Nejasnosti okolo významu těsné kompenzace diabetu (pod cílové hodnoty) v sekundární prevenci KV morbidity a mortality byly objasněny v tomto roce.
Velmi těsná kompenzace diabetu u pacientů s manifestní aterosklerózou nesnižovala KV morbiditu a mortalitu. Na nízké efektivitě těsné kompenzace diabetu se může podílet hypoglykémie, která je rizikovým faktorem KV morbidity. U pacientů s krátkým trváním diabetu, bez manifestace KV příhody a s poměrně dobrou hodnotou HbA1C, byla těsná kontrola glykémie efektivní.
Autoři článku vybízejí ke snaze o velmi těsnou kompenzaci diabetu až do normálních hodnot u mladších pacientů bez KV komplikací. V léčbě doporučují maximálně využít úpravy životního stylu, léčbu metforminem a dále léků, které nevedou k hypoglykémii, nebo mají riziko vzniku hypoglykémie nízké. Podobná léčebná taktika je vhodná u pacientů s diabetickou nefropatií. Pacienti s rozvinutými KV komplikacemi z velmi těsné kontroly glykémie neprofitují a tento léčebný přístup může dokonce KV morbiditu a mortalitu zvýšit.
Klíčová slova
diabetes mellitus 2. typu • HbA1C • hypoglykémie • mortalita • morbidita • ACCORD • ADVANCE • VADT
Summary
Shall we change the therapeutic strategy for Type 2 diabetes? Many studies have shown the importance of tight control of glycaemia in the primary prevention of cardiovascular (CV) mortality and morbidity. The effectiveness of glycemic control is increasing with the duration of treatment. A kind of “glycemic memory” is present. Closer control of diabetes in the past results in a lower incidence of CV and microangiopathic complications, even after years of lower glycemic control.
Uncertainties about the importance of tight compensation of diabetes (below targets) in the secondary prevention of CV morbidity and mortality have been clarified this year. Very tight compensation of diabetes in patients with overt atherosclerosis was not reducing CV morbidity and mortality. Low efficiency of tight compensation of diabetes may be caused by hypoglycaemia, which is a risk factor of CV morbidity. Close control of glycaemia was efficient in patients with short duration of diabetes, no manifest CV event and with a relatively good HbA1c value.
The authors of this article encourage efforts to achieve a very tight compensation of diabetes up to normal values in younger patients without CV complications. In the treatment they recommend maximum use of lifestyle modification, metformin treatment, as well as medicines that do not lead to hypoglycaemia, or have a low risk of hypoglycaemia occurrence. Similar treatment tactics are appropriate for patients with diabetic nephropathy. Patients with advanced CV complications do not benefit from very tight control of glycaemia and this therapeutic approach may even increase CV morbidity and mortality.
Key words
type 2 diabetes mellitus • HbA1c • hypoglycaemia • mortality • morbidity • ACCORD • ADVANCE • VADT
Způsob léčby diabetu 2. typu (DM2) není dosud jednoznačně stanoven z pohledu medicíny založené na důkazech. Změna životního stylu a léčba metforminem jsou nepochybně základní léčebné prostředky. Další léčebná strategie se však opírá o doporučení expertů a klinické zkušenosti lékařů. Léčba je rovněž regulována přáním pacienta a ekonomickými možnostmi dané země. Dlouhodobým léčebným cílem je dosažení kompenzace diabetu vyjádřené pomocí HbA1C ? 7 % podle DCCT (Diabetes Control and Complications Trial).
V roce 2008 byly ukončeny 3 velké studie u pacientů s DM2 ve stadiu makrovaskulárních komplikací nebo v jejich riziku. Studie měly za cíl zhodnotit efektivitu velmi těsné glykemické kontroly (pod všeobecně doporučované hodnoty HbA1C) na mortalitu a kardiovaskulární (KV) morbiditu. Studie otevřely nový pohled na léčbu DM2. V práci prezentujeme výsledky studií a diskutujeme možný význam těchto studií pro praktickou diabetologii. Hodnoty HbA1C uvádíme v hodnotách DCCT.
Význam kontroly glykémie pro prevenci pozdních komplikací diabetu – primární prevence
Hlavní příčinou úmrtí pacientů s diabetem 1. i 2. typu je ateroskleróza ischemická choroba srdeční (ICHS), cévní mozková příhoda (CMP) a ischemická choroba dolních končetin (ICHDK)]. Hlavním rizikovým faktorem KV komplikací u DM2 je pravděpodobně hyperglykémie. Framinghamské studie provedená u osob nad 50 let ukázala, že DM zkracuje dobu života u mužů a žen o 7,5 a 8,2 roku a dobu do vzniku KV příhody o 7,8 a 8,4 roku.(1) Prospektivní randomizovaná studie DCCT byla provedena v letech 1983–93 u 1441 pacientů s diabetem 1. typu (DM1).
Porovnala intenzifikovanou a konvenční inzulínovou léčbu v průběhu 6,5 roku a ukázala význam zlepšené kompenzace diabetu na prevenci mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. 93 % pacientů z DCCT studie bylo dále sledováno až do r. 2005 ve studii EDIC, celkem 17 let.(2) Na konci studie DCCT v r. 1993 byl HbA1C o 1,7 % nižší v intenzívně léčené (IT) skupině, ale po ukončení studie přestal být rozdíl patrný (Tab. 1). Při zhodnocení studie EDIC byl v bývalé IT skupině významně nižší výskyt kardiovaskulárních (KV) úmrtí o 42 % a KV příhod infarktů myokardu (IM), cévních mozkových příhod (CMP)] o 57 %.
Největší a nejcitovanější studie provedená u DM2, která hodnotila význam kompenzace diabetu pro prevenci a léčbu pozdních komplikací, byla UKPDS (1987–1997). Jednalo se o randomizovanou, prospektivní, multicentrickou studii u 5102 pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu. Na konci studie se podařilo u IT skupiny snížit HbA1C o 1 %, což vedlo ke snížení mikrovaskulárních komplikací o 37 %, snížení mortality na diabetes o 21 %, snížení vzniku infarktu myokardu (IM) o 14 % a snížení periferních vaskulárních komplikací o 43 %.(3)
Po ukončení studie byli pacienti předáni do péče praktických lékařů a kontrolováni v centrech 1krát ročně následujících 5 let, dalších 5 let byl zasílán dotazník pacientovi i jeho praktickému lékaři. Výsledky 10 let trvajícího sledování pacientů po skončení studie UKPDS (1997–2007) byly poprvé prezentovány na EASD v Římě v r. 2008 a byly publikovány.(4, 5) I když se hodnoty HbA1C již rok po ukončení UKPDS a dále po celou dobu sledování nelišily, byl významně nižší výskyt mikroi makrovaskulárních komplikací i celkové mortality u bývalé IT skupiny.
Závěry
1. Zvýšená glykémie je jednoznačným rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy.2. Efektivita těsné kontroly glykémie na rozvoj a progresi KV komplikací se projeví až s určitou latencí a přetrvává i při následném zhoršení glykemické kontroly. Existuje jakási glykemická paměť. 3. Podstatně vyšší význam z hlediska KV komplikací má kontrola glykémie u diabetiků 1. typu.
Význam těsné kontroly glykémie v sekundární prevenci kardiovaskulárních komplikací u DM2
Současná diabetologie se zabývá způsobem léčby a cílovou hodnotou HbA1C u DM2 s aterosklerózou po IM nebo CMP nebo s mikroalbuminurií (MIA) a dvěma a více rizikovými faktory]. V roce 2008 na sjezdu Americká diabetologické asociace (ADA) byly prezentovány 3 studie, které se svým rozsahem a kvalitou provedení plně vyrovnaly studii UKPDS. Byly zaměřeny na DM2 s vysokým rizikem vzniku KV komplikace nebo s rozvinutou aterosklerózou.
Cílem studií bylo zjistit efektivitu velmi těsné kompenzace diabetu na KV morbiditu a mortalitu. Stanovené cíle HbA1C byly zřetelně nižší, než byly dosud obecně doporučované „cílové“ hodnoty (HbA1C ? 7 %). Studie neprokázaly významný pokles morbidity a mortality na KV komplikace, dokonce studie ACCORD byla předčasně po 3,5 letech ukončena pro nárůst celkové mortality v IT skupině. Nyní se krátce zmíníme o každé z nich.
Po kliknutí se obrázek zvětší !
Studie ADVANCE (Action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron MR controlled evaluation)
Tato studie již byla publikována(6, 7) a její prezentace je k dispozici na www.advancetrial.comJedná se o multicentrickou studii (celý svět včetně České republiky), která je rozdělená na 2 části:
• První se zabývala významem dalšího snižování krevního tlaku a využívala fixní kombinaci perindopril + indapamid, která byla přidána k zavedené léčbě.(6) Fixní kombinace vedla k 14% snížení celkové mortality a k 18% snížení kardiovaskulární mortality. Došlo k významnému snížení výskytu diabetické nefropatie.
• Druhá část se zabývala významem snížení glykémie pod cílovou hodnotu. Poprvé byla prezentována na sjezdu ADA v r. 2008. Ve studii byla porovnávána léčba gliklazidem MR v kombinaci s další antidiabetickou léčbou včetně léčby inzulínem se snahou o dosažení HbA1C pod 6,5 % – intenzívní terapie (IT) proti standardní léčbě se snahou dosáhnout cíle dle lokálních guidelines. Ve skupině standardní léčby nebyl využíván gliklazid MR.(7)
Cíl
Srovnání IT skupiny (HbA1C
12 877 pacientů s DM2 bylo randomizováno. Zařazeno bylo 11 140 pacientů s vysokým rizikem KV komplikace. Na počátku studie bylo léčeno inzulínem 1 % pacientů a na konci studie přes 40 % v IT a přes 20 % ve standardně léčené skupině. Téměř 1/5 pacientů byla vyřazena z různých důvodů ze studie a na konci studie vykazovalo adherenci k léčbě 75 % pacientů.
Efektivita léčby
Na konci studie byl HbA1C ve standardně léčené skupině 7,3 % vs. 6,5 % a glykémie nalačno (FPG) 7,7 vs. 6,2 mmol/l. Na konci studie byl HbA1C > 7,5 % u 10,2 % pacientů v IT skupině proti 32,4 % pacientů ve standardně léčené skupině.
Výsledky
Mikro- + makroangiopatické komplikace se snížily o 10 %, makroangiopatické komplikace poklesly nevýznamně o 6 %. Mikroangiopatické komplikace poklesly významně o 14 %, přičemž maximální efektivita byla patrná na snížení nebo prevenci vzniku MIA a proteinurie.
Závěr
Těsnější kontrola glykémie, než jsou doporučované cíle (HbA1C
Hypoglykémie Bylo prokázáno významné zvýšení hypoglykemických příhod v IT skupině. V IT skupině bylo zachyceno o 231 těžkých a o 4432 lehkých hypoglykémií více. Lehká hypoglykémie byla o 40 % častější v IT, těžká hypoglykémie byla o 87 % častější v IT skupině ve srovnání se standardně léčenou skupinou. Přesto byl výskyt hypoglykémií v IT skupině nižší než v UKPDS a více než polovina pacientů neudávala v průběhu studie hypoglykémii.
Hmotnost Ve studii ADVANCE nebyl zjištěn nárůst hmotnosti v průběhu 5 let. Hospitalizace Pacienti v IT skupině byli častěji hospitalizováni, většinou (v 52 %) měly hospitalizace edukační a motivační charakter. Těžká hypoglykémie byla příčinou hospitalizace v IT skupině o 4 % častěji proti klasicky léčené skupině.
Studie VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial)
Studie byla provedena v USA u válečných veteránů a dosud byla publikována pouze částečně.(8) Výsledky byly poprvé předneseny na ADA 2008.(9)
Cíl
Cílem studie bylo sledovat vliv velmi těsné kompenzace na KV mortalitu a morbiditu u DM2 s vysokým rizikem aterosklerózy. Vedlejším cílem studie bylo sledování bezpečnosti rosiglitazonu z hlediska vzniku KV komplikací.
Pacienti a metodika
1791 pacientů s DM2 s rizikem cévních komplikací bylo randomizováno na IT a standardně léčenou větev a sledováno 6 let. Na konci studie u IT skupiny byl HbA1C 6,9 % a u standardně léčené skupiny byl HbA1C 8,4 %.
Výsledky
• Nebyl prokázán efekt IT léčby na KV morbiditu ani mortalitu, ani na celkovou mortalitu. • Léčba rosiglitazonem nezvyšovala výskyt KV morbidity a mortality. • IT léčba byla efektivní u pacientů s krátkým trváním diabetu (7 let), bez KV příhody v anamnéze. • Rizikové faktory vzniku IM při rozboru výsledků studie jsou: IM v anamnéze, věk, trvání diabetu, HDL-cholesterol, HbA1C na začátku studie, hypoglykémie v průběhu léčby. • Efektivita kontroly glykémie klesá s dobou trvání diabetu a s nárůstem hypoglykemických komplikací při léčbě. Hypoglykémie je rizikovým faktorem vzniku KV příhod.
Poznámka
V rámci VADT byla provedena podstudie s názvem Risc Factors Atherosclerosis and Clinical Events in Type 2 Diabetes (RACED). Pacientům bylo vyšetřeno kalciové skóre koronárních tepen pomocí CT. Stupeň kalcifikace koronárních tepen koreloval s incidencí IM (Hazard ratio = od 1,4 do 2,9). Ve skupině s počínajícími kalcifikacemi byl prokázán výrazný efekt IT léčby na rozvoj KV komplikací.
Studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
Studie je realizována v USA a v Kanadě u pacientů s diabetem a vysokým rizikem vzniku KV komplikace (IM, CMP, ICHDK).
Cíl
Studie byla rozdělena na 3 části s cílem odpovědět na následující otázky:
1. Má význam další zlepšení glykemické kontroly DM2 pod cílové hodnoty? 2. Má význam další snižování krevního tlaku (TK)? 3. Má význam další snižování hladiny krevních lipidů?
Po 3,5 letech trvání byla etickou komisí předčasně ukončena část studie, která hodnotila význam těsné glykemické kontroly. Důvodem byl vzestup KV mortality ve skupině IT s HbA1C pod 6,5 %. Další 2 části studie pokračují. Výsledky prvé části studie byly poprvé předneseny na sjezdu ADA v r. 2008 a byly již publikovány.( 10)
Pacienti
Do studie bylo zařazeno 10 251 pacientů s DM2, věk 62 let, 61 % muži, 35 % po IM (podobně jako ADVANCE), BMI 32, kuřáci 14 %, trvání DM 10 let, HbA1c na počátku studie byl 8,1 %. Na počátku studie užívalo 35 % nemocných inzulín a 60 % metformin.
Léčba v průběhu studie
V průběhu studie bylo užito v IT skupině o 25 % častěji více druhů léků, o 22 % byli pacienti častěji léčeni inzulínem a o 44 % kombinací PAD a inzulínu. Často pacienti užívali 5 druhů PAD + inzulín.
Efektivita léčby
V průběhu 1 roku se podařilo dosáhnout v IT skupině statisticky nižšího HbA1C 6,4 % vs. 7,5 % v konvenčně léčené skupině. Hmotnost pacientů se zvýšila v průběhu studie významně. Nárůst o 10 kg byl v IT skupině u 28 % vs. 14 % . Stouply těžké hypoglykémie u IT 10,5 % vs. 3,5 %. Lehké hypoglykémie nebyly sledovány.
Výsledky
• Vzestup celkové mortality, kardiovaskulární mortality, pokles nefatálního IM v IT skupině. • Léčba přinesla efekt pouze u pacientů bez anamnézy IM, kteří měli vstupní HbA1C blízký cílovým hodnotám (7 % podle DCCT).
Poznámka
Ve studii ACCORD byly statisticky hodnoceny těžké hypoglykémie, kombinace různých léků a léčba rosiglitazonem ve vztahu k vzestupu celkové mortalitě nebo ke kardiovaskulární smrti. Toto hodnocení však neprokázalo souvislost sledovaných parametrů.
Poznámky k provedeným studiím
Uvedené 3 prospektivní randomizované studie u poměrně dobře kompenzovaných DM2 s vysokým rizikem KV příhody sledovaly vliv velmi těsné kompenzace diabetu pod současně doporučované cílové hodnoty HbA1C Příčin nízké účinnosti těsné kontroly glykémie pod cílové hodnoty HbA1C na již probíhající aterosklerózu může být celá řada. Krátká doba působení normoglykémie Studie UKPDS vedla v IT skupině až po 10 letech sledování ke snížení rizika vzniku IM i celkové mortality. Toto snížení však dosáhlo statistické významnosti až po 20 letech od zahájení studie, i když se v posledních 9 letech nelišila hodnota HbA1C v IT proti standardně léčené skupině. Zhodnocením provedených studií bylo zjištěno, že maximální užitek z dosažení těsné kontroly glykémie má pacient na počátku onemocnění diabetem, který je bez známek aterosklerózy. Je pravděpodobné, že normalizace glykémie nemá okamžitý účinek na rozdíl od normalizace krevního tlaku a hladiny krevních lipidů. Efektivita těsné kontroly glykémie stoupá s dobou trvání léčby. Studie ACCORD trvala pouze 3,5 roku a byla předčasně ukončena. Řada pacientů v normoglykemické části studie byla sledovaná velmi krátkou dobu, kdy se nemohl projevit efekt normalizace glykémie. Ve studiích byl dokumentován statisticky významný pokles vzniku i progrese diabetické nefropatie. Přitom je známo, že mikroalbuminurie (MIA) zvyšuje 2krát riziko KV příhod a 4krát zvyšuje KV mortalitu. Hypoglykémie Výskyt hypoglykémií stoupá s dobou trvání diabetu a záleží na způsobu léčby DM2. Za rizikový faktor hypoglykémie je považován i nízký HbA1C, protože v dříve provedených studiích nepřímo koreloval s četností výskytu hypoglykémie. Hypoglykémie může být zcela asymptomatická. Pokud jsou přítomny klinické příznaky, je hypoglykémie rozlišována na lehkou – bez pomoci druhé osoby, a těžkou – pomoc druhé osoby. Ve studii ADVANCE byl nižší výskyt hypoglykemických příhod ve srovnání se studií UKPDS, přesto byly lehké i těžké hypoglykémie statisticky významně častější v IT skupině ve srovnání se standardně léčenou skupinou. Ve studii ACCORD byly sledovány pouze těžké hypoglykémie. Významný nárůst těžkých hypoglykémií v IT skupině však nekoreloval s mortalitou. Otázkou je význam asymptomatických a symptomatických lehkých hypoglykémií, které nebyly sledovány. Vzhledem k velmi agresivní a rychlé kontrole HbA1C lze předpokládat vysokou incidenci těchto příhod. Ve studii VADT byla hypoglykémie vyhodnocena jako významný rizikový faktor KV smrti i celkové mortality. Hypoglykémie vyvolá výraznou stresovou odpověď organismu a může zvyšovat KV mortalitu i morbiditu pacientů s rozvinutou aterosklerózou. Pokud vyjádříme těžké hypoglykémie jako počet příhod/100 pacientů ročně, bylo jich ve studii ADVANCE 0,7, ve studii VADT 2,03 a ve studii ACCORD 4,6. Toto srovnání nelze provést u lehkých a především asymptomatických hypoglykémií. Vliv kombinace léků Ve studii ACCORD byl sledován význam druhu léčby z hlediska zvýšení celkové mortality, protože pacienti užívali velký počet léků včetně inzulínu. Souvislost zvýšené mortality se způsobem léčby se zjistit nepodařilo. Jedním z cílů studie VADT bylo sledovat vliv rosiglitazonu na rozvoj KV mortality a morbidity. Souvislost se však prokázat nepodařilo. Studie ADVANCE využívala v IT skupině léčených pacientů gliklazid MR v kombinaci s další léčbou na rozdíl od standardně léčené skupiny, kde byly využívány jiné deriváty sulfonylurey. Systematickým rozborem 40 kontrolovaných studií byl sledován vliv perorálních antidiabetik (sulfonylurey 2. generace, metforminu, glitazonů, metiglinidu) na KV mortalitu a morbiditu. Pouze u metforminu byl zjištěn trend poklesu a u glitazonů trend k vzestupu KV morbidity a mortality.(12) Rychlost poklesu glykémie Ve studie ADVANCE byli pacienti léčeni podobným způsobem, jaký je obvyklý v ČR. Byla využívána často edukace a motivace pacientů. HbA1C klesal pozvolna v průběhu 6 měsíců a dále se udržoval na stejných hodnotách. Ve studii ACCORD probíhala kontrola glykémie velmi agresivně a byla využívána především kombinační léčba antidiabetiky. HbA1C klesl jež za 3 měsíce od zahájené studie a dále se udržoval na vyrovnané hodnotě. Změníme léčebnou strategii u diabetu 2. typu?
Na podkladě současných vědomostí bude vhodné zvážit úpravu léčebné strategie ve vztahu k charakteristice pacienta. Pacienty s DM2 lze rozdělit do 3 skupin z hlediska jejich komplikací.
1. Mladší DM2 bez komplikací s krátkým trváním diabetu a nižší vstupní hladinou HbA1C (7–8 % podle DCCT). 2. Skupinu pacientů s rozvinutými KV komplikacemi po prodělaném IM, CMP, s ischemickou gangrénou končetiny. 3. Skupinu pacientů s diabetickou nefropatií bez manifestní aterosklerózy.
Ad 1) Prvou skupinu je nutné léčit maximálně se snahou snížit HbA1C až do normálních hodnot. Jedná se zde o primární prevenci pozdních komplikací diabetu. Při této strategii je vysoké riziko, že dojde k hypoglykemickým komplikacím. Proto je třeba preferovat léky a lékové skupiny, které nevedou ke vzniku hypoglykémie (metformin, gliptiny, inkretiny, glitazony, blokátory alfa-glukosidázy), a nebo léky méně rizikové po stránce vzniku hypoglykémií než ostatní léky podobné skupiny (večerní aplikace dlouhodobého inzulínového analoga, gliklazid MR). Výhodné jsou u této skupiny rovněž léky, které nevedou k vzestupu hmotnosti (gliptiny, inkretiny, metformin).
Smutnou skutečností je, že nutnost agresivní glykemické kontroly bývá často na počátku onemocnění u této skupiny pacientů podceňována. Pacient nemá žádné obtíže a nízká glykémie nalačno společně s mírně zvýšenou hladinou HbA1C budí zdání, že diabetes je kontrolován. Příčinou zvýšené hodnoty HbA1C je postprandiální glykémie, která je známým nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy. Postprandiální glykémie nebývá velmi často u těchto pacientů sledována.
Ad2) U druhé skupiny nemá těsná kontrola glykémie význam a dokonce může být škodlivá. U pacientů je třeba se spokojit s cílovými nebo lehce vyššími hodnotami HbA1C. Důležité je řídit léčbu diabetu tak, aby nevedla k hypoglykémii. Při léčbě diabetiků s rozvinutou aterosklerózou a krátkou životní prognózou je vhodné věnovat maximální úsilí těsné kontrole krevního tlaku, lipidového spektra a důsledné antiagregační léčbě.
Ad3) Pacienty s diabetickou nefropatií je nutné léčit intenzívně s cílem normalizovat HbA1C, protože z velmi těsné kompenzace profitují. Ve všech provedených studiích došlo ke snížení výskytu nebo zpomalení progrese nefropatie. Ovlivněním MIA nebo proteinurie lze rovněž snížit výskyt KV komplikací. Protože je u řady pacientů rozvinutá ateroskleróza, která je nejčastější příčinou jejich mortality, je nutné léčbu individualizovat s maximální snahou o snížení výskytu hypoglykémií.
Závěr
Na základě znalosti výsledků uvedených studií byl konsenzus léčby diabetu 2. typu Americké a Evropské diabetologické společnosti revidován.(13) Vybízí diabetology ke snaze o normalizaci glykémie s HbA1C pod hodnotu 7 % podle DCCT. Při záchytu diabetu je třeba se snažit o změnu životního stylu v kombinaci s léčbou metforminem, který je jediným antidiabetikem, které snižuje KV mortalitu a morbiditu.(4, 12) Pokud není dosaženo cílových hodnot HbA1C, je nutné rychle reagovat přidáním dalších antidiabetik nebo časným zahájením léčby inzulínem.
Práce je podporována Výzkumným záměrem 3. LF Univerzity Karlovy, MSM 0021620814.
1Prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph. D., 1MUDr. Silvie Lacigová, 2prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, 1. interní klinika2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika;e-mail: RUSAVY@fnplzen.cz
Literatura
1. FRANCO, OH., STEYERBERG, EW., HU, FB., et al. Associations of diabetes mellitus with total life expectancy and life expectancy with a without cardiovascular disease. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 1145–1151.
2. NATHAN, DM., CLEARY, PA., BACKLUND, JY., et al. Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of diabetes interventions and complications (DCCT/ EDIC) Study research group. N Engl J Med, 2005, 353, p. 2643– 2653.
3. STRATTON, IM., ADLER, AI., NEIL, HA., et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ, 2000, 321, p. 405–412.
4. HOLMAN, RR., PAUL, SK., BETHEL, MA., et al. 10 year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1577–1589.
5. HOLMAN, RR., PAUL, SK, BETHEL, MA., et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1565–1576.
6. PATEL, A., ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 370, p. 829–840.
7. PATEL, A., ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patiens with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, p. 2560–2572.
8. ABRAIRA, C., DUCKWORTH, WC., MORITZ, T. for the VADT group. Glycaemic separation and risk factor control in the veterans affairs diabetes trial: an interim report. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008 on line.
9. DUCKWORTH, WC. Glycemic control and Cardiovascular Outcomes – The VA Diabetes Trial. Přednáška na 68. kongresu ADA 6.–10. 6. 08, San Francisco, USA.
10. Action to Control cardiovascular risk in Diabetes study group. GERSTEIN, HC., at al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2545–2559.
11. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care, 2008, 31 (Suppl. 1), p. S12–S54.
12. SELVIN, E., BOLEN, S., YEH, HC., et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Int Med, 2008, 168, p.2070–2080.
13. NATHAN, DM., BUSE, JB., DAVIDSKON, MB., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American diabetes association and the European association for the study of diabetes. Diabetologia 2008, on line, Diabetes Care, 2009, 32, p. 1–11.