical practise guidelines in oncology. Non-small cell lung cancer. Version 3/2012, www.nccn. com.
11. TRAVIS, WD., BRAMBILLA, E., MÜLLER-HERMELINK, HK., HARRIS, CC. World Health Organisation Classification of tumours. Pathology and genetics tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press, Lyon, 2004.
12. KWONG, KF., EDELMAN, MJ., SUNTHARALINGAM, M., et al. High-dose radiotherapy in trimodality treatment of Pancoast tumors results in high pathologic complete response rates and excellent longterm survival. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 129, p. 1250–1257 .
13. BILLY, W., LOO, J. Stereotactic ablative radiotherapy (SABR) for lung cancer: what does the future hold? J Thorac Dis, 2011, 3, p. 150–152.
14. SIMON, CJ., DUPUY, DE., DiPETRILLO, TA., et al. Pulmonary radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153 patients. Radiology, 2007, 243, p. 268– 275.
15. O‘ROURKE, N., ROQUE,I., FIGULS, M., et al. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 6.
16. DEPIERRE, A., MILLERON, B., MORO-SIBILOT, D., et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II a IIIa non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2002,20, p. 247–253.
17. TONY, S., MOK, MD., YI-LONG, W., SUMITRA T., et al. Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma, N Engl J Med, 2009, 361, p. 947–957. 18. SCAGLIOTTI, GV., PARIKH, P., von PAWEL, J., et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapynaive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3543–3551.
19. LIMA, AB., MACEDO, LT., SASSE, AD. Addition of bevacizumab to chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2011, 6, e22681.
20. LILENBAUM, R., MAURO, M., PEREIRA, JR., et al. A randomized phase III trial of single agent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2. J Clin Oncol, 2012, 30, abstr 7506.
21. CAPPUZZO, F., CIULEANU, T., STELMAKH, L., et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol, 2010, 11, p. 521–529.
22. THE INTERNATIONAL ADJUVANT LUNG CANCER TRIAL COLLABORATIVE GROUP. Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 351–360.
23. WINTON, T., LIVINGSTON, R., JOHNSON, D., et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 352, p. 2589–2597.
24. PIGNON, JP., TRIBODET, H., SCAGLIOTTI, GV., et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol, 2009, 26, p. 3552–3559.
25. CIULEANU, T., BRODOWICZ, T., ZIELINSKI, C., et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for nonsmall-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet, 2009, 374, p. 1432–1440.
e-mail: miloslav.marel@fnmotol.cz
Tab. 1 TNM stadia v souboru 100 nemocných z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, 2012
TNM stadia Celkem (%)
Ia 5
Ib 5
IIa 4
IIb 4 (1a až II b = 18 %)
IIIa 13
IIIb 30
IV 39
100
Ženy (%) Muži (%)
1 (3) 4 (6)
1 (3) 4 (6)
3 (10) 1 (2)
2 (6) 2 (4)
4 (13) 9 (14)
4 (13) 26 (37)
16 (52) 23 (33)
31 (100) 69 (100)
Tab. 2 Morfologické typy plicního karcinomu v klinických souborech z roku 1990 a 2012
1990 ( n = 252) (%) 2012 (n = 100) (%)
epidermoidní karcinom 51 32
adenokarcinom 17 33
malobuněčný typ 23 16
nediferencovaný (velkobuněčný) 9 8
jiné typy, neověřeno 11
O autorovi| Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika